JPH04208221A

JPH04208221A - リポキシゲナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH04208221A
Application number: JP2330521A
Authority: JP
Inventors: Masayoshi Kubo; 久保　正良; Toshihiko Yanagisawa; 柳澤　利彦; Hiroshi Sasaki; 博佐々木; Ryoko Kaizu; 貝津　良子
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1992-07-29

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、５−リボキノゲナーゼ阻害活性および１２−
リポキシゲナーゼ阻害活性を有し、医薬品として有用な
化合物に関するものである。

［従来の技術および課題］近年、我国の公害問題や環境変化に伴い気管支喘息やア
トピー等のアレルギー性患の患者の増加、高齢化社会の
到来に伴う循環器不疾患の患者の増加が大きな社会問題
になっている。

５−リボキンゲナーゼおよび１２−リポキシゲナーゼは
、アラキドン酸の５位および１２位を酸化する酵素で、
その生成物はアレルギーや炎症を惹起させることが知ら
れてりる。

特にＩ２−リポキンゲナーゼの生成物である１２−ヒド
ロキンエイコザテトラエノイックアシッド（ｈｙｄｒｏ
ｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ、１
２−ＨＥＴＥ）は、強力な血管平滑筋遊走能を有し、動
脈硬化や心筋梗塞発症への関与が注目されている。

そこで、これら障害・疾病の治療、ないしは予防を考え
た場合、５−リポキシゲナーゼ阻害活性および１２−リ
ポキシゲナーゼ阻害活性を有する薬剤の開発が望まれて
いた。

［課題を解決するための手段］本発明者等は、上記の課題を解決すべくアレルギー性疾
患や炎症、動脈硬化や心筋梗塞等の循環器系疾患の治療
に有効な５−リポキンゲナーゼ阻害活性および１２−リ
ボキノゲナーゼ阻害活性を有する化合物を求めて鋭意研
究を重ねた結果、生薬荊芥［５ｃｈｉｚｏｎｅｐｅｔａ
　ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ　Ｂｒ１ｑ、、ンソ利（Ｌａｂ
ｉａｔａｅ）］の花穂に含まれる化合物類が、５−リポ
キシゲナーゼ阻害活性および１２−リボキンゲナーゼ阻
害活性を有することを見いだし、本発明を完成するに至
った。

すなわち、本発明は下記に示すごとくである。

（１）下記式Ｉ ■ （式中、Ａはルチノースである。）で表される化合物を有効成分とするりポキシゲナーゼ阻
害剤。

（２）下記式■ ■ （式中、Ｒ３およびＲ２はそれぞれ異なって水素原子、
グルコースまたはグルクロン酸を示す。）で表される化
合物を有効成分とするりポキシゲナーゼ阻害剤。

（３）下記式■ ■ （式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示す。）で表
される化合物を有効成分とするりポキシゲナーゼ阻害剤
。

（４）下記式■ ■ （式中、Ｒ４は水素原子またはメチル基を示す。）て表
される化合物を有効成分とするりボキンゲナーゼ阻害剤
。

以下、式１〜■で表される化合物をまとめて、式の化合
物という。

式の化合物を得るには例えば、次のような方法が挙げら
れる。

飛昇の花穂を水、アルコール類、水とアルコール類の混
合溶媒または水とアセトンの混合溶媒で抽出し、該抽出
液から溶媒を除去した残渣をそのまま、または必要に応
じて水、アルコール類、水とアルコール類の混合溶媒に
溶解し、石油エーテル、エーテル、クロロホルムなどの
有機溶媒で抽出し、得られた有機溶媒に移行する脂溶性
成分を除去した後、水、メタノール、エタノール、酢酸
、クロロホルム、酢酸エヂル、ｎ−ヘキサン、アセトン
、ベンゼンから選ばれる少なくとも一つを溶出溶媒とし
てダイヤイオンＨＰ−２０、ＭＣＩゲルＣＨＰ　２０　
Ｐ等のポーラスポリマー、セファデックスＬＨ−２０等
のセファデックス、逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポ
リアミド、活性炭またはセルロース等を担体に用いたカ
ラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー
に数回付し、薄層クロマトグラフィーで目的成分を確認
しなから分画することにより得ることができる。場合に
よりメタノール、エタノール等の適当な溶媒を用いて再
結晶することにより精製してもよい。

次に式の化合物の製造の具体例を示す。

具体例１飛昇の花穂９　、９　ｋｇをメタノール３６Ｃで抽出し
、得られた抽出液から溶媒を減圧下留去しメタノールエ
キスを得た。このメタノールエキスを水−メタノールに
溶解し、クロロホルムで抽出して得られた脂溶性成分を
除去した後、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）カ
ラムクロマトグラフィーに付し、水６ｇ、５０％メタノ
ール−水１０（！、次いで１００％メタノール１Ｏｆｆ
で溶出した。

５０％メタノール−水溶出部および１００％メタノール
溶出部の溶媒を減圧下留去し、それぞれ５０％メタノー
ル−水溶出画分７８４２こ、１００％メタノール溶出画
分５０．５ｇを得た。

この５０％メタノール−水溶出部をセファデックスＬＨ
−２’０（ファルマシア製）カラムクロマトクラフィー
に付し、水から始めて順次エタノール−８＝含量を増やして溶出し、溶媒を留去して５０％エタノー
ル−水溶出画分１０．５＠、１００％エタノール溶出画
分７，３９を得た。

これらの両分をそれぞれ次にポーラスポリマーであるＭ
ＣＩゲルＣＨＰ　２０　Ｐ　（三菱化成製）を用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付して、水から順次メタノー
ル含量を増やして溶出し、５０％エタノール−水溶出画
分より画分Ａ、１００％エタノール溶出画分より画分Ｂ
およびＣを得た。

ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）カラムクロマト
グラフィーにおいて、１００％メタノール溶出画分をセ
ファデックスＬＨ−２０（ファルマシア製）カラムクロ
マトクラフィーに付し、水から始めて順次エタノール含
量を増やして溶出し、２５％エタノール−水溶出画分２
．４ｇ、５０％エタノール−水溶出画分６．９ｇ、７５
％エタノール−水溶出画分６．７ｇ、１００％エタノー
ル溶出画分３．７ｇを得た。これらの両分をそれぞれ次
にポーラスポリマーであるＭＣＩゲルＣＨＰ　２０　Ｐ
　（三菱化成製）を用いたカラムクロマトグラフィーに
付して、水から順次メタノール含量を増やして溶出し、
２５％エタノール−水溶出画分より画分りおよびＥ、５
０％エタノール−水溶出画分より画分Ｆ、１００％エタ
ノール溶出画分より画分Ｇを得た。

画分Ｂをさらに高速液体クロマトグラフィー（分配吸着
クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　ｇｅｆＯＤＳ
−８０Ｔ、、東ソー製）に付し、４０％メタノール−水
で溶出し、白色無晶形粉末１８６■を得た。

この白色無晶形粉末の理化学的性質は以下の如くであり
、これらのデータより式Ｉ中、Ａがルヂノースの化合物
であるヘスベリジン（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ）と決定し
た。

マススペクトル：ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：６１１　［ＭＨ］’１３Ｃ−
核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄｏ）：１７．７（ｑ
）、４２．０（ｔ）、５５．６（ｑ）。

６６．０（ｔ）、６８．２（ｄ）、６９．５（ｄ）。

７０．２（ｄ）、７０．６（ｄ）、７２．０（ｄ）。

７　２．９（ｄ）、７　５．５（ｄ）、７　６．２（ｄ
）。

７８．３（ｄ）、９’５．５（ｃｌ）、９６．３（ｃｌ
）。

９　９．４（ｄ）、１　０　　Ｑ、５（ｄ）。

１　０　３．３（ｓ）’、１　１　１．９（ｄ）。

１　１　４．０（ｄ）、１　１　７．８（ｄ）。

１　３０．８（ｓ）、１　４．６．４（ｓ）。

１　４　７．９（ｓ）、１　６　２．４（ｓ）。

１　６３．０（ｓ）、１　６　５．１（ｓ）。

１９６．８（ｓ）具体例２具体例１の両分Ａをさらに高速液体クロマトグラフィー
（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　ｇ
ｅｌ　０ＤＳ−８０Ｔ）＋、東ソー製）に付し、４０％
メタノール−水で溶出し、淡黄色無晶形粉末１７５　ｍ
ｆｌを得た。

この淡黄色無晶形粉末の理化学的性質は以下の如くであ
り、これらのデータより式■中Ｒ１がグルコース、Ｒ２
が水素原子であるルテオリン　７−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド（ｌｕｔｅｏｌｉｎ　７−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐ
ｙｒａｎｏｓｉｄｅ）と決定した。

マススペクトル。

ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：４４９　［ＭＨ］”＋３０−
核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄｅ）：６０．７（ｔ
）、６９．６（ｄ）、７３．１（ｄ）。

７６．４（ｄ）、７７．２（ｄ）、９４．７（ｄ）。

９９．５（ｄ）、１００．０（ｄ）、１０３．２（ｄ）
。

１０５．４（ｓ）、１１３．５（ｄ）。

１１６．０（ｄ）、１１９．１（ｄ）。

１２１．４（ｓ）、１４５．８（ｓ）。

１４９．９（ｓ）、１５７．０（ｓ）。

１６１．２（ｓ）、１６２．９（ｓ）。

１６４．５（ｓ）、１８１．９（ｓ）具体例３具体例１の画分Ｆをさらに高速液体クロマトグラフィー
（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　ｇ
ｅｌ　ＯＤＳ　８０ＴＭ、東ソー製）に付し、４５％メ
タノール−水で溶出し、淡黄色無晶形粉末９３ｎ９を得
た。

この淡黄色無晶形粉末の理化学的性質は以下の如くであ
り、これらのデータより式■中Ｒ１が水素原子、Ｒ２が
グルクロン酸であるルテオリン３°−β−Ｄ−グルコピ
ラノシドウ口ニックアンッド（ｌｕｔｅｏｌｉｎ　３’
−β−Ｄ　−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅｕｒｏｎ
ｉｃａｃｉｄ）と決定した。

マススペクトル。

ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：４　６３　［ＭＨ］”＋３０
−核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ｌ）ＭＳＯ−ｄｏ）ニア　２．６
（ｄ）、７４．２（ｄ）、７６．４（ｄ）。

７６．６（ｄ）、９５．０（ｄ）、９９．８（ｄ）。

１０３．６（ｄ）、１０４．２（ｄ）。

１０５．１（ｓ）、Ｉ　１６．２（ｄ）。

１１７．７（ｄ）、１２３．４（ｓ）。

１２３．５（ｄ）、１４６．５（ｓ）。

１５２．０（ｓ）、１５８．９（ｓ）。

１６２．８（ｓ）、１６４．８（ｓ）。

１６５．４（ｓ）、１７１．７（ｓ）。

１８３．２（ｓ）具体例４具体例１の画分Ｃをさらに高速液体クロマトグラフィー
（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　ｇ
ｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ、東ソー製）に付し、５０％メ
タノール−水で溶出し、無色無晶形粉末１．６１１７を
得た。

この無色無晶形粉末の理化学的性質は以下の如くであり
、これらのデータより式■中Ｒ３が水素原子であるロス
マリニックアシッド（ｒｏｓｍａｒｉｎｉｃａｃｉｄ）
と決定した。

マススペクトル：ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：３６　１　［ＭＨ］’＋３０
−核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）：３８．０（ｔ）、、７４．．９（ｄ）、１１４．５（ｄ
）。

１１５．３（ｄ）、１１６．３（ｄ）。

１１６．５（ｄ）、１　ｔ　７．ｅ（ｄ）。

１２１．９（ｃｌ）、１２３．２（ｄ）。

１２７．７（ｓ）、１２９．４（ｓ）。

１４５．２（ｓ）、１４６．１（ｓ）。

１　４　６．８（ｓ）、１　４　７．７（ｄ）。

１　４　９．７（ｓ）、１　６　８．５（ｓ）。

１７４．０（ｓ）具体例５具体例１の画分りをさらに高速液体クロマトグラフィー
（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　ｇ
ｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ、東ソー製）に付し、５５％メ
タノール−水で溶出し、無色無晶形粉末２８Ｒ９を得た
。

この無色無晶形粉末の理化学的性質は以下の如くであり
、これらのデータより弐■中Ｒ３がメチル基であるロス
マリニックアンラドモノメチルエステル（ｒｏｓｍａｒ
ｉｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ
）と決定した。

マススペクトルＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：３　７　５　　［ＭＨコ゛”
Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）：２０．８（ｑ）、３８．０（ｔ）、７４．９（ｄ）。

１１４．５（ｄ）、１１５．３（ｄ）。

１　１６．３（ｄ）、１　１６．５（ｄ）。

１　１　７．６（ｃｌ）、１２１．９（ｄ）。

１　２３．２（ｄ）、１　２７．７（ｓ）。

１　２９．４（ｓ）、１　４５．２（ｓ）。

１４６、．１（ｓ）、１４６．８（ｓ）。

１４７．７（ｃｌ）、１４９．．７（ｓ）。

１　６８．５（ｓ）、１　７４．０（ｓ）具体例６具体例１の画分Ｇをさらに高速液体クロマトグラフィー
（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　ｇ
ｅｌ　０ＤＳ−８０Ｔ、Ｉ、東ソー製）に付し、５５％
メタノール−水で溶出し、無色無晶形粉末５７３　ｒｔ
ｔｙを得た。

この無色無晶形粉末の理化学的性質は以下の如くであり
、これらのデータより式■中Ｒ４が水素原子であるシゾ
テヌインＡ　（ｓｃｈｉｚｏｔｅｎｕｉｎ　Ａ）と決定
した。

マススペクトル：ＰＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚニア　　１　７　［ＭＨ］”＋
３ｃ〜核磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）：３７．７（ｔ）、３７．９（ｄ）、７４．８（ｄ）。

７４．９（ｄ）、１０８．１（ｓ）、１１１．０（ｄ）、１１６．１（ｄ）。

１１６．３（ｄ）、１１６．４（ｄ）。

１１６．６（ｄ）、１１６．９（ｄ）。

１１７．２（ｄ）、１１７．６（ｃｌ）。

１１７．６（ｄ）、１２１．９（ｓ）。

１２２．０（ｄ）、１２２．１（ｄ）。

１２３．５（ｄ）、１２９．１（ｓ）。

１２９．２（ｓ）、１３０．６（ｓ）。

１３２．６（ｓ）、１４３．６（ｓ）。

１４５．０（ｓ）、１４５．１（ｓ）。

１４５．２（ｓ）、１４５．９（ｓ）。

１４６．０（ｓ）、１４６．２（ｓ）。

１４８．０（ｄ）、１４９．３（ｓ）。

１６３．７（ｓ）、１６４．９（ｓ）。

１６８．２（ｓ）、１７３．４（ｓ）。

１７３．６（ｓ）具体例７具体例１の画分Ｅをさらに高速液体クロマトグラフィー
（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　ｇ
ｅｌ　０ＤＳ−８０Ｔ、、東ソー製）に付し、５５％メ
タノール−水で溶出し、無色無晶形粉末４０π９を得た
。

この無色無晶形粉末の理化学的性質は以下の如くであり
、これらのデータより式■中Ｒ４がメチル基であるシゾ
テヌインＡジメチルエステル（ｓｃｈｉｚｏｔｅｎｕｉ
ｎ　Ａ　ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）と決定した。

マススペクトル：ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ＋７４５［ＭＨ］”１３ｃ−核
磁気共鳴スペクトル（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）：２０．８　（ｑ）、２０．９　（ｑ）、３７．７　（ｔ
　）。

３７゜９（ｄ）、７４．．８（ｄ）、７４．９（ｄ）。

１０８．１（ｓ）、Ｉ　１１．０（ｄ）。

１１６．１（ｄ）、１１６．３（ｄ）。

１１６．４（ｄ）、１１６．６（ｄ）。

１１６．９（ｄ）、１１７．２（ｄ）。

１　１　７．６（ｄ）、１　１　７．６（ｄ）。

１　２　１．９（ｓ）、１　２２．０（ｄ）。

１　２２．１（ｄ）、１　２３．５（ｄ）。

１　２９．１（ｓ）、４　２９．２（ｓ）。

１　３０．６（ｓ）、１　３２．６（ｓ）。

１　４　３．６（ｓ）、１　４　５．０（ｓ）。

１　４　５．１（ｓ）、１　４　５．２（ｓ）。

１　４　５．９（ｓ）、１　４６．０（ｓ）。

１　４６．２（ｓ）、ｌ　　４　８，０（ｄ）。

１　４　９．３（ｓ）、＋　　６３．７（ｓ）。

１　６４．９（ｓ）、＋　　６８．２（ｓ）。

１　７３．４（ｓ）、Ｉ　　７３．６（ｓ）次に、式の
化合物が５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することに
ついてを実験例を挙げて説明する。

実験例１ＲＢＬ培養細胞を５ＸＩ０８細胞／ｄとなるようにＩ　
ＩＩＶｌエヂレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および１
０％エヂレングリコールを含む５０だＭリン酸緩衝液（
ｐＨ７，４）に浮遊し、超音波処理後、１０．０ＯＯＸ
Ｇで１０分間遠心した後、その」二清をさらに１０５，
０００ｘＧで６０分間遠心して得た上清を、５−リポキ
ンゲナーゼ粗酵素液とした。

基質としてＩＯ／Ｊｌアラキドン酸、上記のように調整
して得た粗酵素液および上記具体例で得た化合物のジメ
チルスルホキシド溶液を種々の終濃度となるように試験
管にとり、３７℃で１０分間反応させた。

内部標準としてＩＭのブチル−３，５−ジニトロベンゾ
エート１０通を添加し、ヘキサン１．８蔵で抽出した。

この中の５−ＨＥ　Ｔ　Ｅの量を高速液体クロマトグラ
フィー［カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０℃Ｍ　Ｃ
ＴＲ，移動相、アセトニトリル−水−酢酸（６０：４０
　：０　、ｏ　２）；流速１−／分、検出：紫外線（２
３５ｎｍ）ｌにより測定した。

この結果から、阻害率を次式により算出し、！θ岸にお
ける阻害率（％）および５０％阻害濃度（Ｉｃ５ｏ）を
求めた。

阻害率　−旦二且　ｘ　　１００（％）Ｃ０製造例で得
た化合物を含まない場合の５−ＨＥＴＥのピーク面積（内部標準により補正）Ｓ：製造例で得た化合物を添加した場合の５−ＨＥＴＥ
のピーク面積（内部標準により補正）さらに、具体例で得た化合物の測定結果をＩｃ沼での５
−リポキシゲナーゼ阻害活性とＩ　Ｃ５’ｏとして第１
表に示す。

第１表第１表より明らかなように、式の化合物の５−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用が確認された。

さらに、式の化合物が１２−リポキシゲナーゼ阻害作用
を有することについて、実験例を挙げて説明する。

実験例２日本白色様雄性ウサギの大腿動脈血より血小板を採取し
、１×１０ｇ　／−となるように５０叶トリス塩酸緩衝
液（ｐＩ（７，４）に浮遊し、超音波処理後、１０，０
００ｘＧで１０分間遠心後の上清を１２−リポキシゲナ
ーゼ粗酵素液とした。

基質として１０濯アラキドン酸、上記のように調整して
得た酵素液および前記具体例で得た化合物のジメチルス
ルホキシド溶液を種々の終濃度となるように試験管にと
り、３７℃で１０分間反応させた。

内部標準として、ブチル−３，５−ジニトロベンゾエー
トをＩＭになるように調整し、１０贋を添加後、ヘキサ
ン１．８蔵で抽出した。この中の１２−ＨＥＴＥの量を
高速液体クロマトグラフィ−［カラム：ＴＳＫｇｅｌ　
ＯＤＳ−８０ＴＭ　ＣＴＲ；移動相ニアセトニトリル−
水−酢酸（６０：４０　：０　、ｏ　２）；流速１ｙｄ
／分、検出、紫外線（２３５ｎｍ）］により測定した。

この結果から、阻害率を次式により算出し、１０網にお
ける阻害率（％）および５０％阻害濃度（ＩＣ５ｏ）を
求めた。

Ｃ０具体例で得た化合物を含まない場合の１２−ＨＥＴ
Ｅのピーク面積（内部標準により補正）Ｓ・具体例で得た化合物を添加した場合の１２−ＨＥＴ
Ｅのピーク面積（内部標準により補正）さらに、具体例で得た化合物の測定結果を１０／ｌ／Ｍ
での１２−リボキンゲナーゼ阻害活性とＩＣｓ。

として第２表に示す。

第１表より明らかなように、式の化合物の１２−リポキ
シゲナーゼ阻害作用が確認された。

次に式の化合物の急性毒性試験をＩＣＲ系マウスを用い
て行ったところ、具体例１〜７で得た化合物は２ｇ／に
９の経口投与で死亡例はなかった。

このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。

上述してきたことから、式の化合物は５−リポキシゲナ
ーゼ阻害活性および１２−リポキシゲナーゼ阻害活性の
両方を併せ持つことが明らかにされ、かつ安全性の高い
化合物であることが確認された。従って式の化合物は、
アレルギー性病Φ、炎症、動脈硬化や心筋梗塞等の循環
器疾患の治療に有用な化合物であると考えられる。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾徂の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として３０ｍ９〜３９を、１日数回に分け
ての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

一２５＝この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。

［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキンメ
チルセルロースナトリウム、カルボキンメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、シヨ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、式の化合物は、懸局液、エマルジョン剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種網形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよ
い。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、小者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０．１〜５００　ｍ９まての
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる
。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための平割等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

実施例Ｉ ■コーンスターチ　　　　　　４４９ ■結晶セルロース　　　　　　４０ｇ ■カルボキンメチルセルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■具体例Ｉで得た化合物　　　
１０９計　　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００■の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例Ｉで得た化合物２０ｍｇが含
有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。

２９一実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０５ｇ ■カルボキンメチルセルロースカルシウム　　　　５ｇ ■具体例２で得た化合物　　　ｌｏｇ計　　　　　ｉｏｏ＠上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００■の錠剤
を得た。

この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２０ｔｒｒｇ
が含有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけ
て服用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９．！Ｍ■１０％ヒドロ
キシプロピルセルロースエタノール溶液　３５ｇ ■カルボキシメヂルセルロースカルシウム　　　５ｇ ■ステアリン酸マグネンウム　０５ｇ ■具体例３で得た化合物　　　１０９計　　　　　１００９上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠２００１１ｇの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例３で得た化合物２０ｍｇが含
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわ（′Ｉ
て服用する。

■コーンスターチ　　　　　３４５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム　５０ｙ ■カルボキンメチルセルロースカルシウム　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５１１■具体例４で
得た化合物　　　１０ｇ計　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例４で得た化合物１００π９
が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて服
用する。

３２一実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５ｇ ■１０％ヒドロキソプロピルセルロースエタノール溶液３５ｇ ■具体例５て得た化合物　　　１０ｇ計　　　　　１００ｇ上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例５で得た化合物１００　ｆ
ｆ＠が含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけ
て服用する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５１？■軽質無水ケ
イ酸　　　　　　０．５ｇ■具体例−６で得た化合物　
　　１０ｇ計　　　　　１００ｇ上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　ｆ
ｆｇを２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、具体例６て得−３３〜た化合物２（１１９が含有されており、成人１日１０〜
２５カプセルを数回にイっけて服用する。

実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　５ｇ ■注射用蒸留水　　　　　　８９．５９■大豆リン脂質
　　　　　　　２５９ ■グリセリン　　　　　　　　　２ｇ ■具体例７で得た化合物　　　　１９全量　　　　　　　１００ｇ上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ａはルチノースである。）で表される化合物を有効成分とするリポキシゲナーゼ阻
害剤。
（２）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ異なって水素原
子、グルコースまたはグルクロン酸を示す。）で表され
る化合物を有効成分とするリポキシゲナーゼ阻害剤。
（３）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿３は水素原子またはメチル基を示す。）で
表される化合物を有効成分とするリポキシゲナーゼ阻害
剤。
（４）下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＿４は水素原子またはメチル基を示す。）で
表される化合物を有効成分とするリポキシゲナーゼ阻害
剤。