JPH0759515B2 - アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤Info
- Publication number
- JPH0759515B2 JPH0759515B2 JP61248391A JP24839186A JPH0759515B2 JP H0759515 B2 JPH0759515 B2 JP H0759515B2 JP 61248391 A JP61248391 A JP 61248391A JP 24839186 A JP24839186 A JP 24839186A JP H0759515 B2 JPH0759515 B2 JP H0759515B2
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- Japan
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- aldose reductase
- compound
- general formula
- water
- reductase inhibitor
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、白内
障、網膜症、神経障害、腎障等の糖尿病における各種合
併症の治療に有用なアルドースリダクターゼ阻害剤に関
するものである。
障、網膜症、神経障害、腎障等の糖尿病における各種合
併症の治療に有用なアルドースリダクターゼ阻害剤に関
するものである。
［従来の技術および問題点］ 近年、白内障、網膜症、腎症等の糖尿病における各種合
併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリオ
ール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目され
ている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトース
等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等のポ
リオールを介してフルクトース等のケトースに変換され
る代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身諸臓
器に広く存在することが明らかになつてきた。
併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリオ
ール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目され
ている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトース
等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等のポ
リオールを介してフルクトース等のケトースに変換され
る代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身諸臓
器に広く存在することが明らかになつてきた。
この経路の第１段階であるアルドース−ポリオール間の
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられてい
る。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトー
ルの産生や蓄積を低下させることが、糖尿病患者におけ
る合併症の治療に有効であるという報告がなされてい
る。
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられてい
る。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトー
ルの産生や蓄積を低下させることが、糖尿病患者におけ
る合併症の治療に有効であるという報告がなされてい
る。
そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用を有する薬剤
の開発が望まれていた。
の開発が望まれていた。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、種々の生薬についてアルドースリダクタ
ーゼ阻害作用に関する研究を行つた結果、芍薬（Paeoni
a lactiflora PALL.またはその他の近縁植物の根）に強
いアルドースリダクターゼ阻害作用があること見い出
し、次いで、芍薬の活性成分について研究を進めた結
果、一般式で表される化合物が極めて強いアルドースリ
ダクターゼ阻害作用を有することを見い出し本発明を完
成させた。すなわち本発明は、一般式 ［式中Ｇはガロイル基を示し、Ｒは水素原子またはガロ
イル基を示す。］ で表される化合物（以下、一般式の化合物と称する。）
を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤であ
る。
ーゼ阻害作用に関する研究を行つた結果、芍薬（Paeoni
a lactiflora PALL.またはその他の近縁植物の根）に強
いアルドースリダクターゼ阻害作用があること見い出
し、次いで、芍薬の活性成分について研究を進めた結
果、一般式で表される化合物が極めて強いアルドースリ
ダクターゼ阻害作用を有することを見い出し本発明を完
成させた。すなわち本発明は、一般式 ［式中Ｇはガロイル基を示し、Ｒは水素原子またはガロ
イル基を示す。］ で表される化合物（以下、一般式の化合物と称する。）
を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤であ
る。
一般式の化合物には、以下に示す化合物がある。
これらの化合物を得るには、例えば、次のような方法が
ある。
ある。
芍薬を、水、アルコール類または水とアルコール類、水
とアセトンの混合溶媒で抽出し、害抽出液から溶媒を除
去し残渣を、そのまま、あるいは水に溶解した後、酢酸
エチルで抽出し、抽出液から酢酸エチルを留去した残渣
を、水、水とアルコール類の混合溶媒、アルコール類、
水とアセトンの混合溶媒から選ばれる少なくとも一つを
溶出溶媒として、セフアデツクスLH−20等のセフアデツ
クス、ダイヤイオンHP−20等のポーラスポリマー等を担
体に用いたカラムクロマトグラフイーに付し、高速液体
クラマトグラフイー（以下、HPLC）で目的成分を確認し
ながら分画することにより得ることができる。場合によ
り水、アルコール類の適当な溶媒を用いて再結晶するこ
とにより精製してもよい。
とアセトンの混合溶媒で抽出し、害抽出液から溶媒を除
去し残渣を、そのまま、あるいは水に溶解した後、酢酸
エチルで抽出し、抽出液から酢酸エチルを留去した残渣
を、水、水とアルコール類の混合溶媒、アルコール類、
水とアセトンの混合溶媒から選ばれる少なくとも一つを
溶出溶媒として、セフアデツクスLH−20等のセフアデツ
クス、ダイヤイオンHP−20等のポーラスポリマー等を担
体に用いたカラムクロマトグラフイーに付し、高速液体
クラマトグラフイー（以下、HPLC）で目的成分を確認し
ながら分画することにより得ることができる。場合によ
り水、アルコール類の適当な溶媒を用いて再結晶するこ
とにより精製してもよい。
一般式の化合物の製造の具体例を示すと次の如くであ
る。
る。
具体例１ 芍薬1kgを水−アセトン（1:4）３で抽出し、抽出液よ
りアセトンを減圧下留去して、水溶液とし、酢酸エチル
500mlで３回抽出した。酢酸エチル層を合併し、減圧下
溶媒を留去して、酢酸エチルエキス20gを得た。このエ
キスをセフアデツクスLH−20（フアルマシア製）のカラ
ムクロマトグラフイーに付し、水−エタノール混合溶媒
系で濃度勾配をかけて溶出し、フラクシヨンIIIおよび
フラクシヨンIVを得た。フラクシヨンIIIを熱水から再
結晶して、保持時間16.9分［HPLC条件，カラム:TSK gel
−LS−410K（4mm i.d.×300mm），溶媒:14％CH3CN−50m
M NaH2PO4から始めて20分で30％CH3CN−50mM NaH2PO4に
濃度勾配をかける，流速:0.7ml/min,検出波長:280nm,装
置：島津LC−6A］を示す、無色粒状結晶の1,2,3,6−テ
トラ−Ｏ−ガロイル−β−Ｄ−グルコースを得た。
りアセトンを減圧下留去して、水溶液とし、酢酸エチル
500mlで３回抽出した。酢酸エチル層を合併し、減圧下
溶媒を留去して、酢酸エチルエキス20gを得た。このエ
キスをセフアデツクスLH−20（フアルマシア製）のカラ
ムクロマトグラフイーに付し、水−エタノール混合溶媒
系で濃度勾配をかけて溶出し、フラクシヨンIIIおよび
フラクシヨンIVを得た。フラクシヨンIIIを熱水から再
結晶して、保持時間16.9分［HPLC条件，カラム:TSK gel
−LS−410K（4mm i.d.×300mm），溶媒:14％CH3CN−50m
M NaH2PO4から始めて20分で30％CH3CN−50mM NaH2PO4に
濃度勾配をかける，流速:0.7ml/min,検出波長:280nm,装
置：島津LC−6A］を示す、無色粒状結晶の1,2,3,6−テ
トラ−Ｏ−ガロイル−β−Ｄ−グルコースを得た。
具体例２ 具体例１で得たフラクシヨンIVを、さらに上記と同じ展
開溶媒を用いてセフアデツクスLH−20のカラムクロマト
グラフイーで精製し、凍結乾燥して、保持時間19.6分
［HPLC条件は具体例１と同じ］を示す、白色粉末の1,2,
3,4,6−ペンタ−Ｏ−ガロイル−β−Ｄ−グルコースを
得た。
開溶媒を用いてセフアデツクスLH−20のカラムクロマト
グラフイーで精製し、凍結乾燥して、保持時間19.6分
［HPLC条件は具体例１と同じ］を示す、白色粉末の1,2,
3,4,6−ペンタ−Ｏ−ガロイル−β−Ｄ−グルコースを
得た。
具体例１および２で得た化合物の理化学的性質は、文献
［M.Nishizawa,T.Yamagishi,G.Nonaka,I.Nishioka,J.Ch
em.Soc.Perkin Trans.I,2963（1982）;idem.,ibid.,961
（1983）］記載の1,2,3,6−テトラ−Ｏ−ガロイル−β
−Ｄ−グリコースおよび1,2,3,4,6−ペンタ−Ｏ−ガロ
イル−β−Ｄ−グルコースの性質とそれぞれ一致した。
［M.Nishizawa,T.Yamagishi,G.Nonaka,I.Nishioka,J.Ch
em.Soc.Perkin Trans.I,2963（1982）;idem.,ibid.,961
（1983）］記載の1,2,3,6−テトラ−Ｏ−ガロイル−β
−Ｄ−グリコースおよび1,2,3,4,6−ペンタ−Ｏ−ガロ
イル−β−Ｄ−グルコースの性質とそれぞれ一致した。
次に一般式の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用
を有することを実験例を挙げて説明する。
を有することを実験例を挙げて説明する。
実験例１ ＜アルドースリダクターゼ活性の測定＞ ６週齢のウイスター（Wistar）系雄性ラツトをエーテル
麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−20℃にて
保存した。
麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−20℃にて
保存した。
水晶体は0.5mMフエニルメチルスルホニルフロリドを含
む135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH7.0）
にてホモジナイズして、30,000rpmで30分間遠心した。
その上清をアルドースリダクターゼ活性測定の検体とし
た。また、以上の操作はすでて４℃で行い、検体は０℃
で保存した。
む135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH7.0）
にてホモジナイズして、30,000rpmで30分間遠心した。
その上清をアルドースリダクターゼ活性測定の検体とし
た。また、以上の操作はすでて４℃で行い、検体は０℃
で保存した。
アルドースリダクターゼ活性の測定はデユフラン（Dufr
ane）らの方法［Biochemical Medicine,32,99−105（19
84）参照］により行つた。すなわち、100mM硫酸リチウ
ム、0.03mM NADPH（還元型nicotinamide adenine dinuc
leotide phosphate）、および基質として0.1mM DL−グ
リセルアルデヒドまたは20mMグルコースを含むように調
製した135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH
7.0）800μに、上記の検体100μおよび上記具体例
１および２で得た化合物をそれぞれエタノールに１×10
-3mg/mlの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液100
μをそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。次
に、0.5N塩酸0.3mlを加えて反応を停止させ、10mMイミ
ダゾールを含む6N水酸化ナトリウム1mlを添加すること
により、前記の反応によつて生じたNADP（酸化型nicoti
namide adenine dinucleotide phosphate）を蛍光物質
に変換して、60分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強
度は、室温で分光光度計RF−510（株式会社島津製作所
製）を用いて励起波長360nm、蛍光波長460nmの条件で測
定した。また、薬物溶解液を加えるかわりにエタノール
を加える以外は上記と同様にして反応させて測定した蛍
光強度をコントロール値とした。
ane）らの方法［Biochemical Medicine,32,99−105（19
84）参照］により行つた。すなわち、100mM硫酸リチウ
ム、0.03mM NADPH（還元型nicotinamide adenine dinuc
leotide phosphate）、および基質として0.1mM DL−グ
リセルアルデヒドまたは20mMグルコースを含むように調
製した135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH
7.0）800μに、上記の検体100μおよび上記具体例
１および２で得た化合物をそれぞれエタノールに１×10
-3mg/mlの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液100
μをそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。次
に、0.5N塩酸0.3mlを加えて反応を停止させ、10mMイミ
ダゾールを含む6N水酸化ナトリウム1mlを添加すること
により、前記の反応によつて生じたNADP（酸化型nicoti
namide adenine dinucleotide phosphate）を蛍光物質
に変換して、60分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強
度は、室温で分光光度計RF−510（株式会社島津製作所
製）を用いて励起波長360nm、蛍光波長460nmの条件で測
定した。また、薬物溶解液を加えるかわりにエタノール
を加える以外は上記と同様にして反応させて測定した蛍
光強度をコントロール値とした。
アルドースリダクターゼはNADPHを補酵素として、DL−
グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオールに
変換する酵素であり、この反応に伴つてNADPHはNADPに
変化する。従つてNADPが少なければ、アルドースリダク
ターゼが阻害されていることになる。
グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオールに
変換する酵素であり、この反応に伴つてNADPHはNADPに
変化する。従つてNADPが少なければ、アルドースリダク
ターゼが阻害されていることになる。
その結果、阻害度（％）および50％阻害濃度（IC50）と
して第１表に示す。
して第１表に示す。
以上の結果から、一般式の化合物はアルドースリダクタ
ーゼの活性を著しく阻害することが認められ、糖尿病の
合併症の予防または治療に有効であることが期待され
る。
ーゼの活性を著しく阻害することが認められ、糖尿病の
合併症の予防または治療に有効であることが期待され
る。
次に一般式の化合物の経口投与での急性毒性試験をddY
系マウスおよびウイスター（Wistar）系ラツトを用いて
行つたところ、いずれの化合物も1g/kgの経口投与で死
亡例はなかつた。
系マウスおよびウイスター（Wistar）系ラツトを用いて
行つたところ、いずれの化合物も1g/kgの経口投与で死
亡例はなかつた。
このように、一般式の化合物は極めて毒性が低く、安全
性の高いものである。
性の高いものである。
本発明における実験データおよび急性毒性試験の結果か
ら考えて、一般式の化合物の有効投与量は患者の年令、
体重、疾患の程度によつても異なるが、通常成人で一般
式の化合物重量として１日量120〜600mgを症状に合わせ
て１日３回程度に分けての服用が適当と認められる。
ら考えて、一般式の化合物の有効投与量は患者の年令、
体重、疾患の程度によつても異なるが、通常成人で一般
式の化合物重量として１日量120〜600mgを症状に合わせ
て１日３回程度に分けての服用が適当と認められる。
次に用例を示して具体的に説明するが、本発明はこれに
より何ら制限されるものではない。
より何ら制限されるものではない。
用例１ 具体例１で得た化合物100gを無水ケイ酸20gと混合し、
これにトウモロコシデンプン75gを加え、さらに混合し
た。この混合物に10％ハイドロキシプロピルセルロース
・エタノール溶液を100ml加え、常法通りねつ和し、押
し出し、乾燥し、篩別することにより20〜50メツシユの
粒子の顆粒剤を得た。
これにトウモロコシデンプン75gを加え、さらに混合し
た。この混合物に10％ハイドロキシプロピルセルロース
・エタノール溶液を100ml加え、常法通りねつ和し、押
し出し、乾燥し、篩別することにより20〜50メツシユの
粒子の顆粒剤を得た。
この顆粒剤は、症状に合わせて１回量80〜400mg（具体
例１で得た化合物の重量として40〜200mgに相当）とし
て１日３回服用する。
例１で得た化合物の重量として40〜200mgに相当）とし
て１日３回服用する。
用例２ 具体例２で得た化合物40gを無水ケイ酸20gと混合し、こ
れに微結晶セルロース10g、ステアリン酸マグネシウ
ム、乳糖50gを加え混合し、この混合物を単発式打錠機
にて打錠して径7mm、重量120mgの錠剤を製造した。
れに微結晶セルロース10g、ステアリン酸マグネシウ
ム、乳糖50gを加え混合し、この混合物を単発式打錠機
にて打錠して径7mm、重量120mgの錠剤を製造した。
本錠剤１錠は、具体例２で得た化合物40mgを含有する。
本錠剤は、１回１〜５錠、１日３回服用する。
本錠剤は、１回１〜５錠、１日３回服用する。
用例３ 具体例１で得た化合物40mgを乳糖100mgと混合し、No.0
のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。
のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。
本カプセル剤は、症状にあわせて１回１〜５カプセルを
１日３回服用する。
１日３回服用する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 35/78 Ｆ 8217−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 13/08 Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中Ｇはガロイル基を示し、Ｒは水素原子またはガロ
イル基を示す。］ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61248391A JPH0759515B2 (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61248391A JPH0759515B2 (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63104927A JPS63104927A (ja) | 1988-05-10 |
| JPH0759515B2 true JPH0759515B2 (ja) | 1995-06-28 |
Family
ID=17177408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61248391A Expired - Lifetime JPH0759515B2 (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0759515B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19980074710A (ko) * | 1997-03-21 | 1998-11-05 | 손경식 | 콜레스테롤 저하 약제 조성물 |
| US20030078212A1 (en) * | 1998-10-30 | 2003-04-24 | Jia-He Li | Pharmaceutical compositions containing poly(adp-ribose) glycohydrolase inhibitors and methods of using the same |
| AU2002322623A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-09 | Ohio University | Methods and compositions for treating diabetes mellitis |
| US20140128585A1 (en) * | 2011-07-07 | 2014-05-08 | Nagaoka Perfumery Co., Ltd. | Fructose absorption inhibitor |
-
1986
- 1986-10-21 JP JP61248391A patent/JPH0759515B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63104927A (ja) | 1988-05-10 |
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