KR101832562B1 - 콜린 알포세레이트와 커큐민의 공결정 제조방법 - Google Patents

콜린 알포세레이트와 커큐민의 공결정 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜린 알포세레이트-커큐민 공결정(Choline alfoscerate - curcumin cocrystal) 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 콜린 알포세레이트-커큐민 공결정은 그 제조에 있어 콜린 알포세레이트의 결정형, 혼합 속도, 용매 환경에 따라 공결정 형성 속도, 공결정의 조성 비율이 다른 공결정 화합물을 형성 할 수 있다.

Description

콜린 알포세레이트와 커큐민의 공결정 제조방법{Methods for Manufacturing Cocrystal of Choline alfoscerate and Curcumin}
본 발명은 안정성, 흡습성 및 맛(Taste)이 개선된 콜린 알포세레이트의 신규한 커큐민 공결정(Cocrystal) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
현대 의학의 발달은 인류의 평균 수명의 연장을 가져 온 반면 급격한 고령화에 따른 사회적 비용도 이와 더불어 크게 증가하고 있다. 고령화 사회로 진입하면서 성인병, 특히 치매와 같은 퇴행성 뇌질환을 앓고 있는 노인 인구의 증가는 개인의 범주를 벗어나 국가나 사회가 관리해야 할 중대한 문제로 대두되고 있다.
콜린 알포세레이트(choline alfoscerate, alpha-GPC)는 화학식 [(2R)-2,3-디하이드록시프로필] 2-트리메틸아자니움일에틸 포스페이트로서 표기되는 것으로서 알츠하이머 치매 환자에게 부족한 아세틸콜린(acetylcholine)의 원료가 되는 콜린(choline)을 공급해 주는 물질이며, 도네페질(donepezil), 리바스티그민(Rivastigmine) 등과 함께 대표적인 치매 치료제로 널리 사용되고 있다. 도네페질이나 리바스티그민과 같은 아세틸콜린 에스터라아제 저해제(ChEI)는 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylcholine)의 분해를 억제함으로써 아세틸콜린의 효율성을 높인다. 이들 약물은 알츠하이머 또는 혈관성 치매 치료에 보편적으로 사용되고 있는 물질로서 치매의 발병을 늦추거나 증상 완화에 효과가 있지만 장기 투여 시 효과가 저하되는 문제가 있는데, 이 때 choline donor 역할을 하는 choline alfoscerate를 함께 투여함으로써, 이러한 효과 저하를 막는 데에 도움이 되는 것이 잘 알려져 있다.
대한민국에서 콜린 알포세레이트는 처방 의약품으로 등재가 되어 있는 반면, 미국, 유럽 등 여러 국가에서 이 물질은 영양보조제(Dietary Supplements)로 시판되고 있으며, 미국에서는 GRAS(generally recognized as safe)로 분류되어 안전성(safety)이 확립된 물질이다. 콜린 알포세레이트의 임상 적정 용량은 성인에 대해 하루 400 mg - 1,200 mg이며 대한민국에서는 400 mg의 연질캡슐 또는 정제로 나와 있고, 1일 2-3회 복용하도록 되어 있다.
한편, 콜린 알포세레이트는 다음과 같은 물리화학적 단점을 갖고 있으며, 이것은 원료가 되는 물질 자체의 특성에서 비롯된다.
1) 원료 자체의 맛이 매우 씀
2) 액상 원료를 장기간 보관 시 분해가 됨
2) 흡습성이 매우 높음 (대기 중의 수분을 쉽게 흡수함)
3) 연질 캅셀이나 정제 등 현재 시판 제형은 모두 열과 수분에 약함 (30도 이상에서 녹거나 변형이 발생하며 원료는 물론 제제도 습기에 취약함)
콜린 알포세레이트의 원료 의약품을 고형화 하기 위한 선행 발명들로서 대한민국 등록 특허 제10-1287422호에는 콜린 알포세레이트의 I형 결정, 대한민국 등록 특허 제10-1287423호에는 콜린 알포세레이트의 Ⅱ형 결정, 대한민국 공개특허 제10-2013-0063520호에는 글리세릴 콜린 알포세레이트의 I형 결정의 제조방법, 그리고 대한민국 공개특허 제10-2013-0063521호에는 콜린 알포세레이트의 Ⅱ형 결정의 제조방법이 개시되어 있다.
또한, 본 발명자들은 국제출원 제PCT/KR2015-000446호에서 상기 발명의 결정형과 상이한 콜린 알포세레이트의 Ⅲ형 및 Ⅳ형 결정형과 그의 제조방법에 대해 개시한 바 있다.
이와 같이 결정성 고체를 제조할 경우 기존의 액상 원료에 비해 제제학적인 장점이 있지만 어떠한 결정성 고체 원료의 경우에도 대기 중에서 수분을 흡수하여 Gel formation이 형성되는 것을 충분히 억제하지 못하였다. 이는 콜린 알포세레이트가 Zwitterionic 물질로서 물분자와 친화도가 좋아 대기 중의 습기를 매우 빠르게 흡수하여 hydrate를 형성하기 때문이다. 이와 같은 이유로 인해 원료 의약품으로서 콜린 알포세레이트는 통상적으로 액상의 Gel 형태 (수분을 13-17% 함유한 콜린 알포세레이트)로 공급되거나 고체로는 99% 이상 함량을 갖는 결정성 파우더로서 대기 접촉하지 않도록 진공 포장 및 질소 충진된 형태로 공급된다. 현재까지의 결정성 고체 기술로는 원료의약품의 보관, 운송, 제형 제조 및 완제의 보관 과정 중에 발생 가능한 흡습의 문제를 충분히 제어할 수 없음이 자명하다.
한편, 콜린 알포세레이트의 시판 제제는 또한 다음과 같은 문제점을 갖고 있다.
1) 액상 원료를 사용한 연질 캅셀의 경우 활성성분이 시간경과에 따라 수용성인 연질 젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있고, 제조시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하며, 연질캡슐 제제의 미생물 변질가능성을 줄이기 위하여 보존제를 사용해야 하는 경우가 많고, 젤라틴 캡슐이 습기와 열에 약하여 보관 중에 붕해 지연 등이 발생할 우려가 있으며, 특히 연하능력이 떨어지는 고연령 층 환자의 경우 복용이 불편하다.
2) 고체 원료를 사용한 정제의 경우 원료의 고형화를 위해 흡착질과 부형제를 과량 사용함으로 인해 정제의 사이즈가 커지게 되고, 특정한 고형화된 결정형 고체 원료를 사용하는 경우에 코팅 고분자를 상당히 과량 사용하게 되며 그렇게 하여 제조한 정제 역시 사이즈가 연질 캅셀과 차이가 없음. 한편, 흡착질의 원료든 결정성 고체 원료이든 간에 흡습을 완전히 차단하기 어려워 연질 캅셀과 마찬가지로 습기와 열에 취약하여 보관 시 어려움이 있다. 또한 연하능력이 저하된 고연령 층 환자의 경우 복용이 여전히 불편하다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허 문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 콜린 알포세레이트의 안정성, 흡습성, 쓴 맛 차폐 등을 향상시킬 수 있는 기술을 개발하고자 예의 연구노력 하였다. 그 결과, 본 발명자들은 콜린 알포세레이트와 커큐민의 신규 공결정(cocrystal)을 제조함으로써 안정성과 흡습성이 획기적으로 개선되는 동시에 쓴 맛 차폐를 확보할 수 있었으며 이를 통해 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 콜린 알포세레이트와 커큐민의 공결정 제조 방법을 제공하는 데 있다. 이는 전술한 바와 같이 원료의약품(API)의 부피에 크게 영향을 받지 않는 발포제, 산제, 경구붕해제, 트로키 캔디 제제 개발을 위한 최적화된 물성을 갖는 원료의약품(API)의 제공에 그 또 다른 목적이 있다.
본 발명의 다른 목적은 안정성과 흡습성이 개선되고 쓴 맛이 차폐된 신규한 콜린 알포세레이트와 커큐민의 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명자들은 콜린 알포세레이트의 안정성, 흡습성, 쓴 맛 차폐 등을 향상시킬 수 있는 기술을 개발하고자 예의 연구노력한 그 결과, 콜린 알포세레이트와 커큐민의 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)을 제조하여 안정성과 흡습성이 획기적으로 개선되는 동시에 쓴 맛이 차폐된 신규 공결정을 확보하였다.
보다 상세하게는, 본 발명자들은 상술한 콜린 알포세레이트 원료 의약품 및 콜린 알포세레이트의 시판 제제가 갖는 문제점을 해결하고자 다음과 같은 관점에서 연구를 진행하였다:
(ⅰ) 연하 곤란과 같은 이슈의 극복을 위해 제제의 사이즈에 영향을 받지 않는 제제 개발 (발포제, 산제, 경구붕해제(ODT) 등);
(ⅱ) 기존의 원료 의약품이 갖는 흡습성 문제의 획기적 개선;
(ⅲ) 개발하고자 하는 신규 제제에 적합한 물성 확보.
결과적으로, 본 발명자들은 신규 제제 개발을 위한 최적의 API(원료 의약품)로서 콜린 알포세레이트와 커큐민의 신규한 공결정(Cocrystal) 및 이의 제조 방법을 제시한다. 본 발명의 공결정은 유니크한 신규 결정형을 갖으며 열역학적으로 안정하여 경시변화 등 보관 조건에 따라 결정 전이를 일으키지 않는다. 한편, 기존의 단순 결정형 고체들이 극복하지 못했던 흡습성의 이슈를 해결하였다. 또한, 기존의 원료 의약품 대비 부피가 커지기 때문에 캡슐이나 정제에 적용하기 어려운 반면 제제의 크기에 영향을 받지 않는 제제인 발포제, 산제, 경구붕해제, 트로키 캔디 제형에는 문제가 되지 않는다. 한편, 이들 제제에 있어 중요한 부분은 원료 의약품 자체의 맛(taste)이 복용 편이성에 영향을 미치는 점이며, 순수한 콜린 알포세레이트는 쓴 맛(bitter taste)을 지니고 있는데 본 발명자들은 공결정의 제조를 통해 맛 차폐(Taste masking)를 성공시켰으며, 관능 검사에 의해 매우 바람직한(acceptable)한 수준의 맛을 확보하였다.
공결정화 기술, 즉 공결정(Cocrystal)을 제조하는 기술은 제약 또는 식품 분야에서 난용성 물질 및 생체 흡수율이 낮은 물질에 대해 용해도와 경구 흡수율을 개선 혹은 경우에 따라서 흡습이나 용해도를 저하하는 목적으로 적용하며 공결정은 의약품(원료 물질)과 공결정 형성자 (Cocrystal former)와의 수소 결합 및 분자간 결합 (van der waals interaction, π-π stacking interaction) 등의 결합력을 근간으로 신규한 결정성 배향을 갖는 고체를 형성하게 된다. 본 발명에서는 상기 공결정 형성자로서 커큐민을 이용하였다.
본 발명에서 사용하는 콜린 알포세레이트와 커큐민의 화학식은 다음과 같다.
화학식 1
Figure 112015094530630-pat00001
화학식 2
Figure 112015094530630-pat00002
커큐민(curcumin)은 강황(울금)의 뿌리에 5~10% 함유되어 있는 항산화 및 항염증 작용을 갖는 물질로서 수천년간 의학적 용도와 식품의 보존제 및 천연색소로 널리 사용되어 왔으며, 심혈관 질환, 알츠하이머 병, 대사질환, 우울증 다양한 종류의 질병과 피로감 등에 효과가 있는 것으로 다수의 임상 결과에서 보고된 물질이다. 그러나 커큐민의 수용해도는 매우 낮아 (0.6 μg/mL 이하) 경구 투여에 의한 생체 흡수율이 매우 낮고(Oral Bioavailability 1% 이하) 이와 같은 이유로 인해 커큐민의 의학적 용도로서의 활용이나 기능성 식품으로서 활용에 있어 한계를 지니고 있다.
본 발명자들은 콜린 알포세레이트가 갖는 강한 흡습성과 쓴 맛의 문제점을 해결하기 위해, 공결정 형성자로서 상대적으로 흡습성이 매우 낮고 쓴 맛을 차폐 할 수 있는 커큐민을 이용하여 공결정을 형성시킴으로써 두 물질이 갖는 약점을 상호보완 할 수 있음을 확인하였다.
이하, 본 발명의 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate) 및 커큐민(Curcumin) 공결정 제조 방법에 대하여 상세히 설명한다.
Ⅰ. 고체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 이용한 공결정 제조방법
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate) 및 커큐민(Curcumin)을 포함하는 공결정(cocrystal)의 제조방법을 제공한다:
(a) 결정형 IV 고체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 혼합 및 교반하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 결과물을 냉각시킨 후 재혼합 및 교반하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)의 결과물을 건조하여 공결정을 수득하는 단계.
고체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 이용한 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal) 제조방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
단계 (a): 고체 콜린 알포세레이트와 커큐민의 혼합 및 교반
우선, 본 발명의 방법은 고체 형태의 콜린 알포세레이트와 커큐민을 혼합하고 교반하는 단계를 거친다. 상기 고체 콜린 알포세레이트는 결정형 IV 고체 콜린 알포세레이트로서, 국제출원 제PCT/KR2015-000446호의 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)는 250 rpm - 1000 rpm의 속도로 5분 내지 60분 간 실시하며, 보다 바람직하게는 600 rpm - 800 rpm에서 10분-30분 동안 실시한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)는 상온에서 750 rpm에서 30분간 실시한다.
단계 (b): 재혼합 및 교반
이어, 상기 단계 (a)의 결과물을 상온으로 냉각시킨 후 재혼합 및 교반한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)에서 재혼합 및 교반은 250 rpm - 1000 rpm의 속도로 5분 내지 180분 간 실시한다.
한편, 상기 단계 (b)는 재혼합 및 교반실시 전 상기 단계 (a)의 결과물에 용매를 첨가하는 단계를 추가적으로 실시 할 수 있다. 상기 단계 (b)의 용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 물로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 물이며, 가장 바람직하게는 에탄올이다. 상기 용매는 촉매량 만큼 첨가된다. 용매의 사용량은 총 혼합물질 무게(weight)의 약 0.01배에서 0.02배가 바람직하며 용매를 넣어줌으로써 공결정이 빠르고 안정하게 생성된다.
단계 (b)에서 용매가 첨가되는 경우 상기 재혼합 및 교반은 250 rpm - 1000 rpm의 속도로 5분 내지 60분 간 실시되며, 바람직하게는 600 rpm - 800 rpm에서 10-30분 동안 실시된다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 단계 (b)에서 용매가 첨가되는 경우 상기 재혼합 및 교반은 750 rpm의 속도로 20분간 실시된다.
단계 (c): 건조
마지막으로 단계 (b)의 결과물을 건조시켜, 공결정을 수득한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 건조온도는 20℃-75℃ 사이이며, 보다 바람직하게는 45℃에서 4시간-6시간 동안 진공건조를 실시한다.
도 3은 142℃의 흡열온도를 갖는 결정형 IV형의 콜린 알포세레이트가 공결정을 형성하면서 63℃의 흡열 온도를 갖는 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)으로 전이됨을 나타내고 있으며; 도 4는 63℃의 흡열 온도를 갖는 콜린 알포세레이트-커큐민 공결정(Choline alfoscerate - curcumin cocrystal)으로 최종적으로 전이됨을 나타내고 있다. 도 5은 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)의 몰비율(molar ratio)이 1 대 1 임을 나타내는 1H NMR이다.
한편, 상기 단계 (a) 내지 (c)에 의해 제조된 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 5.1 ± 0.2°, 7.9± 0.2°, 8.9± 0.2°, 12.3± 0.2°, 14.6± 0.2°, 15.2± 0.2°, 17.2± 0.2°, 18.2± 0.2°, 18.9± 0.2°, 21.2± 0.2°, 22.8± 0.2°, 23.3± 0.2°, 24.7± 0.2°, 및 27.4± 0.2°에서 각각 특정 피크를 나타내고(도 9), 시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 60℃ ± 2℃, 흡열온도 63℃ ± 3℃에서 흡열피크를 나타낸다(도 3 및 도 4 참조).
Ⅱ. 액체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 이용한 공결정 제조방법
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate) 및 커큐민(Curcumin)을 포함하는 공결정(cocrystal)의 제조방법을 제공한다:
(a) 액체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 혼합 및 교반하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 결과물을 냉각시킨 후 재혼합 및 교반하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)의 결과물을 건조하여 공결정을 수득하는 단계.
액체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 이용한 공결정 제조방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
단계 (a): 고체 콜린 알포세레이트와 커큐민의 혼합 및 교반
우선, 액상의 콜린 알포세레이트와 커큐민을 상온에서 혼합하고 교반한다.
단계 (a)의 액상 콜린 알포세레이트는 수분 함량이 18% 이하이고, 보다 바람직하게는 수분 함량이 8%-14%이며, 가장 바람직하게는 수분 함량이 10%-12%이다. 이 범위에서 벗어나면 공결정화 수율이 크게 감소하는 문제점이 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)는 250 rpm - 1200 rpm의 속도로 20분 내지 120분 간 실시하며, 바람직하게는 600 rpm - 800 rpm에서 실시한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 750 rpm에서 30분간 실시한다.
단계 (b): 재혼합 및 교반
이어, 상기 단계 (a)의 결과물을 상온으로 냉각시킨 후, 다시 혼합, 교반한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)는 250 rpm - 1200 rpm의 속도로 20분 내지 120분 간 실시하며, 바람직하게는 600 rpm - 800 rpm에서 30분-60분 간 실시한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 750 rpm에서 30분간 실시한다.
단계(c): 건조
마지막으로 단계 (b)의 결과물을 건조시켜, 공결정을 수득한다.
건조온도는 20℃-75℃ 이며, 보다 바람직하게는 45℃에서 6시간-10시간 동안 진공건조를 실시한다.
도 6은 콜린 알포세레이트와 커큐민이 공결정을 형성하면서 68℃의 흡열 온도를 갖는 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정( Choline alfoscerate curcumin cocrystal)형성하다가 63℃의 흡열온도를 갖는 공결정으로 전이됨을 나타내고 있다.
한편, 상기 단계 (a) 내지 (c)에 의해 제조된 콜린 알포세레이트-커큐민 공결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 5.1 ± 0.2°, 7.9± 0.2°, 8.9± 0.2°, 12.3± 0.2°, 14.6± 0.2°, 15.2± 0.2°, 17.2± 0.2°, 18.2± 0.2°, 18.9± 0.2°, 21.2± 0.2°, 22.8± 0.2°, 23.3± 0.2°, 24.7± 0.2°, 및 27.4± 0.2° 에서 각각 특정 피크를 나타내고, 시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 60℃ ± 2℃, 흡열온도 63℃ ± 3℃에서 흡열피크를 나타낸다(도 6 참조).
Ⅲ. 유기용매 상 액체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 이용한 공결정 제조방법
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate) 및 커큐민(Curcumin)을 포함하는 공결정(cocrystal)의 제조방법을 제공한다:
(a) 유기용매 존재 하에서 액체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 혼합 및 교반하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 결과물을 농축하는 단계; 및
(c) 유기용매 존재 하에서 상기 단계 (b)의 결과물을 교반한 후 건조하여 공결정을 수득하는 단계.
유기용매 존재 하에서, 액체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 이용한 공결정 제조방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
단계 (a): 액체 콜린 알포세레이트와 커큐민의 혼합 및 교반
우선, 유기용매 존재 하에서 액상의 콜린 알포세레이트와 커큐민을 혼합하고 교반한다. 보다 상세하게는, 유기용매 존재 하에서 액상 콜린 알포세레이트를 교반한 후, 커큐민을 첨가하여 혼합 및 교반한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 액상 콜린 알포세레이트는 수분 함량이 18% 이하이고, 바람직하게는 수분 함량이 8%-14%이며, 가장 바람직하게는 수분 함량이 10-12%이다. 이 범위에서 벗어나면 공결정화 수율이 크게 감소하는 문제점이 있다.
단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 석유에테르, 벤젠, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 메틸렌클로라이드 또는 아세토나이트릴이며, 보다 더 바람직하게는 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 아세토나이트릴이며, 가장 바람직하게는 에탄올이다. 사용가능한 용매의 부피는 사용한 콜린 알포세레이트의 무게비로 5-20배이며 바람직하게는 8-15배 가장 바람직하게는 10배이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)는 유기용매 존재 하에서 액체 콜린 알포세레이트를 교반한 후, 커큐민을 첨가하여 교반한다. 이때, 교반은 600 rpm 이상으로 실시하며, 바람직하게는 600 rpm - 900 rpm의 속도로 20분 내지 120분 간 실시하고, 보다 바람직하게는 800 rpm에서 30분 내지 60분 동안 실시한다.
단계 (b): 농축
이어, 상기 단계 (a)의 결과물을 농축하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 혼합 단계 (b)의 농축은 진공 하에서 실시하며, 에탄올이 더 이상 나오지 않을 때까지 농축한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 농축은 20℃-75℃에서 실시하며, 보다 바람직하게는 45℃에서 진공 농축하여 실시한다.
단계 (c): 교반 및 건조
마지막으로, 상기 단계 (b)의 결과물에 유기용매를 첨가하여 교반한 후 건조시킨다.
본 발명의 상기 단계 (c)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 석유에테르, 벤젠, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 메틸렌클로라이드 또는 아세토나이트릴이며, 보다 더 바람직하게는 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 아세토나이트릴이며, 가장 바람직하게는 에탄올이다. 사용가능한 용매의 부피는 사용한 콜린 알포세레이트의 무게비로 2-10배이며 바람직하게는 4-8배 가장 바람직하게는 6배이다.
이 때 교반시간과 속도는 250 rpm - 800 rpm 에서 5분 내지 120분이며, 보다 바람직하게는 400 rpm - 600 rpm에서 40분 내지 80분이다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면 단계 (c)의 교반은 500 rpm에서 60분 동안 실시한다.
한편, 건조온도는 20℃-75℃ 이며, 보다 바람직하게는 45℃에서 4시간-6시간 동안 실시한다.
도 7은 142℃의 흡열 온도를 갖는 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)을 나타내고 있다. 도 9는 콜린 알포세레이트커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)의 몰비율(molar ratio)이 2대 5 임을 나타내는 1H NMR이다.
한편, 상기 단계 (a) 내지 (c)에 의해 제조된 콜린 알포세레이트-커큐민 공결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 8.8± 0.2°, 14.5± 0.2°, 17.2± 0.2°,18.1± 0.2°, 18.8± 0.2°, 21.2± 0.2°, 22.8± 0.2°, 23.3± 0.2°, 27.7± 0.2°, 25.6± 0.2° 및 29± 0.2° 에서 각각 특정 피크를 나타내고(도 10 참조), 시차주사열량(DSC) 분석에서 140℃± 2℃, 흡열온도 142℃± 3℃에서 흡열피크를 나타낸다(도 7 참조).
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1 (콜린 알포세레이트)과 화학식 2 (커큐민)를 포함하는 신규한 공결정(cocrystal)을 제공한다.
화학식 1
Figure 112015094530630-pat00003
화학식 2
Figure 112015094530630-pat00004
본 발명자들은 다양한 조건 하에서 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)을 제조하고자 시도하였다. 그 결과, 특정 조건이 유지되는 환경에서 용매, 혼합 속도 및 교반 시간을 조절함으로써, 정량적인몰비(molar ratio)를 갖는 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)을 제조할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 콜린 알포세레이트-커큐민이 몰비로 1 대 1로 조성된 콜린 알포세레이트-커큐민 공결정(Choline alfoscerate - curcumin cocrystal)을 제공한다. 상기 공결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 5.1 ± 0.2°, 7.9± 0.2°, 8.9± 0.2°, 12.3± 0.2°, 14.6± 0.2°, 15.2± 0.2°, 17.2± 0.2°, 18.2± 0.2°, 18.9± 0.2°, 21.2± 0.2°, 22.8± 0.2°, 23.3± 0.2°, 24.7± 0.2°, 및 27.4± 0.2° 에서 피크를 보이고 (도 9), 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 60℃± 2℃ 및 흡열온도 63℃± 3℃의 흡열피크를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 알포세레이트-커큐민이 몰비로 2대 5로 조성된 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)을 제공한다. 상기 공결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 8.8± 0.2°, 14.5± 0.2°, 17.2± 0.2°,18.1± 0.2°, 18.8± 0.2°, 21.2± 0.2°, 22.8± 0.2°, 23.3± 0.2°, 27.7± 0.2°, 25.6± 0.2° 및 29± 0.2° 에서 피크를 보이고 (도 10) 시차주사 열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 140℃± 2℃ 및 흡열온도 142± 3℃의 흡열피크를 나타낸다.
이와 같이, 본 발명자들은 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)은 분말 X선 회절(PXRD)분석 및 시차주사 열량(DSC)분석을 통해 신규한 결정형임을 확인하였다
본 발명의 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정은 상술한 본 발명의 “콜린 알포세레이트-커큐민 공결정 제조방법”을 이용하는 것으로서, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복합성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용되는 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal) 및 이의 제조 방법을 제공한다.
(b) 본 발명의 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)은 그 제조에 있어 콜린 알포세레이트의 결정형, 혼합 속도, 용매 환경에 따라 공결정 형성 속도, 공결정의 조성 비율이 다른 공결정 화합물을 형성 할 수 있다.
도 1은 본 발명에 사용된 콜린 알포세레이트 결정형 IV형(국제출원 제PCT/KR2015-000446호) 의 시차주사 열량(DSC) 분석 결과를 보여준다.
도 2는 본 발명에 사용된 커큐민(중국 Asta chemical구입)의 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 1:1 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal) 형성 과정의 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다 (실시예 1 참조).
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 1:1 콜린 알포세레이트-커큐민 공결정(Choline alfoscerate - curcumin cocrystal) 형성후의 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다(실시예 1 및 실시예 2 참조).
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 1:1 콜린 알포세레이트-커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal) 형성후의 1H NMR 분석 결과를 보여준다(실시예 1 및 실시예 2, 3 참조).
도 6은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 1:1 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate - curcumin cocrystal) 형성 과정의 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다(실시예 3 참조).
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 2:5 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)의 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다(실시예 4 참조).
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 2:5 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)의 1H NMR 분석 결과를 보여준다(실시예 4 참조).
도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 1:1 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)의 분말 X-선 회절(PXRD) 분석 결과를 보여준다.
도 10은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 2:5 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)의 분말 X-선 회절(PXRD) 분석 결과를 보여준다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 고체 콜린 알포세레이트와 커큐민을 이용한 공결정의 제조
24℃에서 기존 당사 국제출원 제PCT/KR2015-000446호 방법대로 제조한 결정형 IV 고체 글리세릴 포스포릴 콜린(GPC-수분 1%이하) 51.4 g 과 중국 asta에서 구입한 순도 99% 커큐민 73.6g을 고속 혼합기에 넣고 750 rpm에서 30분간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 에탄올 10방울(무게비로 1%)를 넣고 750 rpm에서 추가로 20분간 더 혼합하였다. 여과한 후 45℃에서 8시간 내지 16시간 동안 진공 건조하여, 1:1 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)을 정량적으로 수득하였다.
분말 X선 회절( PXRD ) 분석
분말 X선 회절(PXRD)분석을 실시한 결과, 2θ회절각이 5.1 ± 0.2°, 7.9± 0.2°, 8.9± 0.2°, 12.3± 0.2°, 14.6± 0.2°, 15.2± 0.2°, 17.2± 0.2°, 18.2± 0.2°, 18.9± 0.2°, 21.2± 0.2°, 22.8± 0.2°, 23.3± 0.2°, 24.7± 0.2°, 및 27.4± 0.2° 에서 각각 특정 피크를 보였다(도 9). 주사범위는 5° 내지 40°, 2θ이고, 스캔 속도는 5 deg/min 이었다.
시차주사열량( DSC ) 분석
시차주사 열량(DSC)분석을 실시한 결과, 흡열 개시 온도 60℃ ± 2℃, 흡열온도 63℃ ± 3℃에서 흡열피크를 보였다(도 4). 승온 범위는 20-195℃, 승온 속도는 5℃/분 이었다.
실시예 2: 고체 콜린 알포세레이트와 커큐민을 이용한 공결정의 제조(용매촉매 미사용)
24℃에서 기존 당사 특허 국제출원 제PCT/KR2015-000446호 방법대로 제조한 결정형 IV 고체 글리세릴 포스포릴 콜린(GPC-수분 1%이하) 51.4g과 중국 asta에서 구입한 순도 99% 커큐민 73.6g을 고속 혼합기에 넣고 750 rpm에서 30분간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 750 rpm에서 추가로 3시간 더 혼합하였다. 여과한 후 45℃에서 8시간 내지 16시간 동안 진공 건조하여, 1:1 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)정량적으로 수득하였다.
실시예 3: 액체 콜린 알포세레이트와 커큐민을 이용한 공결정의 제조
24℃에서 중국 asta에서 구입한 액상 글리세릴 포스포릴 콜린(GPC-수분 12%) 57.6 g과 중국 asta에서 구입한 순도 99% 커큐민 73.6g을 고속 혼합기에 넣고 750 rpm에서 30분간 교반하였다. 상온으로 냉각 한 후 750 rpm에서 추가로 30분간 더 혼합하였다. 여과한 후 45℃에서 8시간 내지 16시간 동안 진공 건조하여, 1:1 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)을 정량적으로 수득하였다.
분말 X선 회절( PXRD ) 분석
분말 X선 회절(PXRD)분석을 실시한 결과, 2θ회절각이 5.1 ± 0.2°, 7.9± 0.2°, 8.9± 0.2°, 12.3± 0.2°, 14.6± 0.2°, 15.2± 0.2°, 17.2± 0.2°, 18.2± 0.2°, 18.9± 0.2°, 21.2± 0.2°, 22.8± 0.2°, 23.3± 0.2°, 24.7± 0.2°, 및 27.4± 0.2° 에서 각각 특정 피크를 보였다(도 9). 주사범위는 5 내지 40°, 2θ이고, 스캔 속도는 5 deg/min 이었다.
시차주사열량( DSC ) 분석
시차주사 열량(DSC)분석을 실시 한 결과, 흡열 개시 온도 60℃± 2℃, 흡열온도 63℃± 3℃에서 흡열피크를 보였다(도 4). 승온 범위는 20-195℃, 승온 속도는 5℃/분 이었다.
실시예 4: 용매를 이용한 콜린 알포세레이트와 커큐민을 이용한 공결정의 제조
24℃에서 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(GPC-수분 12%) 액체 57.6 g을 50℃에서 에탄올 575 ml에 용해한 후 황산나트륨 57.6g 투입 하였다. 그 후 25℃로 냉각 한 후 1시간 교반 한 후 감압 여과(에탄올 56.7ml 세척) 하여 황산나트륨을 제거 하였다. 제거된 GPC 용액을, 중국 asta에서 구입한 순도 99% 커큐민 73.6g을 아세톤 736 ml에 투입 한 후 현탁시킨 용액과 혼합하였다. 그 후 물 중탕 온도 45℃에서 800 rpm으로 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후 물 중탕 온도 45℃에서 진공 농축 하여 황색 결정을 수득 하였다. 여기에 에탄올 275 ml을 투입한 후 500 rpm으로 24℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 그 후, 감압 여과(에탄올 55 ml로 세척)한 후 45℃에서 8시간 내지 16시간 동안 진공 건조 하여, 2:5 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal) (수율: 68%)을 수득 하였다.
분말 X선 회절( PXRD ) 분석
분말 X선 회절(PXRD)분석을 실시한 결과, 2θ회절각이 8.8± 0.2°, 14.5± 0.2°, 17.2± 0.2°,18.1± 0.2°, 18.8± 0.2°, 21.2± 0.2°, 22.8± 0.2°, 23.3± 0.2°, 27.7± 0.2°, 25.6± 0.2° 및 29± 0.2° 에서 각각 특정 피크를 보였다(도 10). 주사범위는 5 내지 35o, 2θ이고, 스캔 속도는 6 deg/min 이었다.
시차주사열량( DSC ) 분석
시차주사 열량(DSC)분석을 실시 한 결과, 흡열 개시 온도 140℃± 2℃, 흡열온도 142℃± 3℃에서 흡열피크를 보였다(도 7). 승온 범위는 20-195℃, 승온 속도는 5℃/분 이었다.
시험예 1 : 콜린 알포세레이트 - 커큐민 공결정의 맛 비교 평가
상기 실시예 1에서 제조한 콜린 알포세레이트-커큐민 공결정과 콜린 알포세레이트 고체 결정형(국제출원 제PCT/KR2015-000446호 방법대로 제조한 결정형 IV 고체 글리세릴 포스포릴 콜린)을 가지고, 하기와 같이 그 맛(taste)에 대해 비교 평가하는 관능시험을 하였다. 각각의 물질에 대해 0.01 M 농도의 수용액을 제조한 후 0.5 mL를 취해 갈색 바이알에 담았다. 그 후 10명의 성인 남자를 피험군으로 하여 30분 간격을 두고 두 물질에 대해 각각 맛을 본 후 설문을 작성했다. 관능검사에 응한 피험자들은 처음에 맛 본 물질과 나중에 맛을 본 물질이 무엇인지 알 수 없게 하였으며, 처음 물질을 맛 본 후에는 200 mL의 물을 마시고 30분 후에 다음 물질을 맛보도록 하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
관능 검사
구분 공결정 (실시예 1) 콜린 알포세레이트
매우 쓰다 - 5 명
조금 쓰다 3 명 5 명
특정한 맛을 못 느낌 7 명 -
맛이 좋다 - -
상기 표 1에 나타나는 바와 같이 콜린 알포세레이트커큐민 공결정은 콜린 알포세레이트 고체 결정형에 비해 그 맛이 크게 개선되었음을 알 수 있다. 또한 콜린 알포세레이트 고체 결정형을 맛 본 피험자들은 5분 이상 쓴 맛이 입에서 감돌았다고 진술한 반면 공결정을 맛 본 피험자는 맛을 본 순간에 조금 쓰다고 응답한 경우에도 그 맛이 계속 남아 있지는 않다고 답변하였다.
시험예 2 : 흡습성 비교 평가
흡습성은 콜린 알포세레이트가 원료의약품으로 사용되기 위해 요구되는 물성중 가공 및 보관을 위한 중요한 요소 중 하나이기 때문에, 본 발명인 신규 결정 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal)에 대하여 흡습성 정도를 비교하였다. 특히 콜린 알포세레이트는 흡습성이 안정성과 직접적으로 연결되어 있는 물질로서 고체 결정형의 경우도 실온에서 장시간 방치하면 대기 중의 습도를 쉽게 흡수하여 수화물 및 Gel form을 거쳐 액상으로 전환된다. 그리고 액상으로 전환된 콜린 알포세레이트는 장기간 보관 시 분해되는 것이 잘 알려져 있기 때문에 본 흡습성의 비교 평가는 안정성과 직접적으로 연결되는 중요한 기준이 될 수 있다. 흡습성 시험 대조군으로서는 현재까지 공지된 흡습성이 가장 개선된 결정형 IV형의 고체형 콜린 알포세레이트(국제출원 제PCT/KR2015-000446호)를 사용하였다.
실험방법은 결정형 IV형의 콜린 알포세레이트 500 mg (국제출원 제PCT/KR2015-000446호법으로 당사 제조)과 순도 99%의 커큐민 파우더 500 mg (중국 Asta chemical 구매)을 사용하였고, 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal) 1:1 형성비의 물질(실시예 1)과 2:5 형성비의 물질(실시예 4) 각 500 mg을 흡습성 측정용 유리관에 넣고 25℃에서 12시간 동안 질소로 건조한 후, 흡습성 측정기기(Quantachrome사의 모델명 Hydrosorb 1000)를 이용하여 상대습도 15%, 35%, 55% 및 75%에서 10시간 보관 후의 시료의 질량 변화율을 자동으로 측정하여 표 2에 기재하였다. 표2의 값은 각 시료의 초기 질량을 0으로 하고 흡습에 의해 늘어난 질량 변화를 %로 나타낸 것이다.
표 2에서 보는 바와 같이 결정형 IV형의 콜린 알포세레이트는 상대 습도가 올라감에 따라 흡습정도가 비교적 빠르게 증가함을 보이나 본 발명에서 제조되어지는 화합물인 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal) 1:1 형성비의 물질과 2:5 형성비의 물질은 전 범위 상대 습도에서 양호한 흡습 정도를 보임으로 보아 수분에 노출되더라도 안정하게 원료물질의 품질을 보증 할 수 있음을 알 수 있다. 이는 기존의 결정성 고체 콜린 알포세레이트를 사용하는 경우 보관 및 제형제조의 과정, 완제 제조 후 보관 조건에서 흡습의 문제점을 완전히 해결하지 못한 것과 비교하여 본 발명에서 개시하는 결정성 콜린 알포세레이트와 커큐민의 신규 공결정은 이와 같은 흡습의 문제를 해결할 수 있음을 시사한다. 특히 비교적 건조한 조건인 35%의 상대습도에서 기존의 고체 결정성 콜린 알포세레이트의 흡습이 상대적으로 크게 늘어난 것을 비교해 볼 때 본 발명에서 개시하는 결정성 콜린 알포세레이트와 커큐민의 신규 공결정은 흡습의 정도가 상대적으로 크게 줄어 API의 보관, 운송, 제형 제조 및 완제 보관에 있어 다루기 어려웠던 흡습성의 문제를 크게 개선한 것으로 볼 수 있다.
-　 10시간 후 질량 변화율 (%)
결정형 IV 콜린 알포세레이트 콜린 알포세레이트-커큐민 1:1 공결정 콜린 알포세레이트-커큐민 2:5 공결정 커큐민
초기질량 0% 0% 0% 0%
상대습도 15% 0.15% 0.05% 0.05% 0.01%
상대습도 35% 0.77% 0.10% 0.09% 0.02%
상대습도 55% 1.06% 0.31% 0.25% 0.02%
상대습도 75% 1.24% 0.45% 0.36% 0.03%
이러한 방법으로 뇌기능 개선제나 치매 치료제로 이용 될 수 있는 신규한 파우더 형태의 결정성 분말로써 안정성, 흡습성, 쓴 맛 차폐등의 기능이 향상된 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal) 을 제조할 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (20)

  1. 다음 단계를 포함하는 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate) 및 커큐민(Curcumin)을 포함하는 공결정(cocrystal)의 제조방법:
    (a) 고체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 혼합 및 교반하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 냉각시킨 후, 상기 단계 (a)의 결과물에 용매 촉매를 첨가하여 재혼합 및 교반하는 단계로서, 상기 용매 촉매는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 물로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 용매 촉매이고; 및
    (c) 상기 단계 (b)의 결과물을 건조하여 공결정을 수득하는 단계.
  2. 다음 단계를 포함하는 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate) 및 커큐민(Curcumin)을 포함하는 공결정(cocrystal)의 제조방법:
    (a) 고체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 혼합 및 교반하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 냉각시킨 후, 재혼합 및 교반하는 단계로서, 상기 재혼합 및 교반은 250 rpm - 1000 rpm의 속도로 5분 내지 180분 간 실시하며; 및
    (c) 상기 단계 (b)의 결과물을 건조하여 공결정을 수득하는 단계.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 250 rpm - 1000 rpm의 속도로 5분 내지 60분 간 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 용매 촉매는 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이소프로필알콜인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 재혼합 및 교반은 250 rpm - 1000 rpm의 속도로 5분 내지 60분 간 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 건조온도는 20℃-75℃ 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 다음 단계를 포함하는 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate) 및 커큐민(Curcumin)을 포함하는 공결정(cocrystal)의 제조방법:
    (a) 수분 함량 18% 이하인 액체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 혼합 및 교반하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 냉각시킨 후 재혼합 및 교반하는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (b)의 결과물을 건조하여 공결정을 수득하는 단계.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 단계 (a) 및 단계 (b)는 250 rpm - 1200 rpm의 속도로 20분 내지 120분 간 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 삭제
  11. 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate)와 커큐민(curcumin)의 몰비율(molar ratio)이 1:1로 구성되는 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal).
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 공결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 5.1 ± 0.2°, 7.9± 0.2°, 8.9± 0.2°, 12.3± 0.2°, 14.6± 0.2°, 15.2± 0.2°, 17.2± 0.2°, 18.2± 0.2°, 18.9± 0.2°, 21.2± 0.2°, 22.8± 0.2°, 23.3± 0.2°, 24.7± 0.2°, 및 27.4± 0.2° 에서 각각 특정 피크를 나타내고, 시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 60℃± 2℃ 및 흡열온도 63℃± 3℃에서 흡열피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트-커큐민 공결정.
  13. 다음 단계를 포함하는 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate) 및 커큐민(Curcumin)을 포함하는 공결정(cocrystal)의 제조방법:
    (a) 유기용매 존재 하에서 액체(수분 함량 18% 이하) 또는 고체 콜린 알포세레이트 및 커큐민을 혼합 및 교반하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 농축하는 단계; 및
    (c) 유기용매 존재 하에서 상기 단계 (b)의 결과물을 교반한 후 건조하여 공결정을 수득하는 단계.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 단계 (a) 는 유기용매 존재 하에서 액체 또는 고체 콜린 알포세레이트를 교반한 후, 커큐민을 첨가하여 혼합 및 교반하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 단계 (a) 및 단계 (c)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 석유에테르, 벤젠, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 용매로 이루어진 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 삭제
  17. 제 13 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 600 rpm - 900 rpm의 속도로 20분 내지 120분 간 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제 13 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 교반은 250 rpm - 800 rpm의 속도로 5분 내지 120분 간 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate)와 커큐민(curcumin)의 몰비율(molar ratio)이 2:5로 구성되는 콜린 알포세레이트 커큐민 공결정(Choline alfoscerate curcumin cocrystal).
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 공결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 8.8± 0.2°, 14.5± 0.2°, 17.2± 0.2°,18.1± 0.2°, 18.8± 0.2°, 21.2± 0.2°, 22.8± 0.2°, 23.3± 0.2°, 27.7± 0.2°, 25.6± 0.2° 및 29± 0.2° 에서 각각 특정 피크를 나타내고, 시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 140± 2℃, 흡열온도 142± 3℃에서 흡열피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트-커큐민 공결정.
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