JPH0717856A - アルドースリダクターゼ阻害剤 - Google Patents

アルドースリダクターゼ阻害剤

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JPH0717856A
JPH0717856A JP5183519A JP18351993A JPH0717856A JP H0717856 A JPH0717856 A JP H0717856A JP 5183519 A JP5183519 A JP 5183519A JP 18351993 A JP18351993 A JP 18351993A JP H0717856 A JPH0717856 A JP H0717856A
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aldose reductase
hexane
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JP5183519A
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English (en)
Inventor
Takuji Yamaguchi
琢児 山口
Hiroko Hayashi
弘子 林
Rie Yoshida
理恵 由田
Taro Nomura
太郎 野村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tsumura and Co
Original Assignee
Tsumura and Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、アルドースリダクターゼ阻害作用
を有し、糖尿病等における各種合併症等の治療に有用な
化合物を提供することを目的とする。 【構成】 生薬桑白皮、その原植物である桑、その他同
属植物または生薬甘草、その原植物である甘草、その他
同属植物から単離される化合物または合成によって得ら
れるある種の化合物を有効成分とするアルドースリダク
ターゼ阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルドースリダクター
ゼ阻害作用を有し、糖尿病等における各種合併症等の治
療に有用な薬剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および課題】近年、白内障、網膜症、腎障
害等の糖尿病における各種合併症の成因として、グルコ
ースの代謝経路であるポリオール経路を介した細胞内ソ
ルビトールの蓄積が注目されている。ポリオール経路
は、グルコース、ガラクトース等のアルドースがソルビ
トール、ガラクチトール等のポリオールを介してフルク
トース等のケトースに変換される代謝経路であり、免疫
組織学的手法により全身諸臓器に広く存在することが明
らかになってきた。
【０００３】この経路の第一段階であるアルドース-ポ
リオール間の変換を触媒する酵素をアルドースリダクタ
ーゼといい、この酵素がポリオール経路の律速酵素と考
えられている。このアルドースリダクターゼを阻害し、
ソルビトールの生産や蓄積を低下させることが、糖尿病
患者における合併症の治療に有効であるという報告がな
されている。
【０００４】そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用
を有する薬剤の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れたア
ルドースリダクターゼ阻害剤を提供すべく、鋭意研究を
重ねた結果、臨床でも用いられている生薬桑白皮、その
原植物である桑(アメリカ桑、ハリグワ等)、その他同属
植物または生薬甘草(Glycyrrhizae Radix)、その原植
物である甘草(西北甘草、東北甘草、新彊甘草等)、その
他同属植物(イヌ甘草等)から単離される化合物または合
成によって得られるある種の化合物の中に、上記阻害作
用を有するものがあることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。
【０００６】すなわち、本発明は下記式1 (ただし、R1は水素原子または炭素数1ないし6の低級ア
ルキル基を示し、R2は水素原子または炭素数1ないし6の
低級アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基
を示す。)、下記式2 (ただし、R3およびR4は同じにまたは異なって、水素原
子または3,3-ジメチルアリル基を示す。)、下記式3、 下記式4、 下記式5、 下記式6 下記式7、 下記式8 (ただし、R5は水素原子、3,3-ジメチルアリル基または
1,1-ジメチルアリル基を、R6は水素原子または3,3-ジメ
チルアリル基を、R7は水酸基または3,3-ジメチルアリル
基を、R8およびR10は同じにまたは異なって水素原子ま
たは水酸基を、R9は水素原子または水酸基を示す。)、
下記式9、 下記式10または 下記式11 で表される化合物(以下、まとめて式の化合物という。)
を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤であ
る。
【０００７】式の化合物を得るには例えば、次のような
方法が挙げられる。
【０００８】(1)単離 生薬桑白皮、その原植物である桑(アメリカ桑、ハリグ
ワ等)、その他同属植物または生薬甘草(Glycyrrhizae
Radix)、その原植物である甘草(西北甘草、東北甘草、
新彊甘草等)、その他同属植物(イヌ甘草等)の根もしく
は全草を、必要に応じてn-ヘキサンで脱脂した後、ベン
ゼン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、n-ヘキサ
ン、メタノール等の有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒
を除去して得た残渣を、適宜メタノール、ベンゼン、酢
酸エチル等の溶媒に溶解し、水、メタノール、エタノー
ル、酢酸、クロロホルム、酢酸エチル、n-ヘキサン、ア
セトン、ベンゼンから選ばれる少なくとも一つを溶出溶
媒としてアンバーライトXAD-2、ダイアイオンHP-20、MC
Iゲル、CHP20P等のポーラスポリマー、セファデックスL
H-20等のセファデックス、逆相系シリカゲル、シリカゲ
ル、ポリアミド、活性炭またはセルロース等を担体に用
いたカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィーに少なくとも1回
付すことにより得ることができる。
【０００９】(2)合成 原料となる2’,4’,6’-トリヒドロキシ-2-フェノキシ
アセトフェノンとエチルオキザリルクロリドとをピリジ
ン等の溶媒中で、脱水縮合を利用した環化反応を行い、
必要に応じてシリカゲル等を担体として用いてクロマト
グラフィーに付すことにより式の化合物の一部を得るこ
とができる。また、アセトン中、炭酸カリウムを用いる
といった通常の加水分解を行うことによって、式の化合
物の一部を得ることができる。さらに、得られた化合物
を油浴中220〜 240°Cの条件下におくことにより脱炭
酸を行うこと、ジメチル硫酸等を用いたメチル化といっ
た通常のアルキル化法を用いることによって、式の一部
を得ることができる。なお、上記反応は、加温、還流を
行うことができる。
【００１０】また上記(1)および(2)において、場合によ
りメタノール、酢酸エチル、ベンゼン、エチルエーテ
ル、n-ヘキサン、アセトン、エタノール等の適当な溶媒
を用いて再結晶することにより精製してもよい。
【００１１】次に式の化合物の製造の具体例を示す。
【００１２】具体例1 2’,4’,6’-トリヒドロキシ-2-フェノキシアセトフェ
ノン0.76g、エチルオキザリルクロリド1.65gをピリジン
100mlに溶解し、60°Cで72時間反応させた後、反応液を
氷水中に注ぎ、酢酸エチルエステルで抽出した。
【００１３】この抽出物は、希塩酸で洗浄後減圧下溶媒
を留去し残渣1を得た。この残渣1をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-アセトンから再
結晶することにより黄色針状晶0.51gを得た。この黄色
針状晶の理化学的性質は、文献[J.Chem.Soc.,Parkin T
rans I, 1153(1993)]記載のエチル 5,7-ジヒドロキ
シ-4-オキソ-3-フェノキシクロメン-2-カルボキシレイ
トのそれと一致した。
【００１４】具体例2 具体例1で得られたエチル 5,7-ジヒドロキシ-4-オキソ
-3-フェノキシクロメン-2-カルボキシレイト0.5gと炭酸
カリウム0.5gをアセトン5mlと水5mlの混合溶媒に加え、
60°Cで4時間反応させ塩酸で中和後、生じた沈殿をろ取
し、メタノールから再結晶することにより黄色柱状晶0.
44gを得た。この黄色柱状晶の理化学的性質は、文献[J.
Chem. Soc.,Parkin Trans I,1153(1993)]記載の5,7-
ジヒドロキシ-4-オキソ-3-フェノキシクロメン-2-カル
ボキシリック アシッドのそれと一致した。
【００１５】具体例3 具体例2で得られた5,7-ジヒドロキシ-4-オキソ-3-フェ
ノキシクロメン-2-カルボキシリック アシッド0.44gを
減圧下封管し、油浴中220〜240°Cで加温した後、分取
薄層クロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-アセトン
から再結晶することにより黄色柱状晶0.32gを得た。こ
の黄色柱状晶0.22gをアセトン20mlに溶解し、ジメチル
硫酸0.04g、炭酸カリウム0.5gを加え、30分間還流し
た。
【００１６】反応後、水100mlを加えエーテルで抽出
し、抽出物は分取薄層クロマトグラフィーに付し、メタ
ノールから再結晶することにより黄色針状晶0.27gを得
た。この黄色針状晶の理化学的性質は、文献[J.Chem.So
c., Parkin Trans I,1153(1993)]記載の5-ヒドロキ
シ-7-メトキシ-3-フェノキシクロメン-4-オンのそれと
一致した。
【００１７】具体例4 東北甘草の地上部6kgをエタノールで抽出し、減圧下溶
媒を留去し、エタノールエキス590gを得た。
【００１８】このエタノールエキス300gをアンバーライ
トXAD-2カラムクロマトグラフィーに付し、水-メタノー
ル-ベンゼン系で溶出した。
【００１９】ベンゼン溶出部を濃縮し、ベンゼンフラク
ション25gを得た。このベンゼンフラクション25gをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-
ベンゼン系で溶出し、ベンゼン溶出部よりフラクション
1、2および3を得た。
【００２０】フラクション1をセファデックスLH-20カラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンから再結晶する
ことにより無色針状晶18mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry,30, 1245(1991)]
記載のガンカオニンSのそれと一致した。
【００２１】具体例5 具体例4で得られたフラクション2を高速液体クロマトグ
ラフィーに付し、アセトン-n-ヘキサンから再結晶する
ことにより無色針状晶85mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry, 30,1245(1991)]
記載のガンカオニンRのそれと一致した。
【００２２】具体例6 具体例4で得られたフラクション3をセファデックスLH-2
0カラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグ
ラフィーに付し、n-ヘキサン-アセトンから再結晶する
ことにより無色針状晶70mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry,30,1245 (1991)]
記載のガンカオニンUのそれと一致した。
【００２３】具体例7 西北甘草4.8kgをn-ヘキサン、ベンゼン、アセトンで順
次抽出した。アセトン抽出液は減圧下溶媒を留去し、ア
セトンエキス150gを得た。このアセトンエキス150gを、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
-アセトン系で溶出し、ベンゼン-アセトン(99:1)溶出部
よりフラクション1および2を得た。
【００２４】フラクション1を分取薄層クロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼンから再結晶することにより無色柱
状晶27mgを得た。この無色針状晶の理化学的性質は、文
献[Heterocycles.29.1761(1989)]記載のイソグリシロー
ルのそれと一致した。
【００２５】具体例8 具体例7で得られたフラクション2を分取薄層クロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン-アセトンから再結晶するこ
とにより無色柱状晶160mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Heterocycles.29. 1761(1989)]記
載のグリシロールのそれと一致した。
【００２６】得られたグリシロール35mgを90%メタノー
ル10mlに溶解し、塩化パラジウム15mgを加え、室温で4
日間反応させた後、分取薄層クロマトグラフィーに付
し、ベンゼン-アセトンから再結晶することにより無色
柱状晶20mgを得た。この無色針状晶の理化学的性質は、
文献[Heterocycles,29.1761(1989)]記載のガンカオニン
Fのそれと一致した。
【００２７】具体例9 イヌ甘草の地下部3kgをエタノールで抽出し、減圧下溶
媒を留去し、エタノールエキス190gを得た。
【００２８】このエタノールエキス190gをアンバーライ
トXAD-2のカラムクロマトグラフィーに付し、水-メタノ
ール-ベンゼン系で溶出した。
【００２９】メタノール溶出部を濃縮し、メタノールフ
ラクション60gを得た。このメタノールフラクション60g
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン-メタノール系で溶出し、ベンゼン溶出部よりフラク
ション1を得た。
【００３０】フラクション1を高速液体クロマトグラフ
ィーに付し、無色油状物質50mgを得た。この無色油状物
質の理化学的性質は、文献[Heterocycles .31.643(199
0)]記載のガンカオニンJのそれと一致した。
【００３１】具体例10 新彊甘草1.7kgをアセトンで抽出し、減圧下溶媒を留去
し、アセトンエキス120gを得た。
【００３２】このアセトンエキス120gをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン-アセトン系で
溶出し、ベンゼン溶出部よりフラクション1を得た。
【００３３】フラクション1を分取薄層クロマトグラフ
ィーに付し、n-ヘキサン-エーテルから再結晶すること
により黄色針状晶50mgを得た。この黄色針状晶の理化学
的性質は、文献[Heterocycles.34.85(1992)]記載のグリ
インフラニンAのそれと一致した。
【００３４】具体例11 アメリカ桑(Morus insignis)の根皮3.4kgを、n-ヘキサ
ン、ベンゼン、アセトンで順次抽出した。n-ヘキサン抽
出液は減圧下溶媒を留去しn-ヘキサンエキス170gを、ベ
ンゼン抽出液は減圧下溶媒を留去しベンゼンエキス50g
を得た。
【００３５】このn-ヘキサンエキス35gをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチ
ルエステル系で溶出し、n-ヘキサン-酢酸エチルエステ
ル(9:1)溶出部よりフラクション1および2を得た。この
フラクション1をセファデックスLH-20カラムクロマトグ
ラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼンから再結晶することにより黄色針状晶21mgを得
た。この黄色針状晶の理化学的性質は、文献[Tetrahedr
on, 27,3919(1989)、Heterocycles.31.1345 (1990)]
記載のガルタニンのそれと一致した。
【００３６】具体例12 具体例11で得られたベンゼンエキス50gをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチ
ルエステル系で溶出し、n-ヘキサン-酢酸エチルエステ
ル(86:14)溶出部よりフラクション1および2を得た。
【００３７】このフラクション1をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-クロロホルム系
で溶出し、クロロホルム溶出部をn-ヘキサン-アセトン
から再結晶することにより黄色針状晶1.1gを得た。この
黄色針状晶の理化学的性質は、文献[Heterocycles.31.1
345 (1990)]記載のモルシグニンAのそれと一致した。
【００３８】具体例13 具体例12で得られたフラクション2をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-アセトン系で
溶出し、n-ヘキサン-アセトン(83:17)溶出部をn-ヘキサ
ン-アセトンから再結晶することにより黄色針状晶60mg
を得た。この黄色針状晶の理化学的性質は、文献[Heter
ocycles.31.1345 (1990)]記載のモルシグニンBのそれ
と一致した。
【００３９】具体例14 具体例11で得られたn-ヘキサンエキス135gをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エ
チルエステル系で溶出し、n-ヘキサン-酢酸エチルエス
テル(4:1)溶出部よりフラクション1、n-ヘキサン-酢酸
エチルエステル(1:1)溶出部よりフラクション2を得た。
【００４０】このフラクション1をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-アセトン系で溶
出した。n-ヘキサン-アセトン(4:1)溶出部を分取薄層ク
ロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーに付
し、n-ヘキサン-アセトンから再結晶することにより黄
色針状晶14mgを得た。この黄色針状晶の理化学的性質
は、文献[Heterocycles.32.1357 (1991)]記載のモルシ
グニンEのそれと一致した。
【００４１】具体例15 具体例14で得られたフラクション2を分取薄層クロマト
グラフィー、高速液体クロマトグラフィーに付し、n-ヘ
キサン-エーテルから再結晶することにより黄色針状晶8
4mgを得た。この黄色針状晶の理化学的性質は、文献[He
terocycles.32.1357 (1991)]記載のモルシグニンFのそ
れと一致した。
【００４２】具体例16 ハリグワの根皮10kgをエタノールで抽出し、減圧下溶媒
を留去し、エタノールエキス740gを得た。
【００４３】このエタノールエキス740gをベンゼンに溶
解して不溶物を除いた後、ベンゼン可溶部とは減圧下溶
媒を留去し、ベンゼンフラクション280gを得た。このベ
ンゼンフラクション180gをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、n-ヘキサン-ベンゼン-酢酸エチルエス
テル系で溶出し、n-ヘキサン-ベンゼン(7:3)溶出部より
フラクション1および2を、n-ヘキサン-ベンゼン(1:1)よ
りフラクション3を得た。
【００４４】フラクション1を分取薄層クロマトグラフ
ィーに付し、n-ヘキサン-アセトンから再結晶すること
により黄色柱状晶15mgを得た。この黄色柱状晶の理化学
的性質は、文献[Planta Med,50,161(1984)]記載のクド
ラフラボンAのそれと一致した。
【００４５】具体例17 具体例16で得られたフラクション3をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチルエ
ステル系で溶出し、酢酸エチルエステル溶出部よりフラ
クション4を得た。このフラクションを分取薄層クロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムから再結晶すること
により黄色柱状晶60mgを得た。この黄色柱状晶の理化学
的性質は、文献[Planta Med,57, 172(1991)]記載のク
ドラキサントンLのそれと一致した。
【００４６】次に式の化合物がアルドースリダクターゼ
阻害作用を有することについて実験例を挙げて説明す
る。
【００４７】 実験例1<アルドースリダクターゼ活性の測定> 6週齢のウイスター(Wistar)系雄性ラットをエーテル麻
酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、-20°Cにて保
存した。
【００４８】水晶体は0.5mMフェニルメチルスルホニル
フロリドを含む135mMナトリウム-カリウム-リン酸緩衝
液(pH7.0)にてホモジナイズして、30,000rpmで30分間遠
心した。その上清をアルドースリダクターゼ粗酵素液と
した。また、以上の操作はすべて4°Cで行い、粗酵素液
検体は-20°Cで保存した。
【００４９】アルドースリダクターゼ活性の測定はデュ
フラン(Dufrane)らの方法[Biochemical Medicine,32,9
9-105 (1984)]により行った。すなわち、100mM硫酸リ
チウム、0.03mM NADPH(還元型nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate)、および基質として20mMグ
ルコースを含むように調製した135mMナトリウム-カリウ
ム-リン酸緩衝液(pH7.0)800μlに、上記の粗酵素液100
μlおよび式の化合物をそれぞれDMSOに1.0×10-5〜4.0
×10-7Mの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液100
μlをそれぞれ加え、30°Cにて30分間反応させた。
【００５０】次に、0.5N塩酸0.3mlを加えて反応を停止
させ、10mMイミダゾールを含む6N水酸化ナトリウム1ml
を添加することにより、前記の反応によって生じたNADP
(酸化型 nicotinamide adenine dinucleotide phos
phate)を蛍光物質に変換して、30分後にその蛍光強度を
測定した。蛍光強度は、室温で蛍光光度計F-4000 (日
立製作所製)を用いて励起波長360nm、蛍光波長460nmの
条件で測定した。また、式の化合物の溶解液を加えるか
わりにDMSOを加える以外は上記と同様にして反応させて
測定した蛍光強度をコントロール値とした。
【００５１】アルドースリダクターゼはNADPHを補酵素
として、DL-グリセルアルデヒドまたはグルコースをポ
リオールに変換する酵素であり、この反応に伴ってNADP
HはNADPに変化する。従ってNADPが少なければ、アルド
ースリダクターゼが阻害されていることになる。
【００５２】その結果を、阻害率(%)として、第1表に示
す。
【００５３】第1表
【００５４】上記のように、式の化合物のアルドースリ
ダクターゼ阻害作用が確認された。
【００５５】次に、式の化合物の急性毒性試験をICR系
雄性マウスを用いて行ったところ、1.0g/kgの経口投与
で死亡例はなく、安全性の高い薬物であった。
【００５６】このように、式の化合物は極めて毒性が低
く、安全性の高いものである。
【００５７】次に、式の化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。
【００５８】式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。
【００５９】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式の化合物の重量として50mg〜5gを、1日数回
に分けての服用が適当と思われる。
【００６０】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
【００６１】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。
【００６２】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。
【００６３】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００６４】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。
【００６５】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
【００６６】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。
【００６７】また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョ
ン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を
含有してもよい。
【００６８】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として1日0.1mg〜 1gまで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。
【００６９】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【００７０】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。このように、式の化合物は極
めて毒性が低く、安全性の高いものである。
【００７１】次に、式の化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。
【００７２】式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。
【００７３】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式の化合物の重量として50mg〜5gを、1日数回
に分けての服用が適当と思われる。
【００７４】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
【００７５】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。
【００７６】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。
【００７７】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００７８】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。
【００７９】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
【００８０】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。
【００８１】また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョ
ン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を
含有してもよい。
【００８２】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として1日0.1mg〜1gまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。
【００８３】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【００８４】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。
【００８５】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。
【００８６】[製剤例1]
【００８７】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
【００８８】この錠剤一錠には、具体例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００８９】[製剤例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g 具体例2で得られた化合物 10g 計 100g
【００９０】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。
【００９１】この錠剤一錠には、具体例2で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００９２】[製剤例3] 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 具体例12で得られた化合物 10g 計 145g
【００９３】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
【００９４】この錠剤一錠には、具体例12で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００９５】[製剤例4]
【００９６】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。
【００９７】この顆粒剤1gには、具体例14で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日1〜2gを数回にわ
けて服用する。
【００９８】[製剤例5] 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 35g 具体例17で得られた化合物 10g 計 131.5g
【００９９】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。
【０１００】この顆粒剤1gには、具体例17で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日1〜2gを数回にわ
けて服用する。
【０１０１】[製剤例6] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 具体例5で得られた化合物 10g 計 100g
【０１０２】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、200mgを2号カプセルに充填した。
【０１０３】このカプセル剤1カプセルには、具体例5で
得られた化合物20mgが含有されており、成人1日3〜10カ
プセルを数回にわけて服用する。
【０１０４】[製剤例7] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 具体例15で得た化合物 1g 全量 100g
【０１０５】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６ Ｃ 493/14

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式1 (ただし、R1は水素原子または炭素数1ないし6の低級ア
    ルキル基を示し、R2は水素原子または炭素数1ないし6の
    低級アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基
    を示す。)で表される化合物を有効成分とするアルドー
    スリダクターゼ阻害剤。
  2. 【請求項２】 下記式2 (ただし、R3およびR4は同じにまたは異なって、水素原
    子または3,3-ジメチルアリル基を示す。)で表される化
    合物を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤。
  3. 【請求項３】 下記式3 で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
    ーゼ阻害剤。
  4. 【請求項４】 下記式4 で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
    ーゼ阻害剤。
  5. 【請求項５】 下記式5 で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
    ーゼ阻害剤。
  6. 【請求項６】 下記式6 で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
    ーゼ阻害剤。
  7. 【請求項７】 下記式7 で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
    ーゼ阻害剤。
  8. 【請求項８】 下記式8 (ただし、R5は水素原子、3,3-ジメチルアリル基または
    1,1-ジメチルアリル基を、R6は水素原子または3,3-ジメ
    チルアリル基を、R7は水酸基または3,3-ジメチルアリル
    基を、R8およびR10は同じにまたは異なって水素原子ま
    たは水酸基を、R9は水素原子または水酸基を示す。)で
    表される化合物を有効成分とするアルドースリダクター
    ゼ阻害剤。
  9. 【請求項９】 下記式9 で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
    ーゼ阻害剤。
  10. 【請求項１０】 下記式10 で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
    ーゼ阻害剤。
  11. 【請求項１１】 下記式11 で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
    ーゼ阻害剤。
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