JPH02149515A - アルドースリダクターゼ阻害剤 - Google Patents
アルドースリダクターゼ阻害剤Info
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Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、白内
障、網膜症、神経障害、腎障害等の糖尿病における各種
合併症の治療に有用なアルドースリダクターゼ阻害剤に
関するものである。
障、網膜症、神経障害、腎障害等の糖尿病における各種
合併症の治療に有用なアルドースリダクターゼ阻害剤に
関するものである。
[従来の技術および課題]
近年、白内障、網膜症、腎障害等の糖尿病における各種
合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリ
オール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目さ
れている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトー
ス等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等の
ポリオールを介してフルクトース等のケトースに変換さ
れる代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身諸
臓器に広く存在することが明らかになってきた。
合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリ
オール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目さ
れている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトー
ス等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等の
ポリオールを介してフルクトース等のケトースに変換さ
れる代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身諸
臓器に広く存在することが明らかになってきた。
この経路の第一段階であるアルドース−ポリオール間の
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられている
。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトール
の生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者における
合併症の治療に有効であるという報告がなされている。
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられている
。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトール
の生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者における
合併症の治療に有効であるという報告がなされている。
そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用を育する薬剤
の開発が望まれていた。
の開発が望まれていた。
[課題を解決するための手段]
本発明者等は、優れたアルドースリダクターゼ阻害剤を
提供すべく鋭意研究を重ねた結果、臨床的にも広く用い
られている生薬決明子および何首烏またはその他同居植
物に含まれる下記式(式中、R1は水酸基またはメトキ
シル基、R。
提供すべく鋭意研究を重ねた結果、臨床的にも広く用い
られている生薬決明子および何首烏またはその他同居植
物に含まれる下記式(式中、R1は水酸基またはメトキ
シル基、R。
は水素原子または水酸基、R5は水酸基またはメトキシ
ル基、R1は水素原子または水酸基、R6はメトキシル
基または水酸基を示す。) で表される化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用を
有することを見いだし、本発明を完成させた。
ル基、R1は水素原子または水酸基、R6はメトキシル
基または水酸基を示す。) で表される化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用を
有することを見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は下記式
(式中、R1は水酸基またはメトキシル基、R3は水素
原子または水酸基、R1は水酸基またはメトキシル基、
R3は水素原子または水酸基、R5はメトキシル基また
は水酸基を示す。) で表される化合物(以下、式の化合物と称する。)を有
効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤である。
原子または水酸基、R1は水酸基またはメトキシル基、
R3は水素原子または水酸基、R5はメトキシル基また
は水酸基を示す。) で表される化合物(以下、式の化合物と称する。)を有
効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤である。
式の化合物は降圧、抗菌作用を有することで知られる決
明子または降脂血、抗菌作用を有することで知られる何
首鳥より下記の様にして単離することができる。
明子または降脂血、抗菌作用を有することで知られる何
首鳥より下記の様にして単離することができる。
すなわち決明子または何首鳥をメタノール、エタノール
、クロロホルム、エーテル等の有機溶媒を用いて室温か
ら使用する溶媒の沸点の範囲の温度で抽出する。得られ
た抽出物を水とベンゼン、n−ヘキサン等の水不溶性溶
媒とで分配するか、または酢酸エチル等の適当な溶媒に
溶解して可溶部と不溶部に分けた後、シリカゲル、ケイ
酸、ポリアミド等の担体を用いたカラムクロマトグラフ
ィーに1回またはそれ以上付すことによって得ることが
できる。
、クロロホルム、エーテル等の有機溶媒を用いて室温か
ら使用する溶媒の沸点の範囲の温度で抽出する。得られ
た抽出物を水とベンゼン、n−ヘキサン等の水不溶性溶
媒とで分配するか、または酢酸エチル等の適当な溶媒に
溶解して可溶部と不溶部に分けた後、シリカゲル、ケイ
酸、ポリアミド等の担体を用いたカラムクロマトグラフ
ィーに1回またはそれ以上付すことによって得ることが
できる。
溶出に用いる溶媒の具体例としてはベンゼン、酢酸エチ
ル、メタノール、アセトン、n−ヘキサン等が挙げられ
る。
ル、メタノール、アセトン、n−ヘキサン等が挙げられ
る。
また、場合によっては水、メタノール、エタノール、ア
セトン等の溶媒を用いて再結晶することによって精製し
てもよい。
セトン等の溶媒を用いて再結晶することによって精製し
てもよい。
以下に式の化合物の製造の具体例を示す。
具体例!
粉砕した決明子5 kgを70%メタノール35&で2
回温浸抽出し、得られた抽出液より溶媒を除去した。こ
のメタノールエキスを水およびベンゼンで分配抽出し、
得られたベンゼン層より溶媒を除去してベンゼンエキス
30gを得た。このベンゼンエキスを30倍量のケイ酸
(Mallinckrodt)を用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル系で溶出し、
フラクション!およびフラクション2を得た。
回温浸抽出し、得られた抽出液より溶媒を除去した。こ
のメタノールエキスを水およびベンゼンで分配抽出し、
得られたベンゼン層より溶媒を除去してベンゼンエキス
30gを得た。このベンゼンエキスを30倍量のケイ酸
(Mallinckrodt)を用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル系で溶出し、
フラクション!およびフラクション2を得た。
フラクション!より黄色針状晶20肩9を得た。
この黄色針状晶は下記に示す理化学的性質を有し、これ
らのデータより式中R、、R3が水酸基、R、、R,が
水素原子、R6がメトキシル基で表されるクエスチンで
あると同定した。
らのデータより式中R、、R3が水酸基、R、、R,が
水素原子、R6がメトキシル基で表されるクエスチンで
あると同定した。
融点=300〜303℃
赤外線吸収スペクトル ν ユIα−1=3250.1
680.1630.1590プロトン核磁気共鳴スペク
トル (δ ppm in CDCl5): 2.43(3H,br、)、4.04(31−1,s)
。
680.1630.1590プロトン核磁気共鳴スペク
トル (δ ppm in CDCl5): 2.43(3H,br、)、4.04(31−1,s)
。
6.79 (l I−1、d 、J = 2.4 Hz
)。
)。
6.93(I H,s)、7.02(l H,br、)
7.37(I H,d)、7.55(l H,br、)
。
7.37(I H,d)、7.55(l H,br、)
。
13.11(l H,s)
マススペクトル
HR−M S m/z :
計算値 284.0684 C,。141205実測
値 284.0689 具体例2 具体例1で得たフラクション2をポリアミドカラムに付
し、70%メタノール溶出部分より、黄橙色針状晶を1
9得た。
値 284.0689 具体例2 具体例1で得たフラクション2をポリアミドカラムに付
し、70%メタノール溶出部分より、黄橙色針状晶を1
9得た。
この黄橙色針状晶は下記に示す理化学的性質を存し、こ
れらのデータより式中、R1およびR3がメトキシル基
、Rt 、 R4およびR6が水酸基で表されるアウラ
ンチオーオブツソンであると同定した。
れらのデータより式中、R1およびR3がメトキシル基
、Rt 、 R4およびR6が水酸基で表されるアウラ
ンチオーオブツソンであると同定した。
融点:275−278℃
赤外線吸収スペクトル ν 七S、、−1゜3450.
3300,1655.1625゜プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル (δ J)p+n in CDC1,)2 、39 (
3H、br、) 4.02,4.12(each 31−1.s)6.3
7,6.67(each IH,s)。
3300,1655.1625゜プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル (δ J)p+n in CDC1,)2 、39 (
3H、br、) 4.02,4.12(each 31−1.s)6.3
7,6.67(each IH,s)。
7.3 9(I H,s)、7.9 4(I H,
br、)マススペクトル HR−M S m/z : 計算値 330.0739 、CI?H1407実測値
330.0740 具体例3 具体例2で得られた70%メタノール溶出部分より、黄
褐色針状晶(aooxg)を得た。
br、)マススペクトル HR−M S m/z : 計算値 330.0739 、CI?H1407実測値
330.0740 具体例3 具体例2で得られた70%メタノール溶出部分より、黄
褐色針状晶(aooxg)を得た。
この黄褐色針状晶は下記に示す理化学的性質を存し、こ
れらのデータより式中r(、、Rt、R、およびR6が
水酸基、R1がメトキシル基で表されるl−デスメチル
アウランチオーオブッシンであると同定した。
れらのデータより式中r(、、Rt、R、およびR6が
水酸基、R1がメトキシル基で表されるl−デスメチル
アウランチオーオブッシンであると同定した。
融点:>300°C
赤外線吸収スペクトル ν lll:X c711−
’ :3400.1670,1620.1580プロト
ン核磁気共鳴スペクトル (δ ppm in CDCl5): 2.38(3H,br、)、4.12(3H,s)。
’ :3400.1670,1620.1580プロト
ン核磁気共鳴スペクトル (δ ppm in CDCl5): 2.38(3H,br、)、4.12(3H,s)。
6.3 +、6.5 7.1 2.201 2.4
2(each IH,s)、7.4 5(I H,
s)。
2(each IH,s)、7.4 5(I H,
s)。
7 .6 8 (I H、br、)
マススペクトル
HR−MS m/z:
計算(+a 316.0582.C,eH,、O?実
測値 316.0598 具体例4 何首烏4.3に9をクロロホルム10σで3回抽出し、
得られた抽出液より溶媒を除去してエキス260gを得
た。このエキスを酢酸エチルにて処理し可溶部と不溶部
に分け、不溶部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、5%アセトンヘキサン溶出フラクションをエタ
ノールから再結晶し橙色針状晶(445,6ay)を得
た。
測値 316.0598 具体例4 何首烏4.3に9をクロロホルム10σで3回抽出し、
得られた抽出液より溶媒を除去してエキス260gを得
た。このエキスを酢酸エチルにて処理し可溶部と不溶部
に分け、不溶部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、5%アセトンヘキサン溶出フラクションをエタ
ノールから再結晶し橙色針状晶(445,6ay)を得
た。
この橙色針状晶は下記に示す理化学的性質を存し、これ
らのデータより式中I’t、、R3およびR6が水酸基
、R2およびR4が水素原子で表されるエモジンである
と同定した。
らのデータより式中I’t、、R3およびR6が水酸基
、R2およびR4が水素原子で表されるエモジンである
と同定した。
赤外線吸収スペクトル ν 二uJolα−1:プロト
ン核磁気共鳴スペクトル (δ ppm in MeOIl−da/aceton
e−de=1:1):2.43 (3H,s ) 6.54 (l H、d 、J = 2.4 H’z)
。
ン核磁気共鳴スペクトル (δ ppm in MeOIl−da/aceton
e−de=1:1):2.43 (3H,s ) 6.54 (l H、d 、J = 2.4 H’z)
。
7.07 (l H、br、、J = 2 Hz)。
7.14(11−1,d、J =2.4Hz)。
7.51 (11−1、br、、J = 2 Hz)マ
ススペクトル El−MS m/z: 2 7 0 (M’)、24 2 (M”−CO)次に
、式の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用を有す
ることを実験例を挙げて説明する。
ススペクトル El−MS m/z: 2 7 0 (M’)、24 2 (M”−CO)次に
、式の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用を有す
ることを実験例を挙げて説明する。
実験例
6週齢のウィスター(Wistar)系雄性ラットをエ
ーテル麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、20
℃にて保存した。
ーテル麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、20
℃にて保存した。
水晶体は0.5朋フ工ニルメチルスルホニルフ融点=2
56〜257℃ ロリドを含む135 mMナトリウムー力リウムーリン
酸緩衝液(pH7,0)にてホモジナイズして、30,
000rpmで30分間遠心した。その上清をアルドー
スリダクターゼ活性阻害の検体とした。
56〜257℃ ロリドを含む135 mMナトリウムー力リウムーリン
酸緩衝液(pH7,0)にてホモジナイズして、30,
000rpmで30分間遠心した。その上清をアルドー
スリダクターゼ活性阻害の検体とした。
また、以上の操作はすべて4℃で行い、検体は20℃で
保存した。
保存した。
アルドースリダクターゼ活性の測定はデュフラン(Du
frane)らの方法[Biochemical Me
dicine、32゜99−105(1984)参照]
により行った。すなわち、100鱈硫酸リチウム、0
、03 j+M NADPH(還元型nicoLina
mide adenine dinucleotide
phosphate)、および基質として20JIM
グルコースを含むように調製した135JIMナトリウ
ムーカリウム−リン酸緩衝液(pH7,0)8007J
に、上記の検体100dおよび上記具体例で得た化合物
をそれぞれDMSOに1.0xlO−’〜4.0xlO
−’Mの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液10
0Aをそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。
frane)らの方法[Biochemical Me
dicine、32゜99−105(1984)参照]
により行った。すなわち、100鱈硫酸リチウム、0
、03 j+M NADPH(還元型nicoLina
mide adenine dinucleotide
phosphate)、および基質として20JIM
グルコースを含むように調製した135JIMナトリウ
ムーカリウム−リン酸緩衝液(pH7,0)8007J
に、上記の検体100dおよび上記具体例で得た化合物
をそれぞれDMSOに1.0xlO−’〜4.0xlO
−’Mの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液10
0Aをそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。
次に、0.5N塩酸0.37を加えて反応を停止させ、
101Mイミダゾールを含む6N水酸化ナトリウムld
を添加することにより、前記の反応によって生じたNA
DP(酸化型nicotinamide adenin
edinucleotide phospbate)を
蛍光物質に変換して、30分後にその蛍光強度を測定し
た。蛍光強度は、室温で分光光度計F−4000(株式
会社日立製作所製)を用いて励起波長360y+m、蛍
光波長460rytの条件で測定した。また、具体例で
得た化合物の溶解液を加えるかわりにDMSOを加える
以外は上記と同様にして反応させて測定した蛍光強度を
コントロール値とした。
101Mイミダゾールを含む6N水酸化ナトリウムld
を添加することにより、前記の反応によって生じたNA
DP(酸化型nicotinamide adenin
edinucleotide phospbate)を
蛍光物質に変換して、30分後にその蛍光強度を測定し
た。蛍光強度は、室温で分光光度計F−4000(株式
会社日立製作所製)を用いて励起波長360y+m、蛍
光波長460rytの条件で測定した。また、具体例で
得た化合物の溶解液を加えるかわりにDMSOを加える
以外は上記と同様にして反応させて測定した蛍光強度を
コントロール値とした。
アルドースリダクターゼはNADPHを補酵素として、
DL−グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオ
ールに変換する酵素であり、この反応に伴ってN A
D P IIはNADPに変化する。従ってNADPが
少なければ、アルドースリダクターゼが阻害されている
ことになる。
DL−グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオ
ールに変換する酵素であり、この反応に伴ってN A
D P IIはNADPに変化する。従ってNADPが
少なければ、アルドースリダクターゼが阻害されている
ことになる。
その結果を、阻害率(%)および50%阻害濃度(tC
S。)として、第1表に示す。
S。)として、第1表に示す。
第 1 表
次に、具体例で得た化合物の経口投与での急性毒性試験
を ICR系雄性マウスを用いて行ったところ製造例で
得た化合物はI9/に9の経口投与で死亡例はなかった
。
を ICR系雄性マウスを用いて行ったところ製造例で
得た化合物はI9/に9の経口投与で死亡例はなかった
。
このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。
高いものである。
次に、式の化合物の投与mおよび製剤化について説明す
る。
る。
式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。
動物および人に投与することができる。
投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、平削等の非経口剤が挙げられ
る。
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、平削等の非経口剤が挙げられ
る。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として5〜500句を、■日数回に分
けての服用が適当と思われる。
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として5〜500句を、■日数回に分
けての服用が適当と思われる。
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。
[結合剤]
デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メヂルセルロース、カル
ボキンメチルセルロースナトリウム、ヒドロキノプロピ
ルセル[l−ス、結晶セルロース、エチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
ヒドロキシプロピルスターチ、メヂルセルロース、カル
ボキンメチルセルロースナトリウム、ヒドロキノプロピ
ルセル[l−ス、結晶セルロース、エチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
[崩壊剤]
デンプン、ヒドロキンプロピルスターチ、カルボキンメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス力ルンウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキンプaピルセルロース。
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス力ルンウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキンプaピルセルロース。
[界面活性剤]
ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート 80゜[滑沢剤コ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネンウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。
エステル、ポリソルベート 80゜[滑沢剤コ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネンウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。
[流動性促進剤コ
軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
また、式の化合物は、懸fA液、エマルジョン剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、こ
れらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても
よい。
ップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、こ
れらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても
よい。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾弘の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として1日0.5〜100即までの静注
、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
年令、体重、疾弘の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として1日0.5〜100即までの静注
、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ7111、ラッカセイ油、ダイズ油、ト
ウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等を用いることができる。さらに必要に応じて
、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この
非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し
、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に
凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに
、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛
化剤等を加えても良い。
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ7111、ラッカセイ油、ダイズ油、ト
ウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等を用いることができる。さらに必要に応じて
、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この
非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し
、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に
凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに
、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛
化剤等を加えても良い。
その池の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための平削等が挙げられ、常法に従って
製造される。
、直腸内投与のための平削等が挙げられ、常法に従って
製造される。
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれによりなんら制限されるものではない。
、本発明はこれによりなんら制限されるものではない。
実施例1
■コーンスターチ 449
■結晶セルロース 409
■カルボキンメヂル
セルロースカルンウム 59
■軽質無水ケイ酸 0.59■ステアリン酸
マグネンウム 0.59■具体例!で得た化合物
1rJg計 100g 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打鍵機にて
圧縮成型して一部200 tttqの錠剤を得た。
マグネンウム 0.59■具体例!で得た化合物
1rJg計 100g 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打鍵機にて
圧縮成型して一部200 tttqの錠剤を得た。
この錠剤−錠には、具体例1で得た化合物20句が含有
されており、成人1日5〜25錠を数回にわけて服用す
る。
されており、成人1日5〜25錠を数回にわけて服用す
る。
実施例2
■結晶セルロース 84.59■ステアリン酸
マグネンウム 0.59■カルボキシメチル セルロース力ルンウム 5g ■具体例2で得た化合物 10g 計 +oog 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打鍵機にて圧縮成型して一部200 R9の
錠剤を得た。
マグネンウム 0.59■カルボキシメチル セルロース力ルンウム 5g ■具体例2で得た化合物 10g 計 +oog 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打鍵機にて圧縮成型して一部200 R9の
錠剤を得た。
この錠剤−錠には、具体例2で得た化合物20R9が含
有されており、成人1日5〜25錠を数回1こわけて刀
反用する。
有されており、成人1日5〜25錠を数回1こわけて刀
反用する。
実施例3
実施例4
■結晶セルロース 49.59■lO%ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液 359 ■カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g ■ステアリン酸マグネシウム 0.59■具体例3で得
た化合物 !09 計 1009 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部200〜の錠剤を得た。
キシプロピル セルロースエタノール溶液 359 ■カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g ■ステアリン酸マグネシウム 0.59■具体例3で得
た化合物 !09 計 1009 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部200〜の錠剤を得た。
この錠剤−錠には、具体例3で得た化合物2019が含
有されており、成人1日5〜20錠を数回にわけて服用
する。
有されており、成人1日5〜20錠を数回にわけて服用
する。
■コーンスターチ 849■ステアリン酸
マグネシウム 0.59■カルボキシメチル セルロースカルシウム 59 ■軽質無水ケイ酸 0.59■具体例4で得
た化合物 10g 計 1009 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。
マグネシウム 0.59■カルボキシメチル セルロースカルシウム 59 ■軽質無水ケイ酸 0.59■具体例4で得
た化合物 10g 計 1009 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。
この顆粒剤!9には、具体例4で得た化合物100 R
9が含有されており、成人1日1−109を数回にわけ
て服用する。
9が含有されており、成人1日1−109を数回にわけ
て服用する。
実施例5
■結晶セルロース 559
■lO%ヒドロキシプロピル
セルロースエタノール溶液359
体例1で得た化合 lO
計 10 09
上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。
この顆粒剤19には、具体例1で得た化合物10019
が含有されており、成人1日l〜49を数回にわけて服
用する。
が含有されており、成人1日l〜49を数回にわけて服
用する。
実施例6
■コーンスターチ 89.59■軽質無水ケイ
酸 0.59■ 体PJ2で た化合
109計 1009 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、200 R
9を2号カプセルに充填した。
酸 0.59■ 体PJ2で た化合
109計 1009 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、200 R
9を2号カプセルに充填した。
このカプセル剤lカプセルには、具体例2で得た化合物
20M9が含有されており、成人1日5〜20カプセル
を数回にわけて服用する。
20M9が含有されており、成人1日5〜20カプセル
を数回にわけて服用する。
実施例7
■注射用蒸留水 89.590大豆油
59 ■大豆リン脂質 2,59■グリセリン
29 ■ 体例3で得た化合物 19 全量 100g 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
59 ■大豆リン脂質 2,59■グリセリン
29 ■ 体例3で得た化合物 19 全量 100g 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1は水酸基またはメトキシル基、R_2は
水素原子または水酸基、R_3は水酸基またはメトキシ
ル基、R_4は水素原子または水酸基、R_5は水酸基
またはメトキシル基を示す。) で表される化合物を有効成分とするアルド−スリダクタ
ーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63300983A JPH02149515A (ja) | 1988-11-30 | 1988-11-30 | アルドースリダクターゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63300983A JPH02149515A (ja) | 1988-11-30 | 1988-11-30 | アルドースリダクターゼ阻害剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02149515A true JPH02149515A (ja) | 1990-06-08 |
Family
ID=17891420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63300983A Pending JPH02149515A (ja) | 1988-11-30 | 1988-11-30 | アルドースリダクターゼ阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02149515A (ja) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO1999030698A1 (fr) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Nanjing General Hospital Of Nanjing Command Pla | Medicament pour traiter la nephropathie diabetique et retarder l'apparition d'insuffisance renale |
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-
1988
- 1988-11-30 JP JP63300983A patent/JPH02149515A/ja active Pending
Cited By (16)
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