JPH0717857A - 循環器疾患治療薬 - Google Patents
循環器疾患治療薬Info
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- JPH0717857A JPH0717857A JP5183518A JP18351893A JPH0717857A JP H0717857 A JPH0717857 A JP H0717857A JP 5183518 A JP5183518 A JP 5183518A JP 18351893 A JP18351893 A JP 18351893A JP H0717857 A JPH0717857 A JP H0717857A
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- agent
- compound
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、Na+,K+-ATPase阻害作用、L型カル
シウムチャンネルへの結合阻害作用、c-AMP PDE阻害作
用および血液粘度低下作用を有し、循環器疾患治療薬と
して有用な化合物を提供することを目的とする。 【構成】 生薬甘草、その原植物である甘草、その他同
属植物から単離される化合物を有効成分とする循環器疾
患治療薬。
シウムチャンネルへの結合阻害作用、c-AMP PDE阻害作
用および血液粘度低下作用を有し、循環器疾患治療薬と
して有用な化合物を提供することを目的とする。 【構成】 生薬甘草、その原植物である甘草、その他同
属植物から単離される化合物を有効成分とする循環器疾
患治療薬。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Na+,K+-ATPase阻害作
用、L型カルシウムチャンネルへの結合阻害作用、c-AMP
PDE阻害作用および血液粘度低下作用を有し、循環器
疾患治療薬として有用な化合物類に関するものである。
用、L型カルシウムチャンネルへの結合阻害作用、c-AMP
PDE阻害作用および血液粘度低下作用を有し、循環器
疾患治療薬として有用な化合物類に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および課題】近年、高年齢化にともない心
不全や心房性不整脈などの心臓疾患の患者が増加し、大
きな社会問題となっている。また、これらの疾患に広く
用いられているジギタリス系の強心配糖体の安全域は極
めて狭く、臨床的には使用しにくい薬物であるとされて
おり、これらの薬物以外の開発が望まれていた。
不全や心房性不整脈などの心臓疾患の患者が増加し、大
きな社会問題となっている。また、これらの疾患に広く
用いられているジギタリス系の強心配糖体の安全域は極
めて狭く、臨床的には使用しにくい薬物であるとされて
おり、これらの薬物以外の開発が望まれていた。
【０００３】Na+,K+-ATPaseは、Na+、K+の能動輸送に関
わる酵素で、この酵素を阻害すると心筋細胞内のNa+が
上昇したままになる。そのNa+がCa++と置換し、細胞内
のCa++濃度が増大し、アクトミオシンを収縮させ、心筋
細胞収縮が増強するとされている。
わる酵素で、この酵素を阻害すると心筋細胞内のNa+が
上昇したままになる。そのNa+がCa++と置換し、細胞内
のCa++濃度が増大し、アクトミオシンを収縮させ、心筋
細胞収縮が増強するとされている。
【０００４】そのため、Na+,K+-ATPase阻害作用を指標
とする強心薬物の検索および開発が行われていた。
とする強心薬物の検索および開発が行われていた。
【０００５】また、カルシウムは、生体において筋収縮
や細胞運動などの調節因子として、重要な役割を担って
いる。カルシウム拮抗剤は、心筋や平滑筋に作用して細
胞外からのカルシウムの流入を抑制し、血管平滑筋など
の弛緩を引き起こし、血流改善や血圧降下が見られるこ
とから、臨床における治療薬として高血圧、狭心症、不
整脈、脳循環障害などの心血管障害などの血管系疾患に
適用されており、今後益々重要になると考えられる。
や細胞運動などの調節因子として、重要な役割を担って
いる。カルシウム拮抗剤は、心筋や平滑筋に作用して細
胞外からのカルシウムの流入を抑制し、血管平滑筋など
の弛緩を引き起こし、血流改善や血圧降下が見られるこ
とから、臨床における治療薬として高血圧、狭心症、不
整脈、脳循環障害などの心血管障害などの血管系疾患に
適用されており、今後益々重要になると考えられる。
【０００６】新しいタイプのカルシウム拮抗剤の開発を
考えるとき、ニトレンジピンを用いたバインディング・
アッセイ(Nitrendipine Binding Assay、NTB)は、L型
カルシウムチャンネルへの結合阻害を指標としているた
め、上記血管系疾患への有用性について重要な指標とな
り、L型カルシウムチャンネルへの結合阻害作用を有す
る化合物が求められていた。
考えるとき、ニトレンジピンを用いたバインディング・
アッセイ(Nitrendipine Binding Assay、NTB)は、L型
カルシウムチャンネルへの結合阻害を指標としているた
め、上記血管系疾患への有用性について重要な指標とな
り、L型カルシウムチャンネルへの結合阻害作用を有す
る化合物が求められていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、循環器疾
患治療薬を開発すべく鋭意研究を重ねていたところ、臨
床でも用いられている生薬甘草(Glycyrrhizae Radi
x)、その原植物である甘草(西北甘草、東北甘草、新彊
甘草等)、その他同属植物(イヌ甘草等)から単離される
下記式I〜IVで表される化合物が、Na+,K+-ATPase阻害作
用、L型カルシウムチャンネルへの結合阻害作用、c-AMP
PDE阻害作用および血液粘度低下作用を有することを
見い出し、本発明を完成するに至った。
患治療薬を開発すべく鋭意研究を重ねていたところ、臨
床でも用いられている生薬甘草(Glycyrrhizae Radi
x)、その原植物である甘草(西北甘草、東北甘草、新彊
甘草等)、その他同属植物(イヌ甘草等)から単離される
下記式I〜IVで表される化合物が、Na+,K+-ATPase阻害作
用、L型カルシウムチャンネルへの結合阻害作用、c-AMP
PDE阻害作用および血液粘度低下作用を有することを
見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明はこれらの知見に基づく
ものであり、下記に示すごとくである。
ものであり、下記に示すごとくである。
【０００９】下記式I (ただし、R1およびR2は同じにまたは異なって、水素原
子または3,3-ジメチルアリル基を示す。)、下記式II、 下記式III または下記式IV で表される化合物を有効成分とする循環器疾患治療薬。
子または3,3-ジメチルアリル基を示す。)、下記式II、 下記式III または下記式IV で表される化合物を有効成分とする循環器疾患治療薬。
【００１０】以下、式I〜式IVで表される化合物をまと
めて式の化合物という。
めて式の化合物という。
【００１１】式の化合物を得るには例えば、次のような
方法が挙げられる。
方法が挙げられる。
【００１２】生薬甘草(Glycyrrhizae Radix)、その原
植物である甘草(西北甘草、東北甘草、新彊甘草等)、そ
の他同属植物(イヌ甘草等)の根もしくは全草を、必要に
応じてn-ヘキサンで脱脂した後、ベンゼン、酢酸エチ
ル、エタノール、メタノール、n-ヘキサン、メタノール
等の有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を除去して得た
残渣を、適宜メタノール、ベンゼン、酢酸エチル等の溶
媒に溶解し、水、メタノール、エタノール、酢酸、クロ
ロホルム、酢酸エチル、n-ヘキサン、アセトン、ベンゼ
ンから選ばれる少なくとも一つを溶出溶媒としてアンバ
ーライトXAD-2、ダイアイオンHP-20、MCIゲル、CHP20P
等のポーラスポリマー、セファデックスLH-20等のセフ
ァデックス、逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミ
ド、活性炭またはセルロース等を担体に用いたカラムク
ロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィーに少なくとも1回付すことによ
り得ることができる。
植物である甘草(西北甘草、東北甘草、新彊甘草等)、そ
の他同属植物(イヌ甘草等)の根もしくは全草を、必要に
応じてn-ヘキサンで脱脂した後、ベンゼン、酢酸エチ
ル、エタノール、メタノール、n-ヘキサン、メタノール
等の有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を除去して得た
残渣を、適宜メタノール、ベンゼン、酢酸エチル等の溶
媒に溶解し、水、メタノール、エタノール、酢酸、クロ
ロホルム、酢酸エチル、n-ヘキサン、アセトン、ベンゼ
ンから選ばれる少なくとも一つを溶出溶媒としてアンバ
ーライトXAD-2、ダイアイオンHP-20、MCIゲル、CHP20P
等のポーラスポリマー、セファデックスLH-20等のセフ
ァデックス、逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミ
ド、活性炭またはセルロース等を担体に用いたカラムク
ロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィーに少なくとも1回付すことによ
り得ることができる。
【００１３】また、場合によりメタノール、酢酸エチ
ル、ベンゼン、エチルエーテル、n-ヘキサン、アセト
ン、エタノール等の適当な溶媒を用いて再結晶すること
により精製してもよい。
ル、ベンゼン、エチルエーテル、n-ヘキサン、アセト
ン、エタノール等の適当な溶媒を用いて再結晶すること
により精製してもよい。
【００１４】次に式の化合物の製造の具体例を示す。
【００１５】具体例1 東北甘草の地上部6kgをエタノールで抽出し、減圧下溶
媒を留去し、エタノールエキス590gを得た。
媒を留去し、エタノールエキス590gを得た。
【００１６】このエタノールエキス300gをアンバーライ
トXAD-2カラムクロマトグラフィーに付し、水-メタノー
ル-ベンゼン系で溶出した。
トXAD-2カラムクロマトグラフィーに付し、水-メタノー
ル-ベンゼン系で溶出した。
【００１７】ベンゼン溶出部を濃縮し、ベンゼンフラク
ション25gを得た。このベンゼンフラクション25gをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-
ベンゼン系で溶出し、ベンゼン溶出部よりフラクション
1、2および3を得た。
ション25gを得た。このベンゼンフラクション25gをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-
ベンゼン系で溶出し、ベンゼン溶出部よりフラクション
1、2および3を得た。
【００１８】フラクション1をセファデックスLH-20カラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンから再結晶する
ことにより無色針状晶18mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry,30, 1245(1991)]
記載のガンカオニンSのそれと一致した。
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンから再結晶する
ことにより無色針状晶18mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry,30, 1245(1991)]
記載のガンカオニンSのそれと一致した。
【００１９】具体例2 具体例1で得られたフラクション2を高速液体クロマトグ
ラフィーに付し、アセトン-n-ヘキサンから再結晶する
ことにより無色針状晶85mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry, 30,1245(1991)]
記載のガンカオニンRのそれと一致した。
ラフィーに付し、アセトン-n-ヘキサンから再結晶する
ことにより無色針状晶85mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry, 30,1245(1991)]
記載のガンカオニンRのそれと一致した。
【００２０】具体例3 具体例1で得られたフラクション3をセファデックスLH-2
0カラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグ
ラフィーに付し、n-ヘキサン-アセトンから再結晶する
ことにより無色針状晶70mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry,30,1245 (1991)]
記載のガンカオニンUのそれと一致した。
0カラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグ
ラフィーに付し、n-ヘキサン-アセトンから再結晶する
ことにより無色針状晶70mgを得た。この無色針状晶の理
化学的性質は、文献[Phytochemistry,30,1245 (1991)]
記載のガンカオニンUのそれと一致した。
【００２１】具体例4 西北甘草4.8kgをn-ヘキサン、ベンゼン、アセトンで順
次抽出した。アセトン抽出液は減圧下溶媒を留去し、ア
セトンエキス150gを得た。このアセトンエキス150gを、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
-アセトン系で溶出し、ベンゼン-アセトン(99:1)溶出部
よりフラクション1および2を得た。
次抽出した。アセトン抽出液は減圧下溶媒を留去し、ア
セトンエキス150gを得た。このアセトンエキス150gを、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
-アセトン系で溶出し、ベンゼン-アセトン(99:1)溶出部
よりフラクション1および2を得た。
【００２２】フラクション2を分取薄層クロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼン-アセトンから再結晶することに
より無色柱状晶160mgを得た。この無色針状晶の理化学
的性質は、文献[Heterocycles.29.1761(1989)]記載のグ
リシロールのそれと一致した。
ィーに付し、ベンゼン-アセトンから再結晶することに
より無色柱状晶160mgを得た。この無色針状晶の理化学
的性質は、文献[Heterocycles.29.1761(1989)]記載のグ
リシロールのそれと一致した。
【００２３】具体例5 イヌ甘草の地下部3kgをエタノールで抽出し、減圧下溶
媒を留去し、エタノールエキス190gを得た。
媒を留去し、エタノールエキス190gを得た。
【００２４】このエタノールエキス190gをアンバーライ
トXAD-2のカラムクロマトグラフィーに付し、水-メタノ
ール-ベンゼン系で溶出した。
トXAD-2のカラムクロマトグラフィーに付し、水-メタノ
ール-ベンゼン系で溶出した。
【００２５】メタノール溶出部を濃縮し、メタノールフ
ラクション60gを得た。このメタノールフラクション60g
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン-メタノール系で溶出し、ベンゼン溶出部よりフラク
ション1を得た。
ラクション60gを得た。このメタノールフラクション60g
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン-メタノール系で溶出し、ベンゼン溶出部よりフラク
ション1を得た。
【００２６】フラクション1を高速液体クロマトグラフ
ィーに付し、無色油状物質50mgを得た。この無色油状物
質の理化学的性質は、文献[Heterocycles .31.643(199
0)]記載のガンカオニンJのそれと一致した。
ィーに付し、無色油状物質50mgを得た。この無色油状物
質の理化学的性質は、文献[Heterocycles .31.643(199
0)]記載のガンカオニンJのそれと一致した。
【００２７】次に式の化合物が、Na+,K+-ATPase阻害作
用、L型カルシウムチャンネルへの結合阻害作用、c-AMP
PDE阻害作用および血液粘度低下作用を有し、循環器
疾患治療薬として有用であることについて、実験例を挙
げて説明する。
用、L型カルシウムチャンネルへの結合阻害作用、c-AMP
PDE阻害作用および血液粘度低下作用を有し、循環器
疾患治療薬として有用であることについて、実験例を挙
げて説明する。
【００２８】実験例1(Na+,K+-ATPase阻害作用) 試験管に125mMイミダゾール-塩酸緩衝液(pH7.2)200μ
l、1M塩化ナトリウム50μl、200mM塩化カリウム50μl、
100塩化マグネシウムmM25μl、10mMエチレンジアミン四
酢酸2カリウム(EDTA・2K)25μl、式の化合物の溶液50μ
l、酵素溶液50μl (0.5mg、Sigma、from Dog Kidne
y)をとり、37°Cで20分間インキュベートした。
l、1M塩化ナトリウム50μl、200mM塩化カリウム50μl、
100塩化マグネシウムmM25μl、10mMエチレンジアミン四
酢酸2カリウム(EDTA・2K)25μl、式の化合物の溶液50μ
l、酵素溶液50μl (0.5mg、Sigma、from Dog Kidne
y)をとり、37°Cで20分間インキュベートした。
【００２９】次に、基質であるアデノシン三リン酸2ナ
トリウム(ATP・2Na) 50μl(1.35mg、Sigma、from Equ
ine Muscle)を加え、反応を開始した。37°Cで20分間
インキュベートした後、20%トリクロロ酢酸(TCA)2mlを
加え、反応を停止し氷中で10分間放置後、Fiske-Subbar
ow法により発色させ、無機リンを定量した。
トリウム(ATP・2Na) 50μl(1.35mg、Sigma、from Equ
ine Muscle)を加え、反応を開始した。37°Cで20分間
インキュベートした後、20%トリクロロ酢酸(TCA)2mlを
加え、反応を停止し氷中で10分間放置後、Fiske-Subbar
ow法により発色させ、無機リンを定量した。
【００３０】すなわち、反応溶液に3%モリブデン酸アン
モニウム溶液0.5mlと0.25% 1-アミノ-2-ナフトール-4-
スルホン酸(1,2,4-ANS)溶液0.5mlを加え室温で15分放置
し、3,000回転で5分間遠心した後、660nmにおける吸光
度を測定した。
モニウム溶液0.5mlと0.25% 1-アミノ-2-ナフトール-4-
スルホン酸(1,2,4-ANS)溶液0.5mlを加え室温で15分放置
し、3,000回転で5分間遠心した後、660nmにおける吸光
度を測定した。
【００３１】この結果から、阻害率(%)を次式により算
出した。
出した。
【００３２】 A: 式の化合物を含まない場合の吸光度 B: 式の化合物を添加した場合の吸光度
【００３３】式の化合物の阻害率(%)および阻害活性(IC
50)を第1表に示す。
50)を第1表に示す。
【００３４】第1表
【００３５】上記の結果より、式の化合物の優れたNa+,
K+-ATPase阻害作用が確認された。
K+-ATPase阻害作用が確認された。
【００３６】 実験例2(L型カルシウムチャンネルへの結合阻害作用) (1)ウサギ骨格筋膜蛋白の調整 11週齢の日本白色ウサギ(Healthy)左後肢大腿部より骨
格筋を摘出した後、、ハサミで細断した。これに10倍量
の50mMトリス-塩酸緩衝液(pH7.4)を加え、ポリトロンホ
モジナイザーによりホモジナイズした。ホモジネートを
5,000×gで20分間遠心した後、この上澄を再び45,000×
gで30分間遠沈した。
格筋を摘出した後、、ハサミで細断した。これに10倍量
の50mMトリス-塩酸緩衝液(pH7.4)を加え、ポリトロンホ
モジナイザーによりホモジナイズした。ホモジネートを
5,000×gで20分間遠心した後、この上澄を再び45,000×
gで30分間遠沈した。
【００３７】その沈渣をさらに45,000×gで30分間遠心
した。この沈渣を膜蛋白濃度が1mg/mlとなるよう50mMト
リス-塩酸緩衝液に再懸濁し、以下の実験に供した。な
お、以上の操作は、全て4°Cで行った。
した。この沈渣を膜蛋白濃度が1mg/mlとなるよう50mMト
リス-塩酸緩衝液に再懸濁し、以下の実験に供した。な
お、以上の操作は、全て4°Cで行った。
【００３８】 (2)[3H]-ニトレンジピンバインディングアッセイ(NTB) 試験管に50mMトリス-塩酸緩衝液(pH7.4)880μl、ウサギ
骨格筋膜蛋白(1mg/ml)100μl、式の化合物の溶液10μ
l、[3H]-ニトレンジピン10μl(3.7kBq)をとり、25°Cで
1時間インキュベートした。
骨格筋膜蛋白(1mg/ml)100μl、式の化合物の溶液10μ
l、[3H]-ニトレンジピン10μl(3.7kBq)をとり、25°Cで
1時間インキュベートした。
【００３９】反応終了後、この反応液をセルハーベスタ
ー(BRANDEL社製)を用いて、ワットマン(Whatmann)GF/B
フィルターで吸引濾過し、フィルターを5mlの氷冷50mM
トリス緩衝液で2回吸引しながら洗浄した。フィルター
をシンチレーションバイアルに入れ、液体シンチレーシ
ョンカウンターにて放射能を測定した。
ー(BRANDEL社製)を用いて、ワットマン(Whatmann)GF/B
フィルターで吸引濾過し、フィルターを5mlの氷冷50mM
トリス緩衝液で2回吸引しながら洗浄した。フィルター
をシンチレーションバイアルに入れ、液体シンチレーシ
ョンカウンターにて放射能を測定した。
【００４０】阻害率(%)は、次式により算出した。
【００４１】 A: 式の化合物を含まない場合の放射能 B: 式の化合物を添加した場合の放射能
【００４２】式の化合物の阻害率(%)および阻害活性(IC
50)を第2表に示す。
50)を第2表に示す。
【００４３】第2表
【００４４】上記の結果より、式の化合物の優れたL型
カルシウムチャンネルへの結合阻害作用が確認された。
カルシウムチャンネルへの結合阻害作用が確認された。
【００４５】実験例3(c-AMP PDE阻害作用) 試験管に50mMトリス-塩酸緩衝液(pH7.5)50μl、50mM塩
化マグネシウム50μl、酵素溶液50μl(ベーリンガー・
マンハイム山之内社、牛心臓)、式の化合物のジメチル
スルフォキシド(DMSO)溶液をとり、精製水を加えて全量
450μlとし、37°Cで3分間インキュベートした。
化マグネシウム50μl、酵素溶液50μl(ベーリンガー・
マンハイム山之内社、牛心臓)、式の化合物のジメチル
スルフォキシド(DMSO)溶液をとり、精製水を加えて全量
450μlとし、37°Cで3分間インキュベートした。
【００４６】次に基質である[3H]-cyclic-AMP(0.01mM,
1.0×10-6dpm)50μlを加えて反応を開始した。37°C
で30分間インキュベートした後、試験管を沸騰水浴中で
3分間加熱して反応を停止した。冷却後、蛇毒(500μg)
を加えて、37°Cで30分間インキュベートした。
1.0×10-6dpm)50μlを加えて反応を開始した。37°C
で30分間インキュベートした後、試験管を沸騰水浴中で
3分間加熱して反応を停止した。冷却後、蛇毒(500μg)
を加えて、37°Cで30分間インキュベートした。
【００４７】その後、イオン交換樹脂(Dowex-AG1-X8)を
加え、撹拌し、続いて遠心操作した。上清をとり、液体
シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。
加え、撹拌し、続いて遠心操作した。上清をとり、液体
シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。
【００４８】阻害率(%)は、次式により算出した。
【００４９】 C: 式の化合物を含まない場合の放射活性 S: 式の化合物を添加した場合の放射活性
【００５０】式の化合物の阻害率(%)を第3表に示す。
【００５１】第3表
【００５２】上記の結果より、式の化合物の優れたc-AM
P PDE阻害作用が確認された。
P PDE阻害作用が確認された。
【００５３】実験例4(血液粘度低下作用) 1週間予備飼育したウイスター(Wistar)系雄性ラット(10
〜12週齢)をエーテル麻酔下において腹部大動脈より採
血し、抗凝血剤として40%エチレンジアミン四酢酸・2カ
リウム[(EDTA・2K)生理食塩水]を1mlあたり3μlの割合
で添加した。血液は遠心分離(3,000rpm、4°C、5分間)
を行い、上清と赤血球層とに分離した。この上清をさら
に遠心分離(3,000rpm、4°C、15分間)して得られた上清
をプラズマとした。それぞれ数匹分血球層のヘマトクリ
ット値(以下、HT値という)を測定し、プラズマでHT値を
45%に調整し、血液粘度の測定に供した。
〜12週齢)をエーテル麻酔下において腹部大動脈より採
血し、抗凝血剤として40%エチレンジアミン四酢酸・2カ
リウム[(EDTA・2K)生理食塩水]を1mlあたり3μlの割合
で添加した。血液は遠心分離(3,000rpm、4°C、5分間)
を行い、上清と赤血球層とに分離した。この上清をさら
に遠心分離(3,000rpm、4°C、15分間)して得られた上清
をプラズマとした。それぞれ数匹分血球層のヘマトクリ
ット値(以下、HT値という)を測定し、プラズマでHT値を
45%に調整し、血液粘度の測定に供した。
【００５４】測定用血液1mlに式の化合物をそれぞれ最
終濃度4.8×10-4Mになるように50%エタノール生理食塩
水に溶かし、この溶液50μlを血液粘度測定用血液1mlに
添加し、37°Cで60分間インキュベートした。次にイン
キュベートした血液0.5mlを分取し、粘度測定器を用い
てずり速度7.5S-1で粘度の測定を行い、次式より血液粘
度低下度を算出した。
終濃度4.8×10-4Mになるように50%エタノール生理食塩
水に溶かし、この溶液50μlを血液粘度測定用血液1mlに
添加し、37°Cで60分間インキュベートした。次にイン
キュベートした血液0.5mlを分取し、粘度測定器を用い
てずり速度7.5S-1で粘度の測定を行い、次式より血液粘
度低下度を算出した。
【００５５】 A: 式の化合物を含まない場合の血液粘度 B: 式の化合物を添加した場合の血液粘度
【００５６】式の化合物の阻害率(%)を第4表に示す。
【００５７】第4表
【００５８】上記の結果より、式の化合物の優れた血液
粘度低下作用が確認された。
粘度低下作用が確認された。
【００５９】次に、式の化合物の急性毒性試験をICR系
雄性マウスを用いて行ったところ、1.0g/kgの経口投与
で死亡例はなく、安全性の高い薬物であった。
雄性マウスを用いて行ったところ、1.0g/kgの経口投与
で死亡例はなく、安全性の高い薬物であった。
【００６０】このように、式の化合物は極めて毒性が低
く、安全性の高いものである。
く、安全性の高いものである。
【００６１】次に、式の化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。
ついて説明する。
【００６２】式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。
【００６３】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式の化合物の重量として50mg〜5gを、1日数回
に分けての服用が適当と思われる。
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式の化合物の重量として50mg〜5gを、1日数回
に分けての服用が適当と思われる。
【００６４】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
【００６５】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。
【００６６】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。
【００６７】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００６８】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。
【００６９】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
【００７０】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。
【００７１】また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョ
ン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を
含有してもよい。
ン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を
含有してもよい。
【００７２】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として1日0.1mg〜 1gまで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として1日0.1mg〜 1gまで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。
【００７３】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【００７４】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。
【００７５】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。
【００７６】[製剤例1]
【００７７】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
【００７８】この錠剤一錠には、具体例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００７９】[製剤例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g 具体例2で得られた化合物 10g 計 100g
【００８０】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。
【００８１】この錠剤一錠には、具体例2で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００８２】[製剤例3] 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 具体例3で得られた化合物 10g 計 145g
【００８３】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
【００８４】この錠剤一錠には、具体例3で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。
【００８５】[製剤例4]
【００８６】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。
【００８７】この顆粒剤1gには、具体例4で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日1〜2gを数回にわ
けて服用する。
合物100mgが含有されており、成人1日1〜2gを数回にわ
けて服用する。
【００８８】[製剤例5] 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 35g 具体例5で得られた化合物 10g 計 131.5g
【００８９】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。
【００９０】この顆粒剤1gには、具体例5で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日1〜2gを数回にわ
けて服用する。
合物100mgが含有されており、成人1日1〜2gを数回にわ
けて服用する。
【００９１】[製剤例6] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 具体例1で得られた化合物 10g 計 100g
【００９２】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、200mgを2号カプセルに充填した。
し、200mgを2号カプセルに充填した。
【００９３】このカプセル剤1カプセルには、具体例1で
得られた化合物20mgが含有されており、成人1日3〜10カ
プセルを数回にわけて服用する。
得られた化合物20mgが含有されており、成人1日3〜10カ
プセルを数回にわけて服用する。
【００９４】[製剤例7] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 具体例2で得た化合物 1g 全量 100g
【００９５】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式I (ただし、R1およびR2は同じにまたは異なって、水素原
子または3,3-ジメチルアリル基を示す。)で表される化
合物を有効成分とする循環器疾患治療薬。 - 【請求項２】 下記式II で表される化合物を有効成分とする循環器疾患治療薬。
- 【請求項３】 下記式III で表される化合物を有効成分とする循環器疾患治療薬。
- 【請求項４】 下記式IV で表される化合物を有効成分とする循環器疾患治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5183518A JPH0717857A (ja) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | 循環器疾患治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5183518A JPH0717857A (ja) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | 循環器疾患治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0717857A true JPH0717857A (ja) | 1995-01-20 |
Family
ID=16137252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5183518A Pending JPH0717857A (ja) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | 循環器疾患治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0717857A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002047699A1 (fr) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Kaneka Corporation | Compositions de prévention ou d'amélioration de syndromes multifactoriels |
| JP2015044747A (ja) * | 2013-08-27 | 2015-03-12 | 花王株式会社 | Ｐｄｅ３阻害剤 |
| WO2019228794A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Direct ampk activator compounds |
-
1993
- 1993-06-30 JP JP5183518A patent/JPH0717857A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002047699A1 (fr) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Kaneka Corporation | Compositions de prévention ou d'amélioration de syndromes multifactoriels |
| JPWO2002047699A1 (ja) * | 2000-12-12 | 2004-04-15 | 鐘淵化学工業株式会社 | マルチプル・リスク・ファクター症候群を予防又は改善するための組成物 |
| JP2010159282A (ja) * | 2000-12-12 | 2010-07-22 | Kaneka Corp | マルチプル・リスク・ファクター症候群を予防又は改善するための組成物 |
| US8071141B2 (en) | 2000-12-12 | 2011-12-06 | Kaneka Corporation | Compositions for preventing or ameliorating multiple risk factor syndromes |
| JP2015044747A (ja) * | 2013-08-27 | 2015-03-12 | 花王株式会社 | Ｐｄｅ３阻害剤 |
| WO2019228794A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Direct ampk activator compounds |
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