EA016904B1 - Новый холиновый сокристалл эпалрестата - Google Patents

Новый холиновый сокристалл эпалрестата Download PDF

Info

Publication number
EA016904B1
EA016904B1 EA201100245A EA201100245A EA016904B1 EA 016904 B1 EA016904 B1 EA 016904B1 EA 201100245 A EA201100245 A EA 201100245A EA 201100245 A EA201100245 A EA 201100245A EA 016904 B1 EA016904 B1 EA 016904B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
epalrestat
choline
cocrystal
crystal
substance
Prior art date
Application number
EA201100245A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100245A1 (ru
Inventor
Изабель Калофонос
Г. Патрик Стэнли
Вильям Мартин-Дойл
Димитрис Калофонос
Джефри С. Сталтс
Травис Л. Хьюстон
Original Assignee
Бионевия Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бионевия Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Бионевия Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201100245A1 publication Critical patent/EA201100245A1/ru
Publication of EA016904B1 publication Critical patent/EA016904B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии, в частности к новому холиновому сокристаллу эпалрестата 5-[(1Z,2E)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты. Получают новый сокристалл холина в соответствии с различными вариантами изобретения. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим новый сокристалл холина, и связано с терапевтическим применением нового сокристалла холина для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая лечение и/или профилактику осложнений диабета, лечение и/или профилактику гомоцистинурии, связанной с уменьшением уровней гомоцистеина в сыворотке крови, ингибирование альдозо-редуктазы, а также создание кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета.

Description

Перекрестные ссылки с другими заявками
Данная заявка о подтверждении приоритета соответствует 35 закону США, § 119 о предварительной заявке на патент США 61/094904, зарегистрирована 6 сентября 2008 г. и внесена в реестр по требованию.
Техническое описание
Изобретение связано с новым сокристаллом 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты, методами получения нового сокристалла, фармацевтическими композициями, включающими новый сокристалл холина, а также способами лечения и/или профилактики различных заболеваний при помощи нового сокристалла холина.
Обоснование
Вещество 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусная кислота (показано ниже), бытовое название эпалрестат является известным активным фармацевтическим ингредиентом (ΑΡΙ), обладающим полезным терапевтическим действием, при использовании, например, в качестве ингибитора альдозо-редуктазы
Получение и фармакологическая активность эпалрестата описываются в патенте США № 4831045. Эпалрестат может использоваться для профилактики и/или лечения различных заболеваний, например, таких как осложнения диабета, а также для обеспечения кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета. Например, эпалрестат показан для лечения и/или профилактики диабетической нейропатии, различных других диабетических осложнений, включая, например, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую кардиомиопатию, диабетический гастропарез, диабетическую микроангиопатию, а также диабетическую макроангиопатию у млекопитающих. Эпалрестат также может использоваться для создания кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета, его также можно применять в качестве нейропротектора или средства лечения неврологических или нейродегенеративных заболеваний. Терапевтическая активность эпалрестата при различных заболеваниях была описана в клинической литературе, включая работы из приведенного ниже перечня, но не ограничиваясь ими:
Масйй Н. е! а1., Сепба1 1гуо, 1996; 28:1273; М1уато!о 8. е! а1., Сепба1 1гуо, 1986; 18 (Ех!га Езие ΙΙΙ):82; Со!о Υ. е! а1., .1оигпа1 о£ С11шса1 апб Ехрептеп!а1 Мебюте, 1990; 152:405; №1<апо К. е! а1., .1оигпа1 о£ С11п1са1 апб Ехрептеп!а1 Мебюте, 1990; 152:137; Окато!о Н. е! а1., 1п!егпа1 Мебкте, 2003; 42:655-664; Натаба Υ. е! а1., О1аЬе!ез Саге 2000; 23:1539-44; Со!о Υ. е! а1., О1аЬе! Меб. 1993; 10 (зирр1 2):839-43; Со!о Υ. е! а1., Вютеб РйагтасоШег 1995; 49:269-77; ИсЫба К. е! а1., С1т Т1зег 1995; 17:460-6; Но!!а N. е! а1., 1. О1аЬе!ез Сотрйсайопз 1996; 10:168-72; Но!!а N. е! а1., О1аЬе!ез Саге 2006; 29:1538-44; Ма!зиока К. е! а1., О1аЬе!ез Вез С1т Ргас! 2007; 77 (зирр1 1):8263-8; Nакауата М. е! а1., О1аЬе!ез Саге 2001; 24:1093-8; ВаЬа М., .1оигпа1 о£ !йе Репрйега1 №гуоиз 8уз!ет 2003; 8:170; Υазиба Н. е! а1., О1аЬе!ез Саге 2000; 23:705; 1кеба Т. е! а1., О1аЬе!ез ВезеагсЬ и С11тса1 Ргасйсе 1999; 43:193-198; Ка!ауата М. е! а1., Е1ес!гоепсерйа1одгарйу апб С11тса1 №игорйузю1оду/Е1ес!готуо§гарйу апб Мо!ог Соп!го1 1995; 97:81; апб М1за^а 8. е! а1., №иго1оду 2006; 66:1545-9.
Хотя терапевтическая эффективность - это первое, на что необходимо обращать внимание в случае использования терапевтического средства, такого как эпалрестат, форма предполагаемого лекарственного препарата, например соль или твердая форма (например, кристаллическая или аморфная), может являться важным условием, определяющим фармакологические свойства, а также процесс разработки ΑΡΙ, пригодного к применению. Например, каждая соль или каждая твердая форма предполагаемого лекарственного препарата может иметь различные свойства (физические и химические). Различия в физических свойствах особой твердой формы ΑΡΙ, такой как сокристалл, соль или полиморфная модификация исходного вещества, могут влиять на фармацевтические параметры ΑΡΙ, например, такие как стабильность при хранении, сжимаемость и плотность. Все указанные показатели могут иметь большое значение для составления формулы лекарственного препарата и процесса производства продукта. Кроме того, они могут влиять на растворимость и скорость растворения, которые являются важными факторами, определяющими биодоступность. Поскольку эти физические свойства часто определяются твердой формой ΑΡΙ, они могут в существенной степени воздействовать на многие аспекты, включая выбор вещества для использования в качестве ΑΡΙ, итоговую лекарственную форму, оптимизацию производственных процессов, а также всасывание ΑΡΙ в организме. Кроме того, определение формы, в наибольшей степени пригодной для дальнейшей разработки лекарственного средства, может сократить время и затраты на получение лекарственного продукта.
В этой связи получение чистых кристаллических форм чрезвычайно важно для разработки лекарст
- 1 016904 венного средства. Получение такой формы может обеспечить более высокие показатели химических и физических свойств предполагаемого лекарственного средства. Например, кристаллические формы часто имеют лучшие химические и физические свойства, чем аморфные. Дополнительным подтверждением преимущества кристаллической формы является тот факт, что такая форма может обладать более благоприятным фармакологическим профилем, чем аморфная форма, или может быть проще для получения итогового лекарственного вещества. Кристаллическая форма также может обеспечивать более высокие показатели стабильности при хранении.
Одним из таких физических свойств, которое может влиять на процесс получения лекарственного средства, является сыпучесть твердого вещества до и после измельчения. Сыпучесть определяет, насколько просто можно будет оперировать с веществом в процессе получения фармацевтической композиции. Если частицы измельченного в порошок вещества не могут свободно перемещаться относительно друг друга, специалист по формуле должен будет принять во внимание этот факт при разработке лекарственной формы препарата (таблетки или капсулы), для чего может потребоваться применение дополнительных компонентов, таких как глиданты, включая, например, коллоидный силиконовый диоксид, тальк, крахмал или трехосновный фосфат кальция.
Другим важным свойством твердого состояния фармацевтического вещества является скорость растворения в водном растворе. Скорость растворения активного ингредиента в жидкости желудка пациента может влиять на результаты лечения, так как этот показатель может определять скорость, с которой перорально применяемое действующее вещество может достигнуть кровотока пациента.
Еще одним потенциально важным свойством твердого состояния фармацевтического вещества является тепловое поведение, включая точку плавления. Точка плавления твердой формы лекарственного вещества должна быть достаточно высокой, чтобы не происходило плавления или пластической деформации при стандартных операциях в процессе производства или же затвердения лекарственного препарата из-за пластической деформации при хранении (см., например, Сои1б, Р.Ь. Ιηΐ. 1. Рйагтаееийс5 1986; 33 201-217). В некоторых случаях может оказаться необходимо нагреть твердое вещество до температуры выше 100°С. Например, одна из фармацевтических компаний предпочитает точки плавления (тр), указанные далее по категориям в порядке предпочтения: + (тр >120°С), 0 (тр 80-120°С), а также - (тр <80°С) (Ва1Ьаей, 8.; Кот, С. Ιηΐ. 1. Рйагтаееи11с5 2004; 275 1-12).
Активные молекулы лекарственного препарата могут быть превращены в соли, приемлемые для терапевтического применения с фармацевтической точки зрения. Кристаллические соли лекарственного препарата могут иметь преимущества перед неструктурированной формой вещества (улучшение растворимости, стабильности; оптимизация процессов приготовления, и т.д). Кроме того, различные кристаллические формы соли могут иметь те или иные преимущества друг перед другом. Однако образование кристаллической соли непредсказуемо и фактически не всегда возможно. Кроме того, нет никакого способа предсказать свойства отдельной кристаллической соли вещества, пока эта форма не образовалась.
Поиск необходимых условий для получения специфической кристаллической формы соли вещества, обладающей необходимыми фармацевтически свойствами, может потребовать значительного времени и усилий.
Можно получить желаемые свойства ΑΡΙ за счет образования сокристалла ΑΡΙ непосредственно из ΑΡΙ или его соли. Сокристаллы - это кристаллы, которые содержат две или больше молекул, отличающихся друг от друга. Примеры сокристаллов представлены в базе данных по структурам Кембриджа. Примеры сокристаллов также описаны в следующих работах: Ейег, М.С., апб Лбттопб. Ό.Α., 1. Сйет. 8ос., С11ет. Согатип. 1990; 589-591: Ейег, М.С, МасОопа1б, 1.С., апб Вет81еш, 1., Ле1а Сгу51а11одг., 8ее1. В, 81гис1. 8с1. 1990; В46 256-262; апб Ейег, М.С., игЬапе/ук-Ыркотека, Ζ., Ζ^а-ЕЬ^аЫт^, М., апб Рапип1о, Т.У., 1. Лт. С’йет. 8ос. 1990; 112 8415-8426. Указанные статьи представлены в данной работе в качестве справочной литературы. В данном материале также указаны следующие работы: СогЬо1х С.Н., апб Нег51е1й, Н.Р. Ле1а Сгу51. 2000; В56 625-534; апб 8еп1Ы1 Китаг, У.8., Ыапдха, Л., Ка1е, Л.К., апб Сагге11, Н.Ь., Сгу51а1 Сго\\!11 & Пе51дп, 2002; 2 313-318.
За счет формирования сокристалла самого ЛΡI или соли ЛΡI с предшественником (который является еще одним компонентом сокристалла) можно создать новую форму твердого состояния АРЕ обладающую уникальными свойствами по сравнению с существующими твердыми формами ΑΡI или его соли. Например, сокристалл может иметь другие показатели растворения и/или растворимости по сравнению с самим действующим веществом или его солью. Сокристаллы, содержащие активные действующие ингредиенты (АРП), могут использоваться для их доставки в разные отделы организма с определенной терапевтической целью. Новые формулы лекарственного средства, содержащие сокристаллы АРП с предшественниками, использование которых допустимо с фармацевтической точки зрения, могут в некоторых случаях превосходить по свойствам существующие формулы лекарственного средства. Однако процесс образования сокристалла непредсказуем и фактически не всегда возможен. Кроме того, не существует никакого способа предсказать свойства отдельного сокристалла вещества, пока он не образуется. Помимо этого, поиск необходимых условий для получения специфической сокристаллической формы вещества, обладающей приемлемыми фармацевтическими свойствами, может потребовать значительного времени, усилий и ресурсов.
- 2 016904
Кристаллическая форма вещества, кристаллическая форма соли вещества или сокристалл, содержащий само вещество или его соль, в целом, обладают различными кристаллографическими и спектральными свойствами по сравнению с другими кристаллическими формами, имеющими тот же самый химический состав. Кристаллографические и спектральные свойства отдельной формы могут быть измерены при помощи разных методов, в частности, для этого используют методы дифракции в рентгеновских лучах (ΧΚΡΌ), кристаллографии отдельного кристалла в рентгеновских лучах, ЯМР-спектроскопии твердого вещества, например 13С СР/МА8 ЯМР, или спектроскопии комбинационного рассеяния Катал. Конкретная кристаллическая форма вещества, его соли или сокристалла также часто обладает характерным тепловым поведением. Тепловое поведение может быть измерено в лаборатории при помощи, например, определения точки плавления капиллярным методом, ТСА и Э8С.
Далее приводится подробное описание, разъясняющее различные аспекты и варианты применения изобретения. В самом широком смысле изобретение можно использовать без указания особенностей этих аспектов и вариантов применения. Кроме того, эти аспекты и варианты применения представляют собой примерные обобщения. Дополнительные объекты применения и преимущества изобретения будут частично указаны в описании далее, а в отдельных аспектах будут являться логическим следствием описания. Эти сведения также могут быть получены в процессе непосредственного использования изобретения. Объекты и преимущества изобретения будут разъяснены и описаны при помощи элементов и сочетаний, указанных, в частности, в прилагаемых заявительных документах.
Изучив различные формы изобретения, в результате проведения большого количества экспериментов, изобретатели обнаружили новый сокристалл холина эпалрестата, холин водород диэпалрестат.
Изобретение в его различных формах связано с процессами получения нового сокристалла холина эпалрестата, фармацевтической композиции, содержащей новый сокристалл холина эпалрестата, а также его использованием для лечения и/или профилактики различных заболеваний, таких как диабетические осложнения. Это вещество также обладает кардиопротекторным действием при лечении пациентов без диабета.
Термином ΧΚΡΌ в данном тексте обозначается метод порошковой рентгеновской дифракции. Представленные в данном документе данные ΧΚΡΌ были получены с помощью дифрактометра 1пе1 ХКС-3000 с СР8 датчиком, чувствительным к различным положениям (Ситуеб Ροκίΐίοη Зепыйуе), для которого предел 2Θ составляет 120°. Данные в режиме реального времени были получены при помощи Си-Κα излучения при разрешении 0,03° 2θ. Напряжение рентгеновской трубки и сила тока составляли 40 кВ и 30 мА соответственно. Щелевое отверстие монохроматора было 5 мм на 160 им. Пробы были подготовлены для анализа и помещены внутрь тонкостенных стеклянных капилляров. Каждый капилляр был установлен в головку гониометра, которая представляет собой устройство, вращающее капилляры в процессе получения и записи данных. Калибровка прибора была выполнена с помощью силиконового стандарта сравнения.
В данном документе термин Ό8ί.' относится к методу дифференциальной сканирующей калориметрии. Представленные здесь данные О8С были получены при помощи дифференциального сканирующего калориметра ТА йШгитепЦ 02000. Пробу помещали в алюминиевый тигель О8С и точно записывали вес пробы. Тигель завальцовывали, а содержимое нагревали в азоте при условиях, показанных на чертежах. В качестве стандарта при калибровке использовался металл индий.
В данном тексте термин 1Η-ΝΜΚ относится к методу протонной ядерной магнитно-резонансной спектроскопии. Данные по растворимости 1Η-ΝΜΚ, представленные в данном документе, были получены с помощью спектрометра Уапап υΝΙΤΥ ΙΝΟνΑ-400 (частота 1Н Ьагтот = 399,8 МГц). Специфические параметры каждого спектра представлены на чертежах в приложении.
Как показано ниже (пример 3), данные по растворимости были получены при растворении в воде при комнатной температуре в течение примерно 24 ч с использованием кругового шейкера. Пробы были получены примерно через 1, 3, 6 и 24 ч и проанализированы при помощи УФ-спектрофотомерии с использованием спектрофотометра 8рес!таМах М2 υν-νίδ. Калибровка длины волны и фотометрической точности была проведена с использованием программного обеспечения 8рес!таМах Рго 5, которое служило внутренним стандартом калибровки. Детектор обнулили при помощи заполнения референсной лунки на микропластине водой, а затем вычли полученные сравнительные данные из экспериментальных. Пробы были проанализированы в УФ-спектре при комнатной температуре. Для нанесения проб использовали кварцевую плашку с 96 лунками.
В данном документе в отношении различных аналитических методик, описанных в нем, а также данных, полученных при помощи этих методик, термин в существенной степени означает то же, что и слово, означающее, что определенный набор аналитических данных не выходит за допустимые научные пределы. Это означает, что в рамках существующих специальных знаний признано, что описанная форма вещества полностью тождественна настоящему изобретению. В системе одной области специальных знаний признается, что определенные аналитические методы, такие, например, как ΧΚΡΌ, 1Η-NΜΚ и О8С, не дают абсолютно одинаковых результатов каждый раз по причине, например, особенностей работы прибора, приготовления пробы, научной ошибки и т.п. Например, результаты ΧΚΡΌ (локализация
- 3 016904 пиков, интенсивность и/или присутствие вещества) могут несколько отличаться в разных пробах, несмотря на то, что пробы не выходят за установленные научные пределы, имеют ту же форму. Такое явление может возникать, например, из-за выбранной ориентации, различий в растворителях или содержании воды.
Эти области специальных знаний вполне способны при рассмотрении всей совокупности данных оценить, являются ли указанные различия следствием присутствия другой формы вещества, и, таким образом, могут установить, являются ли аналитические данные в существенной степени сходными с данными, представленными в данном документе, при их сопоставлении. В этой связи, а также в соответствии с обычной научной практикой не предполагается, что характерные аналитические данные нового вещества холин водород диэпалрестат, представленные здесь, будут восприняты буквально. То есть данные, представленные в этом документе, не будут использоваться для установления полного тождества со сравнительными данными, например, по присутствию каждого конкретного пика в результатах, полученных при помощи ΧΚΡΌ, указанных в данном документе, по каждому положению пика и/или степени интенсивности сигнала. Напротив, как обсуждалось выше, предполагается, что эти области специальных знаний, основанные на использовании принятых научных принципов, смогут помочь определить на основании всей совокупности данных, представляют ли сравнительные и аналитические данные ту же или иную форму нового вещества холин водород диэпалрестат, представленного в данном документе.
В данном тексте термины холин водород диэпалрестат и сокристалл холин водород диацид эпалрестата, включая варианты, для которых используется химическое название 5-[(12,2Е)-2-метил-3фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусная кислота вместо обычного названия эпалрестат, используются в качестве равноправных терминов для описания нового сокристалла холина эпалрестата.
Необходимо понимать, что как приведенная здесь характеристика, так и последующее подробное объяснение носят лишь описательный характер и не ограничиваются лишь той формой изобретения, которая представлена в данном документе.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены результаты исследования сокристалла холин водород диацид эпалрестата методом ΧΚΡΌ в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 2 - типичный вариант результата исследования термограммы Ό8Ο сокристалла холин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. ЗА - типичный вариант результата исследования полного спектра 'Η-ΝΜΚ. сокристалла холин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. ЗВ - типичный вариант результата исследования спектра 'Η-ΝΜΚ. от 7,9 до 7,0 ррт сокристалла холин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. ЗС - типичный вариант результата исследования спектра 'Η-ΝΜΚ. от 4,8 до 2,2 ррт сокристалла холин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 3Ό - типичный вариант результата исследования спектра 'Η-ΝΜΚ. от 2,11 до 2,00 ррт сокристалла холин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 4 - типичные результаты исследования методом ΧΚΡΌ промежуточного продукта, используемого в стандартном протоколе получения сокристалла холин водород диацид эпалрестата, в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 5А - полный спектр 1Η-ΝΜΚ промежуточного продукта, используемого в стандартном протоколе получения сокристалла холин водород диацид эпалрестата, в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 5В - типичный вариант результата исследования спектра 'Η-ΝΜΚ. от 8,0 до 5,4 ррт промежуточного продукта, используемого в стандартном протоколе получения сокристалла холин водород диацид эпалрестата, в соответствии с одним из вариантов изобретения;
на фиг. 5С - спектр 1Η-ΝΜΚ от 4,6 до 2,2 ррт промежуточного продукта, используемого в стандартном протоколе получения сокристалла холин водород диацид эпалрестата;
на фиг.6А-6В - данные по растворимости холин сокристалл эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения.
Описание вариантов изобретения
Изобретение связано с новым веществом сокристаллом холин эпалрестата. В частности, вновь открытый сокристалл представляет собой сокристалл холин водород диацид эпалрестат, в котором присутствуют 2 моль эпалрестата и 1 моль холина. Одним из вариантов изобретения является безводный сокристалл. Далее в примерах представлено описание по крайней мере одного типичного метода получения нового сокристалла холин эпалрестата в соответствии с изобретением.
Новый сокристалл, описанный в данном документе, - это твердое кристаллическое вещество. Подтверждением этого являются результаты ΧΚΡΌ, представленные на фиг. 1, где видна высокая степень упорядоченности структуры вещества. Сокристалл обладает четко установленными физикохимическими свойствами. Сокристалл эпалрестата, описанный в данном документе, особенно удобен для
- 4 016904 приготовления стабильных фармацевтических препаратов.
Новый сокристалл холин эпалрестата в существенной степени характеризуется результатами ΧΚΡΌ, показанными на фиг. 1, в существенной степени описывается данными термограммы О8С, представленными на фиг. 2, в существенной степени описывается спектром 1Η-ΝΜΚ, показанным на фиг. 3А3Ό, а также в существенной степени характеризуется профилем растворимости, изображенным на фиг. 6А. Типичный перечень репрезентативных пиков ΧΚΡΌ нового сокристалла холина эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения представлен в табл. 1. Типичный перечень репрезентативных данных ΝΜΚ представлен в табл. 2.
Таблица 1 °2θ ά интервал (А) Интенсивность (%)
6.1±0.2 14.5Н0.48 100
12.4±0.2 7.11±0.11 47
12.7 ±0.2 6. 99±0.11 41
13.3±0.2 6. 66±0 .10 35
14.1±0.2 6.28±0.09 31
15.3±0. 2 5.80±0.08 46
15.8±0.2 5.60±0.07 16
16.6±0.2 5. 33±0.06 17
17.2±0.2 5.14±0.06 50
18.2±0.2 4.86±0.05 13
18.8±0.2 4 .72±0.05 19
20.0±0.2 4.43±0.04 13
20.2±0.2 4.39±0.04 9
21.3±0.2 4.18±0.04 72
21.6±0.2 4.1Η0.04 78
22.9±0.2 3.8 9±0.03 23
24. 6±0.2 3.62±0.03 31
25.0±0.2 3.56±0.03 50
25.8±0.2 3.45±0.03 67
27.0±0.2 3.31±0.02 37
28.4±0.2 3.15±0.02 9
Таблица 2
протоны положение пика (РРт) множественность константа взаимодействия (Ηζ) количество протонов
примесь 2.06 мультиплет низкая интенсивность
примесь 2.09 синглет — низкая интенсивность
сн3 2.22 дублет 0.9 3
СНз (холин) 3.10 синглет 4.5, частично скрытый водой
СН2 (холин) 3.38-3.40 мультиплет — скрытый водой
СН2 (холин) 3,81-3.85 мультиплет — 1
СН2 4.50 синглет — 2
олефин/ароматическое соединение 7.35-7.40 мультиплет — 2
олефин/ ароматическое 7.43-7.49 мультиплет _ 4
соединение
Фармацевтическая композиция и способы лечения и/или профилактики
Новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, обладает той же фармакологической активностью, что и эпалрестат в форме свободной кислоты, и может использоваться для лечения и/или профилактики осложнений диабета, аналогичных тем, что указаны выше, включая, например, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, а также диабетическую нефропатию. Термин лечение или облегчение означает уменьшение симптомов, проявлений или любых неблагоприятных эффектов заболевания, отмечаемых в любой определяемой степени у пациента, страдающего
- 5 016904 данным заболеванием, а термин профилактика означает полное или частичное (до определенной степени) предотвращение развития заболевания, например, за счет задержки развития заболевания или уменьшения степени, до которой может развиться заболевание у пациента.
Соответственно, различные варианты практического применения изобретения включают способы профилактики и/или лечения ишемического заболевания сердца у млекопитающих, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества нового сокристалла холина эпалрестата, как указано в данном документе. Различные варианты практического применения изобретения также включают способы лечения и/или профилактики ишемического заболевания сердца у млекопитающих, включая применение для лечения такого млекопитающего фармацевтической композиции, содержащей новый сокристалл холина эпалрестата, а также приемлемое с фармацевтической точки зрения вещество для доставки активного ингредиента, носитель и/или растворитель. При обычной ситуации у такого млекопитающего может развиться ишемия ткани сердца или возникнуть риск ишемии сердца. Например, представитель класса млекопитающих из группы риска может ожидать проведения хирургической операции, или ему может проводиться большая хирургическая операция по поводу заболевания сердца, сердечно-сосудистой системы или по другой причине. Таким образом, различные варианты практического применения изобретения включают методы, позволяющие обеспечить защиту миокарда при следующих обстоятельствах: хирургическое вмешательство, рецидивирование симптомов со стороны сердца или проявлений ишемии мозга при диагнозе ишемическая болезнь сердца на фоне постоянного применения кардиопротекторных средств, при дисфункции или аритмии сердца или при наличии риска развития этих заболеваний. В данном тексте термин млекопитающее обозначает биологический таксон, включающий род Ното (человек).
Различные варианты практического применения изобретения включают способы ингибирования альдозо-редуктазы у млекопитающих, которым это необходимо, включая применение определенного количества нового сокристалла холина эпалрестата, ингибирующего альдозо-редуктазу, как указано в данном документе. Различные варианты практического применения изобретения также включают способы ингибирования альдозо-редуктазы у млекопитающих, которым это необходимо, благодаря применению фармацевтической композиции, включающей новый сокристалл холина эпалрестата, в соответствии с данным документом, а также приемлемое с фармацевтической точки зрения средство доставки активного вещества, носитель и/или растворитель.
Дополнительные варианты практического применения изобретения включают способы лечения и/или профилактики одного или более осложнений диабета у представителей класса млекопитающих, имеющих одно или более осложнений диабета, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества нового сокристалла холина эпалрестата, как указано в данном документе. Осложнения диабета, которые можно лечить и/или развитие которых можно сдерживать при профилактическом вмешательстве, в рамках типичного метода применения изобретения включают следующий перечень, но не ограничиваются им: диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая ретинопатия, диабетический гастропарез, катаракта, язвы стопы, диабетическая макроангиопатия, а также диабетическая микроангиопатия. Различные варианты практического применения изобретения могут использоваться как способы лечения и/или профилактики одного или более осложнений диабета у млекопитающих, имеющих одно или более осложнений диабета, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества фармацевтической композиции, как указано в данном документе.
Дополнительные варианты практического применения изобретения включают способы лечения и/или профилактики гомоцистинурии и/или снижение уровней гомоцистеина в сыворотке крови, например, у пациентов с диабетом при применении эффективного количества нового сокристалла холина эпалрестата, или состава и/или формулы, включающих эффективное количество нового сокристалла холина эпалрестата, как указано в данном документе. Ιη νίνο холин трансформируется в бетаин, известный также как триметилглицин или глицин бетаин. Как холин, так и бетаин представляют собой вещества естественного происхождения, которые содержатся в разных продуктах питания (Ο111ιοΓ М.К, Сигг Эгид Ме1аЬ 2005; 6:15-22). В биологических системах бетаин важен для метаболизма гомоцистеина, он также является донором метила. Следовательно, бетаин используется в терапевтических целях для того, чтобы уменьшить повышенные концентрации гомоцистеина (ναη СиИепег С. е! а1., Ехрей Ορίηίοη οη РНагтасо!йегару 2001; 2:1449-1460), а также одобрен для использования в США и Европе как терапевтическое средство для лечения генетически обусловленной гомоцистинурии (Су Чабане ргекспЬшд шГопшШоп. ΡΌΑ; СуЧабаме ргобис! ^ηΓο^та!^οη, ЕМЕА). Были проведены исследования на животных, в процессе которых животных лишали возможности получения холина с пищей. Было показано, что это приводит к повышению уровня гомоцистеина (8е!оие М. е! а1., I. ΝηΙγ δα Уйатшо1 2008; 54:483-90). Обогащение пищи холином уменьшало повышенные уровни гомоцистеина (8е1оие М. е! а1., Вюка Вю1ес1то1 ВюсНет 2008; 72:1696-703). Эпидемиологические исследования с участием людей показали, что в популяции, в целом, уровни потребления холина с пищей ниже рекомендуемого уровня потребления (В1би1е8си А. е! а1., Νη!γ I. 2009; 8:14. При проведении пилотных исследований обогащение пищи холином снижало по
- 6 016904 вышенные уровни гомоцистеина (ΟΙΐΗοΓ М.К. е! а1., Ат 1. С1т ΝιιΙγ 2005; 82:111-7). Повышенные уровни гомоцистеина связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями как у лиц с диабетом II типа (Ноодегееп Е.К. е! а1., Айегю8с1ег ТйготЬ Уазе ΒίοΙ 1998;18:133-138), так и у лиц без диабета (ВозФт А.С. е! а1., Аге11 1п1егп Меб 1999; 159:1077-1080). Уровень гомоцистеина также повышен у пациентов с различными осложнениями диабета, не связанными с сердечно-сосудистой системой, включая диабетическую нефропатию (Войот А.6. е! а1., Айегюзскг ТйготЬ Уазе Вю1 1997; 17:2554-2558), диабетическую ретинопатию (ВгахюпЬ Ь. е! а1. Э|аЬе1е5 Саге 2008; 31:50-56), а также диабетическую нейропатию (АтЬгозсй А. е! а1., О|аЬебс Мебюте 2001; 18:185-192). Следовательно, применение нового сокристалла холина эпалрестата может оказать дополнительное полезное воздействие на лечение этих состояний.
Различные дополнительные варианты практического применения изобретения включают методы облегчения неврологических заболеваний и профилактику их развития с использованием ингибиторов альдозо-редуктазы, что позволяет изменять нейротрофическую активность, связанную с действием определенных факторов, особенно уровней активности, связанных с СКТБ, как описано, например, в патенте США № 6696407. Эти методы могут быть полезны при состояниях или обстоятельствах, вызванных нейротрофической активностью, обусловленной определенным фактором, например, при неврологических заболеваниях, включая нейродегенеративные заболевания. Неврологическое заболевание в терминах этого документа - это отклонение активности невральной клетки от клинической нормы (этот термин может относиться к состоянию, ухудшающему активность невральной клетки). Примерами таких состояний являются нейродегенеративные заболевания (ЦНС и/или ПНС), нейропатии, вызванные токсическим воздействием (нейротоксичность), например, вследствие проведения химиотерапии (то есть моторная нейропатия, вызванная винкристином или цисплатином), потребление алкоголя, а также иммунно-опосредованные неврологические заболевания, такие как рассеянный склероз (М8) и синдром Гийена-Барре, наследственные нейропатии, такие как нейропатия Шарко-Мари-Тута [ЬеЬо е! а1. (1992) Ат. 1. Нит, Сепе1. 50:42-55], заболевания, возникшие по причине травмы, а также снижение функциональной активности из-за процессов старения. Примеры нейродегенеративных заболеваний представлены ниже в перечне, но не ограничиваются им: хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз (АЬ§), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также синдром Шай-Драгера. Указанные методы могут также быть полезными с точки зрения задержки развития неврологического заболевания и, таким образом, могут использоваться у людей, не имеющих явных признаков заболевания, которым, однако, угрожает такой риск.
Как указывалось выше, дополнительные варианты практического применения изобретения связаны с использованием фармацевтической композиции, в состав которой входит любое количество (например, терапевтически эффективное количество) нового сокристалла холина эпалрестата, описанного в данном документе, а также фармацевтически допустимый носитель или наполнитель. Новый сокристалл холина эпалрестата, в соответствии с данным изобретением, обладает той же самой или сходной фармацевтической активностью, которая ранее указывалась для эпалрестата в форме свободной кислоты. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики различных состояний или заболеваний может содержать некоторое количество (например, терапевтически эффективное количество) нового сокристалла холина эпалрестата, описанного в данном документе, при соответствующих условиях, например, для лечения пациента с особым состоянием или заболеванием. Количество сокристалла в фармацевтической композиции может быть меньше терапевтически эффективного количества и может быть связано, например, с другим веществом или другой формой эпалрестата, которые после объединения будут составлять терапевтически эффективное количество. В терминах этого документа терапевтически эффективное количество - это количество терапевтического средства, достаточное для того, чтобы вылечить, облегчить и/или обеспечить профилактику состояния, поддающегося лечению и/или профилактике с применением инновационного соединения, в любой степени. Это может быть количество, достаточное для появления объективного терапевтического или профилактического эффекта или доказанного облегчения симптомов. Данный эффект может быть доказан при помощи обычных исследований, принятых в данной области знаний. Эффект может включать, например, лечение, облегчение и/или профилактику состояний, указанных далее. Фактическое количество вещества, необходимое, например, для лечения какоголибо конкретного пациента, зависит от множества факторов, таких как заболевание, которое подлежит лечению и/или профилактике; степень его тяжести; используемое фармацевтическое соединение; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; способ введения препарата; время применения; путь применения; скорость выведения эпалрестата; продолжительность лечения; использование любых других средств в сочетании со специфическим разработанным веществом или случайное применение других средств. То, каким будет фактическое количество вещества, используемое для конкретного пациента, также определяется другими факторами, известными в медицине. Эти факторы обсуждаются в работе Гудмана и Гилмана (Сообтап апб С11тап Тйе Рйагтасо1од1са1 Ваз18 оГ Тйегареийсз, Теп111 Еб1боп, А. О11тап, 1. Нагбтап апб Ь. Ь1тЬ1гб, ебз., МсСга\\-НП1 Ргезз, 155-173, 2001).
Фармацевтическая композиция в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения может быть представлена в любой фармацевтической форме, которая содержит новый
- 7 016904 сокристалл холина эпалрестата, как указано в данном документе. В зависимости от типа лекарственного продукта может быть выбран любой фармацевтически допустимый носитель или сочетание носителей, известных в данной области знаний. Выбор фармацевтически допустимого носителя зависит от фармацевтической формы и желательного метода применения. Для фармацевтической композиции нового сокристалла холина эпалрестата в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения, как указано в данном документе, может быть выбран носитель, который поддерживает форму сокристалла. Другими словами, в некоторых вариантах практического применения носитель не будет в существенной степени изменять форму сокристалла эпалрестата, описанную в данном документе. Аналогичным образом, в некоторых вариантах практического применениях носитель так же не будет обладать несовместимостью с эпалрестатом, что является способом, позволяющим не допустить какое-либо нежелательное биологическое действие или иное последствие вследствие незапланированного взаимодействия с любым другим компонентом (компонентами) лекарственного продукта.
В соответствии с различными вариантами практического применения дозы инновационной фармацевтической композиции выбираются произвольно и содержат определенное количество единиц для обеспечения тождества доз и простоты применения.
Единица дозирования фармацевтической формы - это физически дискретная единица терапевтического средства, соответствующая состоянию пациента, который подлежит лечению. Однако подразумевается, что общая ежедневная доза нового сокристалла холина эпалрестата, описанного в данном документе, и фармацевтическая композиция на его основе будут выбираться лечащим врачом, исходя из обоснованного медицинского суждения с использованием известных способов диагностики.
Поскольку новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, является более удобным веществом для приготовления лекарственных препаратов, предпочтительной формой для инновационной фармацевтической композиции является твердая форма дозирования лекарственного средства. Например, твердые формы дозирования для перорального применения могут включать капсулы, таблетки, драже, порошки и гранулы. В одном из вариантов практического применения типичной твердой формой для введения дозы лекарственного вещества является таблетка. Активный ингредиент может содержаться в твердой форме дозирования, которая обеспечивает быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение действующего вещества после попадания такого препарата в организм пациента. В таких твердых формах дозирования действующее вещество может быть смешано по крайней мере с одним инертным носителем, допустимым с фармацевтической точки зрения, например цитратом натрия или дикальциевым фосфатом. Твердая форма дозирования может также содержать один или более различных дополнительных компонентов, включая, например:
a) наполнители или модифицирующие агенты, такие как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота; связывающие вещества;
b) такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик;
c) увлажнители, например глицерин;
ά) дезинтегрирующие агенты, такие как агар, карбонат кальция, крахмал картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты, а также карбонат натрия;
е) вещества, замедляющие растворение, такие как парафин;
Г) вещества, ускоряющие всасывание, например соединения четвертичного аммония;
д) увлажнители, например цетиловый спирт, моностеарат глицерина; и
11) абсорбенты, такие как каолин и бентонит; а также
ί) любриканты, например тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, а также натрия лаурил сульфат.
Твердые формы дозирования могут также включать средства, содержащие буфер. Они могут дополнительно содержать рентгеноконтрастные вещества, это могут быть соединения, высвобождающие только активный ингредиент(ы), или, что предпочтительно, могут начинать действовать в определенной части кишечника. Еще одной дополнительной возможностью является отсроченное начало действия активного вещества. В работе КетшдХои'к Рйаттасеи11са1 8с1еисе5 (81х1ееи1й Εάίίίοη, Ε.ν. Матйи, Маск РиЬ11§Ыид Со., ЕаЦоп. Ра., 1980) описаны различные носители, используемые для изготовления формул фармацевтической композиции, а также известные методы получения этих формул. Твердые формы дозирования фармацевтической композиции в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения могут также иметь покрытие, либо могут быть заключены в капсулу. Для получения такой формы дозирования могут быть применены энтеросолюбильное или другие виды покрытий, известные в данной фармацевтической области знаний.
Новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, может использоваться в одном из вариантов типичного практического применения, в твердой микроинкапсулированной форме с одним или более носителями, как указывалось выше. Микроинкапсулированные формы также могут использоваться в мягких и твердых желатиновых капсулах, при этом могут применяться такие носители, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоль с большим молекулярным весом или подобные вещества.
- 8 016904
Новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, может также использоваться для получения нетвердых формул, например инъекционных препаратов или пластырей с эпалрестатом. Эти нетвердые формулы известны в данной области знаний. В нетвердой формуле сокристалл может распадаться при определенных вариантах типичного практического применения. Например, разрушение сокристалла может происходить в жидком носителе. В этом случае новый сокристалл эпалрестата, описанный в данном документе, может содержать промежуточные формы эпалрестата, используемого для получения нетвердой формулы. Новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, имеет преимущества с точки зрения стабильности и чистоты процессов создания таких формул.
Изобретение также связано с лечением и/или профилактикой сопутствующих заболеваний диабета, как указано выше. Изобретение позволяет получить способ лечения и/или профилактики сопутствующих осложнений диабета у млекопитающих, при использовании для лечения нового сокристалла холина эпалрестата, как указано в данном документе, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое вещество, в количестве, достаточном, чтобы обеспечить лечение и/или профилактику состояния, поддающегося лечению и/или профилактике, при использовании инновационного соединения. Требуемое количество - это количество, достаточное, чтобы получить поддающийся обнаружению терапевтический и/или профилактический эффект, или ослабление симптомов заболевания. Эффект может включать, например, лечение и/или профилактику заболеваний, указанных в данном документе. Новый сокристалл холина эпалрестата и фармацевтической композиции, одним из компонентов которой является новый сокристалл холина эпалрестата, в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения могут использоваться в любом количестве, любой форме лекарственного продукта, а также при помощи любого пути эффективного применения, например для лечения. При этом все эти обстоятельства должны быть установлены для конкретной области знаний методом обычного научного эксперимента. После получения формулы препарата в желательной дозе, с содержанием соответствующего фармацевтически допустимого носителя, в соответствии с положениями данной области знаний фармацевтическая композиция может применяться для лечения людей и других млекопитающих любым известным методом, например перорально, ректально или местно (в виде порошков или других средств местного применения в виде твердых форм). В определенных вариантах практического применения новый сокристалл холина эпалрестата в соответствии с изобретением может применяться для достижения желательного терапевтического эффекта в дозах примерно от 0,001 до 50 мг/кг, от 0,01 до 25 мг/кг или от 0,1 до 10 мг/кг веса тела пациента в день, один или более раз в день. В определенных вариантах практического применения изобретения также возможно использование дозы менее 0,001 мг/кг или более 50 мг/кг (например, в пределах от 50 до 100 мг/кг) для лечения пациента. Как указывалось выше, количество, необходимое для конкретного пациента, будет зависеть от множества факторов, включая следующие: заболевание, его способ лечения и/или профилактики; степень тяжести; определенная фармацевтическая композиция, применяемая для лечения; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; способ введения; время применения; путь применения; скорость выведения эпалрестата; продолжительность лечения; использование любых других препаратов в сочетании с основным лечением или их случайное применение; другие факторы, известные в медицине, также могут иметь значение. Как указывалось ранее, фармацевтическая композиция, включающая новый сокристалл холина эпалрестата, описанный в данном документе, может применяться как форма единицы дозирования.
Хотя изобретение представлено в данном документе с учетом различных типичных практических способов применения, необходимо учитывать, что эти варианты практического применения представляют собой лишь описание принципов существующего изобретения и его применения. Специалисты, являющиеся экспертами в данной области знаний, могут видеть, что возможно существование множества модификаций типичных вариантов практического применения изобретения, не выходящих за область изобретения.
Кроме того, необходимо учитывать, что различные особенности и/или характеристики разных способов практического применения изобретения могут быть объединены. Следовательно, нужно понимать, что могут существовать многочисленные модификации в дополнение к описанным вариантам практического применения и могут быть разработаны другие способы использования, не выходящие за область изобретения.
Кроме того, специалисты в конкретной области специальных знаний могут увидеть другие варианты практического применения изобретения после ознакомления с представленной в данном документе спецификации, а также после практического использования изобретения, представленного в данном документе. Предполагается, что спецификация и примеры будут восприняты только как иллюстрация типичного применения, в соответствии с данной областью знания и указаниями патентного заявления.
Примеры
Пример 1. Получение промежуточного продукта.
К 265 мг (0,83 ммоль) суспензии эпалрестата в форме свободной кислоты и 20 мл абсолютного этанола добавили 0,187 мл 50% гидроксида холина (0,187 мл с плотностью 1,073 г/мл = 201 мг 50% гидроксида холина по весу =101 мг, 0,83 ммоль гидроксида холина). При реакции все твердые вещества растворились. Полученный раствор вылили в 400 мл диэтилового эфира, образовавшийся осадок профильт
- 9 016904 ровали и в результате получили 282 мг продукта. Полученные твердые компоненты высушили в вакуумном термостате при давлении 1-5 торр, при комнатной температуре в течение ночи. Собрали твердые компоненты и провели анализ промежуточного продукта по составу. В результате был получен характерный профиль ΧΚΡΌ, показанный на фиг. 4, а также 1Н-ЯМР-спектр, представленный на фиг. 5А-5С.
Пример 2. Получение сокристалла холин водород диацид эпалрестата.
Смесь из 209 мг эпалрестата в форме свободной кислоты и 11 мл ацетона обработали ультразвуком в течение короткого периода времени и профильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм. Фильтрат обработали 39 мг промежуточного продукта из примера 1 для получения суспензии. Суспензию перенесли в пробирку с крышкой и перемешивали примерно 4 дня на роторной мешалке. После фильтрации получили 56 мг твердого вещества холина водорода диэпалрестата. Провели анализ продукта: характерный профиль ΧΚΡΌ представлен на фиг. 1, Э8С термограмма показана на фиг. 2, а 1 Н-ЯМР спектр - на фиг. 3Ά-3Ό. Анализ продукта на состав элементов выявил следующее:
1%С %Н %Ν %8
Экспериментальный (ΙΒ) 54.13 4.48 5,40 17,11
Теоретический 56.66 5,30 5,66 17.29
Пример 3. Получение сокристалла холин водород диацид эпалрестата.
Смесь из 85 мг эпалрестата в форме свободной кислоты и 20 мл абсолютного этанола обработали ультразвуком в течение короткого периода времени и профильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм. Фильтрат обработали 26 мг промежуточного продукта из примера 1 с помощью ультразвука для получения суспензии. Суспензию перенесли в пробирку с крышкой и перемешивали примерно 4 дня на роторной мешалке. После фильтрации получили 36 мг твердого вещества холина водорода диэпалрестата. Продукт был подвергнут анализу: характерный профиль ΧΚΡΌ в существенной степени соответствует изображению на фиг. 1. Данные по растворимости были получены при растворении в воде готового продукта, а профиль растворимости показан на фиг. 6А. Как видно на фиг. 6А, при растворении концентрация эпалрестата увеличилась со временем до 249 мг/мл примерно через 24 ч. Как показано на фиг. 6В, сокристалл холин водород диацид эпалрестата обладает большей растворимостью при растворении в воде, чем эпалрестат в форме свободной кислоты.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Холин водород двукислотный сокристалл 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2тиоксо-3-тиазолидинуксусная кислота, имеющая пики на дифракционной картине рентгенограммы в следующих положениях: 6,1, 12,4, 12,7, 13,3, 14,1, 15,3, 15,8, 16,6, 17,2, 18,2, 18,8, 20,0, 20,2, 21,3, 21,6, 22,9, 24,6, 25,0, 25,8, 27,0 и 28,4±0,2° 2θ.
  2. 2. Холин водород двукислотный сокристалл 5-[(12,2Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2тиоксо-3-тиазолидинуксусная кислота, в существенной степени обладающая тем же профилем ΧΚΡΌ, что показан на фиг. 1.
    Фиг. 1 бед-градусы
    - 10 016904 о
    § я5
    Растворитель: ΌΜ80
    Комнатная температура
    Скорость вращения 20 Ηζ Последовательность импульсов: з2ри1 Интервал запаздывания: 5.000 сек.
    Ширина пульса: 8.1. исек. (90.0 градусов ) Установленное время: 2.500 сек.
    Ширина спектра: 6400.0 Ηζ (16.008 ррт) 40 сканирований
    Установленные точки: 32000
    Наблюдаемое ядро: 'Н (399.7957232 ΜΗζ) ОБРАБОТКА ДАННЫХ
    Расширение линии: 0.2 Ηζ
    Размер РТ: 131072
    Фиг. ЗА
    Фиг. ЗВ
    - 11 016904
    Фиг. ЗС
    Фиг. 3Ό бед-градусы
    - 12 016904
    1ЫОУА-40С 'птгё.арМ-йеТ νΝΜΒ6.ΐΟ; τ&ν 2004-03-09; рйсй аВ205 05: ЗЫагЙ! 9
    Растворитель: ΌΜ8Ο
    Комнатная температура
    Скорость вращения 20 Ηζ Последовательность импульсов: 82ри1 Интервал запаздывания: 5.000 сек.
    Ширина пульса: 7.1. исек. (90.0 градусов ) Установленное время: 2.500 сек.
    Ширина спектра: 6400.0 Ηζ (16.008 ррт) 40 сканирований
    Установленные точки: 32000
    Наблюдаемое ядро: Ή (399.7957232 ΜΗζ)
EA201100245A 2008-09-06 2009-09-03 Новый холиновый сокристалл эпалрестата EA016904B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9490408P 2008-09-06 2008-09-06
PCT/US2009/055868 WO2010028132A2 (en) 2008-09-06 2009-09-03 Novel choline cocrystal of epalrestat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100245A1 EA201100245A1 (ru) 2011-08-30
EA016904B1 true EA016904B1 (ru) 2012-08-30

Family

ID=41797847

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100245A EA016904B1 (ru) 2008-09-06 2009-09-03 Новый холиновый сокристалл эпалрестата
EA201200489A EA023435B1 (ru) 2008-09-06 2009-09-03 Фармацевтическая композиция, включающая новый холиновый сокристалл эпалрестата

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200489A EA023435B1 (ru) 2008-09-06 2009-09-03 Фармацевтическая композиция, включающая новый холиновый сокристалл эпалрестата

Country Status (17)

Country Link
US (3) US8906948B2 (ru)
EP (1) EP2326632B8 (ru)
CN (1) CN102216281B (ru)
AU (1) AU2009288037B2 (ru)
CA (1) CA2738231C (ru)
CY (1) CY1119752T1 (ru)
DK (1) DK2326632T3 (ru)
EA (2) EA016904B1 (ru)
ES (1) ES2639019T3 (ru)
GB (1) GB2476202B (ru)
HU (1) HUE034456T2 (ru)
LT (1) LT2326632T (ru)
PL (1) PL2326632T3 (ru)
PT (1) PT2326632T (ru)
SI (1) SI2326632T1 (ru)
UA (1) UA106209C2 (ru)
WO (1) WO2010028132A2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8697735B2 (en) 2008-07-25 2014-04-15 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of epalrestat
US8906948B2 (en) 2008-09-06 2014-12-09 Bionevia, LLC Choline cocrystal of epalrestat
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
HUE026715T2 (en) 2011-01-20 2016-07-28 Bionevia Pharmaceuticals Inc Modified release pharmaceutical composition comprising Epalrestat or a derivative thereof and methods of their use
ITMI20120586A1 (it) 2012-04-11 2013-10-12 Milano Politecnico Co-cristalli di 3-iodiopropinil butilcarbammato
CN103951634B (zh) * 2014-05-07 2016-06-08 浙江东亚药业股份有限公司 一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用
CN106457302B (zh) * 2014-05-27 2020-04-17 人工细胞科技公司 通过tff进行多层涂覆芯的自动化逐层构造
KR20220003529A (ko) 2019-04-01 2022-01-10 어플라이드 테라퓨틱스 인크. 알도스 리덕타제의 억제제
CA3136100A1 (en) * 2019-05-07 2020-11-12 Stephan L. ZUCHNER Treatment and detection of inherited neuropathies and associated disorders
CN113336718B (zh) * 2021-06-01 2023-02-28 天津大学 依帕司他-二甲双胍盐及其制备方法和应用
CN113277962B (zh) * 2021-06-01 2023-02-07 天津大学 依帕司他-二甲双胍盐水合物及其制备方法和应用
CN113292511B (zh) * 2021-06-01 2022-11-25 天津大学 依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物及制备方法和应用
CN113354596B (zh) * 2021-06-01 2022-11-29 天津大学 依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用
CN115947699B (zh) * 2023-01-16 2024-01-19 威海海洋职业学院 以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004210703A (ja) * 2002-12-27 2004-07-29 Ono Pharmaceut Co Ltd ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の結晶の製造方法およびその製剤
JP2005298424A (ja) * 2004-04-13 2005-10-27 Sawai Pharmaceutical Co Ltd エパルレスタット結晶の製造方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO129043B (ru) 1968-02-16 1974-02-18 Fujisawa Pharmaceutical Co
JPS5740478A (en) 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
JPS5852220A (ja) 1981-09-24 1983-03-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 血清尿酸値低下剤
JPS6251955A (ja) 1985-08-22 1987-03-06 Sansei Seiyaku Kk 飼料組成物
US5145679A (en) * 1989-10-05 1992-09-08 Hinson Joan B Topical emollient for prevention and treatment of circulatory induced lesions
GB9526264D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Knoll Ag Medical treatment
EP0906104A4 (en) 1996-03-25 2003-12-10 Lilly Co Eli PAIN TREATMENT PROCESS
US6696407B1 (en) 1997-03-21 2004-02-24 The Regents Of The University Of California Huntington's disease treatment comprising administering aldose reductase inhibitors to increase striatal CNTF
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
EP1106210A3 (en) 1999-12-07 2003-12-03 Pfizer Products Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications
AU2002215160A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-11 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
CA2514092C (en) * 2003-01-21 2013-03-19 S.S.C.I., Inc. Novel cocrystallization of hydrochloric acid salt of an active agent
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
EP1727520A2 (en) * 2003-12-09 2006-12-06 Medcrystalforms, Llc Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents
JP4892821B2 (ja) 2004-09-30 2012-03-07 大日本印刷株式会社 エパルレスタット製造法
JP4892915B2 (ja) * 2005-10-04 2012-03-07 大日本印刷株式会社 エパルレスタット製造法
US20110275695A1 (en) 2008-06-13 2011-11-10 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of zotepine hydrochloride
US8697735B2 (en) 2008-07-25 2014-04-15 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of epalrestat
EA018905B1 (ru) 2008-07-25 2013-11-29 Бионевия Фармасьютикалс, Инк. Новый бетаиновый сокристалл эпалрестата
EA018600B1 (ru) 2008-07-25 2013-09-30 Бионевия Фармасьютикалс, Инк. Новые кристаллические соли эпалрестата
US8906948B2 (en) 2008-09-06 2014-12-09 Bionevia, LLC Choline cocrystal of epalrestat

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004210703A (ja) * 2002-12-27 2004-07-29 Ono Pharmaceut Co Ltd ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の結晶の製造方法およびその製剤
JP2005298424A (ja) * 2004-04-13 2005-10-27 Sawai Pharmaceutical Co Ltd エパルレスタット結晶の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA023435B1 (ru) 2016-06-30
PL2326632T3 (pl) 2017-10-31
WO2010028132A3 (en) 2010-06-17
EA201100245A1 (ru) 2011-08-30
EP2326632A2 (en) 2011-06-01
PT2326632T (pt) 2017-09-05
US9611234B2 (en) 2017-04-04
CY1119752T1 (el) 2018-06-27
GB2476202B (en) 2012-04-11
DK2326632T3 (en) 2017-09-18
ES2639019T3 (es) 2017-10-25
HUE034456T2 (en) 2018-02-28
AU2009288037A1 (en) 2010-03-11
GB2476202A (en) 2011-06-15
CA2738231C (en) 2015-04-07
US10464912B2 (en) 2019-11-05
EP2326632A4 (en) 2012-05-30
SI2326632T1 (sl) 2017-11-30
GB201105528D0 (en) 2011-05-18
EA201200489A1 (ru) 2013-01-30
CN102216281A (zh) 2011-10-12
US8906948B2 (en) 2014-12-09
US20110275682A1 (en) 2011-11-10
EP2326632B1 (en) 2017-05-31
WO2010028132A2 (en) 2010-03-11
LT2326632T (lt) 2017-09-25
US20150057319A1 (en) 2015-02-26
EP2326632B8 (en) 2017-08-09
AU2009288037B2 (en) 2014-08-14
CA2738231A1 (en) 2010-03-11
CN102216281B (zh) 2014-11-05
US20170174643A1 (en) 2017-06-22
UA106209C2 (en) 2014-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016904B1 (ru) Новый холиновый сокристалл эпалрестата
CN110636884B (zh) 新结晶形式
JP4532274B2 (ja) 経口用固形医薬用結晶およびそれを含む排尿障害治療用経口用固形医薬
EA018905B1 (ru) Новый бетаиновый сокристалл эпалрестата
JPH0317046A (ja) アリールオキシフエニルプロピルアミン、その製造方法及びその使用方法
EA018600B1 (ru) Новые кристаллические соли эпалрестата
SA519401004B1 (ar) بلورات من مشتق أمين حلقي واستخدامها الصيدلاني
JP2021533080A (ja) 結晶トラニラスト塩およびこれらの医薬的な使用
KR20230078798A (ko) 약제학적 화합물의 결정형
EP4249476A1 (en) Salt of benzothiazole compound, and crystal form and use thereof
KR102170422B1 (ko) 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
EP4079306A1 (en) Therapeutic agent containing fused pyrimidine compound as active ingredient
AU2019273656B2 (en) Pharmaceutical compounds for use in treating Huntington&#39;s disease
WO2024009977A1 (ja) ５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン及びその塩体の結晶
JPH0759515B2 (ja) アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤
JPS63297324A (ja) 骨粗鬆症治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QZ4A Registered corrections and amendments in a licence
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM