JP2005132792A - 抗掻痒剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎などのアレルギー性疾患時や乾燥性皮膚炎、老人性乾燥肌に惹起される痒みに有効でかつ安全な薬剤を提供することにある。
【解決手段】 抗掻痒剤は、ヘスペリジンを含有する未成熟な柑橘類果実を有効成分として含有する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、柑橘類果実のアルコール抽出エキスあるいは乾燥粉末又はそのフラボノイド成分であるヘスペリジンを有効成分として含有することを特徴とする抗掻痒剤に関する。

掻痒あるいは痒みは多くの皮膚疾患にみられる特異的な自覚症状であり、いろいろな原因に由来するが、その発症原因のひとつとしてアレルギーが挙げられる。アレルギー反応はＩ〜ＩＶ型に分類されており、掻痒を誘発する代表的なものとしてＩ型（即時型）の蕁麻疹やアトピー性皮膚炎とＩＶ型（遅発型）の薬疹やウルシなどによる接触性皮膚炎がある。"痒み"は掻きたくなる皮膚の特殊な感覚で、皮膚科領域において上述のアトピー性皮膚炎、老人性の乾燥肌、透析患者の掻痒などは極めて深刻な病態である。また、掻痒は炎症の主徴候のひとつで、痛みの弱刺激とか、皮膚の痛覚受容体に隣接する掻痒受容体への刺激とも言われており、軽度の炎症や炎症の初期およびその終末期に伴うことが多い。掻く行為は血行促進による改善作用のひとつであるが、時には皮膚の損傷をきたし、細菌感染などにより原疾患の皮膚炎を憎悪させることがある。それ故、掻痒を抑えることは原疾患の治療にも密接な関係がある。

"痒み"の治療法は対症療法として、止痒剤（抗掻痒剤）が局所的には外用剤として種々用いられている。止痒剤はその種類も多く、掻痒に対してのみ有効のものもあるが、むしろアレルギー、網内皮系、植物神経あるいは内分泌系に影響し、更に消炎効果の結果、痒みを軽減させるものが多い。日常汎用されている止痒剤には抗ヒスタミン剤があるが、他に抗プラスミン剤、ＳＨ系製剤（還元グルタチオン、チオ硫酸ナトリウムなど）、ビタミン剤（Ｂ２群）、ホルモン剤、植物神経遮断剤、肝機能亢進剤などがある。また、漢方薬にも有効なものが知られている。本発明者らは生薬からの止痒剤の開発研究として、未成熟なウンシュウミカン果実に抗掻痒作用のあることを見出した。未成熟なウンシュウミカン果実に抗掻痒作用があることは知られていなかった。

一方、ミカン科植物のＣｉｔｒｕｓ属植物やＦｏｒｔｕｎｅｌｌａ属植物の果実は柑橘類果実と総称され、世界的に食用とされているものが数多くある。また、柑橘類果実は古来、薬用に供されるものも多く、『第十四改正日本薬局方』には陳皮［ミカン科
（Rutaceae）のウンシュウミカン（Citrus unshiu）あるいはCitrus reticulataの成熟した果皮］、枳実・枳殻［ミカン科（Rutaceae）のダイダイCitrus aurantium var.
daidai、Citrus aurantium又はナツミカンCitrus natsudaidaiの未熟果をそのまま或いはそれを半分に横切したもの］、橙皮［ミカン科（Rutaceae）のCitrus aurantium又はダイダイCitrus aurantium var. daidaiの成熟した果皮］が収載されている。

これら柑橘系生薬はいずれも特有の芳香と苦味を有し、中国では、陳皮および橙皮は芳香性苦味健胃薬として用いられ、枳実は堅く充実したうっ滞、うっ血による腫脹の改善を目的とした漢方方剤に配合される。

柑橘系生薬には、精油成分としてリモネン（limonene）、フラボノイド配糖体としてヘスペリジン（hesperidin）、ネオヘスペリジン（neohesperidin）、ナリンギン
（naringin）、アルカロイドとしてシネフリン（synephrine）などが含まれている。

ミカン類生薬（陳皮、橘皮、枳実、橙皮）には、消化器系に対する作用や抗アレルギー作用などが証明されている。抗アレルギー作用に関しては、陳皮水製エキスの経口投与によりラット受身皮膚アナフィラキシー反応は抑制される。ウンシュウミカン果実についてもマスト細胞からのｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０によるヒスタミン遊離抑制作用を指標に、抗アレルギー作用を検討され、成熟したものよりも未成熟なものにより強い作用が認められている。たとえば、特許文献１参照。抗アレルギー作用については、ヘスペリジンが主要成分と考えられている。たとえば、特許文献２参照。また、フラボノイド成分のノビレチン、タンゲリチン、３−メトキシノビレチンにもラット腹腔マスト細胞からのヒスタミン遊離抑制作用が認められている。また、枳実、枳殻の水抽出エキスや５０％エタノールエキスにはラット受身皮膚アナフィラキシー反応やマウス塩化ピクリル誘発接触性皮膚炎を抑制する作用が報告されている。

特開昭６３−１７０３２３ 特開平４−２９５４２８

特許文献１記載の技術は、有効成分として柑橘類の未成熟な果実の水溶性エキスを含有してなる抗アレルギー剤を提供するものである。特許文献２記載の技術はヘスペリジンを有効成分としてなる抗アレルギー剤を提供するものである。しかし、ヘスペリジンは極めて水に難溶性故、柑橘類の未成熟な果実を水で抽出した抗アレルギー剤にヘスペリジンはごく少量しか含まれていない。したがって、多量のヘスペリジンを含有してなるエキスが求められている。

また、掻痒は炎症の主徴候のひとつである。軽度の炎症や炎症の初期およびその終末期に伴うことが多い。掻く行為は血行促進による改善作用のひとつであるが、時には皮膚の損傷をきたし、細菌感染などにより原疾患の皮膚炎を憎悪させることがある。それ故、掻痒を抑えることが求められている。

本発明の目的は、未成熟な柑橘類果実のアルコール抽出エキス、粉末又はそのフラボノイド成分であるヘスペリジンを有効成分とする抗掻痒剤を提供することにある。

本発明者らは、ヘスペリジンを含む未成熟な柑橘類果実の粉末またはヘスペリジンに優れた抗掻痒作用があることを見いだし、これらを有効成分とする抗掻痒剤（止痒剤）の提供を可能とした。

本発明のヘスペリジンを含有する未成熟な柑橘系果実とは、一般に柑橘系果実の着果後の生長過程において、果皮が黄変する以前の未成熟段階の果実を意味するものである。たとえば、実施例で実験材料に供した和歌山有田郡金屋町産のウンシュウミカンにおいては、５月２０日頃に着果し、その後２ヶ月ないし３ヶ月を経過した横径が約２．０ｃｍ以上、約４．５ｃｍ以下の未成熟な果実がこれに相当する。

ヘスペリジン含有未成熟柑橘系果実の乾燥粉末は、一般の乾燥方法によって得られる。すなわち、果実をそのままあるいは細切後、日陰あるいは陽干し、あるいは乾燥機を用いて乾燥し、粉末としたものである。

このようにして、得られるエキスあるいは粉末は、そのままあるいは必要に応じて他の公知の添加剤、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤などを混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、液剤などの経口剤とすることができる。

本発明の抗掻痒剤の有効成分であるヘスペリジン含有未成熟柑橘系果実の粉末は、１日０．０１ｇ〜２０ｇ用いる。特に１日０．５ｇから５ｇ用いることが好ましい。ヘスペリジンは１日０．０１ｇ〜１０ｇ用いる。特に１日０．１ｇから１ｇ用いることが好ましい。本発明の他の好ましい具体例は上記１日当たりの投与量を１回ないし数回に分けて投与することもできる。

本発明は、未成熟な柑橘類果実をアルコールで抽出することにより得られたエキスを含有することを特徴とする抗掻痒剤である。

本発明に従えば、未成熟な柑橘類果実をアルコールで抽出することによってヘスペリジンを多く含有するエキスが得られる。したがって、優れた抗掻痒作用、抗アレルギー作用および抗炎症作用を併せ持つ抗掻痒剤を提供することができる。

また本発明は、未成熟な柑橘類果実の乾燥粉末を含有することを特徴とする抗掻痒剤である。

本発明に従えば、未成熟な柑橘類果実の乾燥粉末にはヘスペリジンが多く含有されている。したがって、優れた抗掻痒作用、抗アレルギー作用および抗炎症作用を併せ持つ抗掻痒剤を提供することができる。

また本発明は、柑橘類果実はウンシュウミカンであることを特徴とする。
本発明に従えば、未成熟なウンシュウミカンはヘスペリジンを多く含有する。したがって、優れた抗掻痒作用、抗アレルギー作用および抗炎症作用を併せ持つ抗掻痒剤を提供することができる。

また本発明は、ヘスペリジンを含有することを特徴とする抗掻痒剤である。
本発明に従えば、ヘスペリジンを含有することによって、優れた抗掻痒作用、抗アレルギー作用および抗炎症作用を併せ持つ抗掻痒剤を提供することができる。

本発明によれば、未成熟な柑橘類果実をアルコールで抽出することによってヘスペリジンを多く含有するエキスが得られる。したがって、優れた抗掻痒作用、抗アレルギー作用および抗炎症作用を併せ持つ抗掻痒剤を提供することができる。

本発明によれば、未成熟な柑橘類果実の乾燥粉末にはヘスペリジンが多く含有されている。したがって、優れた抗掻痒作用、抗アレルギー作用および抗炎症作用を併せ持つ抗掻痒剤を提供することができる。

本発明によれば、ウンシュウミカンにはヘスペリジンが多く含有されている。したがって、優れた抗掻痒作用、抗アレルギー作用および抗炎症作用を併せ持つ抗掻痒剤を提供することができる。

本発明によれば、ヘスペリジンを有効成分として含有することによって、優れた抗掻痒作用、抗アレルギー作用および抗炎症作用を併せ持つ抗掻痒剤を提供することができる。

次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

試験例１
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０誘発掻痒に及ぼす影響

検体１；２００３年、８月５日、和歌山県有田郡金屋町で栽培されている未成熟なウンシュウミカン果実を採取、細切後乾燥し、粉砕、粉末とした。

検体２；上記粉末に１０倍量の５０％エタノールを加え、約８０℃で２時間抽出し、その後ろ紙ろ過し、減圧下濃縮エキスとした。このエキスに水およびエーテルを加え、沈殿物を得た。その沈殿物をメタノールで再結晶し、ヘスペリジン（上記エキスからの収率；９．８％）を得た［（松田ら、薬学雑誌、１１１、１９３−１９８（１９９１））。

（試験方法）
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０誘発掻痒試験；１８時間絶食したマウスの背部に１００ μｇ／ｍｏｕｓｅのｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０を含む生理食塩水溶液０．１ ｍＬを皮下注射した。対照群には同量の生理食塩水を皮下注射した。マウスの掻痒行動の判定はマウスが後肢で注射部位を引っ掻く行動を掻痒行動とし、注射直後から１０分後までその回数を計数した．なお、被検体は反応惹起１時間前に経口投与した。ウンシュウミカン果実の粉末あるいはヘスペリジンは０．２％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）に懸濁し、マウス体重１０ｇあたり０．２ｍＬの用量で経口投与した。対照薬として、抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン(diphenhydramine)を用いた。

（結果）結果を表１に示す。
表１は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発掻痒に及ぼす未成熟ウンシュウミカン果実の影響を示す。

マウスにｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０を皮下注射すると、１０分間で３６．２±３．１回の引っ掻き行動が観察され、また引っ掻き行動が惹起されるまでの時間は６８．３±９．５秒であった。検体１は２００ｍｇ／ｋｇの用量（経口投与）で２４．５±３．２回の引っ掻き行動が観察され、その抑制率は３２．３％であった。引っ掻き行動が惹起されるまでの時間は９１．８±１０．２秒であった。また、検体２は１００ｍｇ／ｋｇの用量（経口投与）で２９．５±１．６回の引っ掻き行動が観察され、その抑制率は１８．５％であった。引っ掻き行動行動が惹起されるまでの時間は９９．７±１１．９秒であった。

試験例２
ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）誘発３相性皮膚反応に惹起される掻痒に及ぼす影響

１）ジニトロフェニル化卵白アルブミン（ＤＮＰ−ＯＶＡ）の調製；卵白アルブミン
（ovalbumin、type V）およびＫ_２ＣＯ_３を各２ｇずつ１００ｍＬの水に溶解し、この溶液に２ｇのジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（dinitrobenzenesulfonic acid
sodium salt）を加え、遮光下で３７℃にて、２４時間スターラーで攪拌し、得られた反応液を水で２日間透析後、その内液を凍結乾燥し、調製した。

２）ＤＮＦＢ誘発３相性皮膚反応試験；ＩＣＲ系雌性マウスにゲル状の水酸化アルミニウム（aluminumhydroxide gel） １ｍｇとＤＮＰ−ＯＶＡ １０μｇを含む生理食塩液０．２ｍＬを腹腔内投与し、能動的に感作した。その１週間後、０．１％ＤＮＦＢエタノール溶液を両耳の表裏に１０μｌずつ塗布し、誘発２４時間後に充分に腫脹しているマウス（浮腫率１０％以上）を選別した。その後、選別したマウスに再度感作し、１週間後に反応を惹起した。マウスの掻痒行動の判定はマウスが後肢で耳を引っ掻く行動を掻痒行動とし、反応惹起直後から１時間後までその回数を計数した．なお、被検体は反応惹起１時間前に経口投与した。未成熟なウンシュウミカン果実の粉末あるいはヘスペリジンは０．２％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）に懸濁し、マウス体重１０ｇあたり０．２ｍＬの用量で経口投与した。

（結果）結果を表２に示す。
表２は、３相性皮膚反応試験における未成熟ウンシュウミカン果実の抗掻痒作用を示す。

ＤＮＦＢによって３相性皮膚反応を惹起させたところ、ＩＰＲ相においては、反応惹起直後より１時間で９８．２±１０．２回の掻痒行動が観察された。未成熟なウンシュウミカン果実の乾燥粉末を２００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与したところ、その回数は５２．４±１４．７となり、４６．６％抑制された。それ由来のヘスペリジンは５０ｍｇ／ｋｇの用量でその行動を有意に抑制した。陽性対照薬のジフェンヒドラミンも５０ｍｇ／ｋｇの用量でその行動を有意に抑制した。

Claims (4)

1. 未成熟な柑橘類果実をアルコールで抽出することにより得られたエキスを含有することを特徴とする抗掻痒剤。
2. 未成熟な柑橘類果実の乾燥粉末を含有することを特徴とする抗掻痒剤。
3. 柑橘類果実はウンシュウミカンであることを特徴とする請求項１または２記載の抗掻痒剤。
4. ヘスペリジンを含有することを特徴とする抗掻痒剤。