JP2009161467A

JP2009161467A - 痒み抑制剤および痒み抑制組成物

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Publication number: JP2009161467A
Application number: JP2007340978A
Authority: JP
Inventors: Hiroko Obayashi; 裕子尾林; Takuya Uozumi; 拓也魚住; Yoshimasa Tanaka; 良昌田中; Satoshi Morishita; 聡森下; Mayumi Yumoto; 真弓湯本; Mitsuo Kimura; 光夫木村
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2007-12-28
Filing date: 2007-12-28
Publication date: 2009-07-23
Anticipated expiration: 2027-12-28
Also published as: JP5227016B2

Abstract

【課題】難治性の皮膚掻痒に対する効果に優れ、かつ効果に即効性があり、安全性の高い痒み抑制剤および該痒み抑制剤を有効成分として含有する痒み抑制組成物を提供する。
【解決手段】本発明にかかる痒み抑制剤は、ヘスペリジン（Ａ）と、止痒剤（Ｂ）及び抗炎症剤（Ｃ）から選ばれる一種又は二種以上からなる成分（Ｄ）とを必須有効成分として含有することを特徴とする。ヘスペリジン（Ａ）としては、好ましくはαグリコシルヘスペリジンが用いられ、止痒剤（Ｂ）としては、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロタミトン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩から選ばれた少なくとも一種が用いられ、抗炎症剤（Ｃ）としては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、クロベタゾン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩から選ばれた少なくとも一種が用いられる。
【選択図】なし

Description

本発明は、生体の痒みを抑制する痒み抑制剤および該痒み抑制剤を有効成分として含有する痒み抑制組成物に関し、さらに詳しくは、特に難治性の痒みの抑制に即効性と持続性を有する痒み抑制剤および該痒み抑制剤を有効成分として含有する痒み抑制組成物に関する。

「痒み」とは、「掻破したいという欲望を起こさせる不快な感覚」と定義される皮膚感覚である。多くの皮膚疾患は痒みを伴うが、掻破することで二次的な皮膚病変を形成することから、痒みのコントロールは臨床上の重要な治療課題となっている。

生体内の起痒物質としては、プロテアーゼ、神経ペプチド、オピオイド、エイコサノイド、サイトカインなど複数のものが特定あるいは推定されており（非特許文献１）、明らかな起痒物質としては、ヒスタミンが有名である。このヒスタミンの研究が最も歴史が長いことから、痒みの治療には抗ヒスタミン剤の使用が一般的である。しかし、抗ヒスタミン剤が有効な痒みは、虫刺症や蕁麻疹に限られ（非特許文献２）、アトピー性皮膚炎、老人性掻痒症、接触皮膚炎、痒疹、乾癬などの慢性掻痒疾患の痒みは、抗ヒスタミン剤に抵抗性を示し難治性であることが臨床結果から明らかにされている（非特許文献３、４）。

また、抗ヒスタミン剤と同様に、従来の痒み抑制剤に広く配合される止痒剤として、クロタミトンが挙げられる。しかし、クロタミトンも、上記アトピー性皮膚炎などの難治性の痒み治療には奏効しないことが知られている（非特許文献５）。

上記難治性の痒みの治療法としては、現在、デキサメタゾン、プレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩を代表とする抗炎症剤の外用が、日常診療で一般的に用いられている。しかし、前記抗炎症剤は、抗炎症が主たる作用の薬剤であるために、痒み抑制効果に即効性がない（非特許文献６）。痒みは炎症に随伴する症状であり、炎症は痒みの増悪因子として働くものの痒みの根本原因ではない。さらに、前記抗炎症剤を以ってしても、薬効が認められ炎症が軽減するまでに著効例でも数時間を要する。すなわち、前記抗炎症剤によって好酸球、リンパ球の調節分子であるサイトカイン、ケモカインの産生制御を介して炎症を抑えることで痒みを軽減することができても（非特許文献７）、痒みを３０分以内のうちに抑制することはできない。以上のとおり、痒みの治療法には止痒剤、抗炎症剤が広く用いられているが、難治性の痒みには即効性、持続性の点でめざましい効果がないのが現状である。

その他、従来の痒み抑制剤に配合される成分には、局所麻酔成分（アミノ安息香酸エチル、ジブカイン、リドカイン、プロカインなど）、局所刺激成分（カンフル、ハッカ、メントールなど）、表皮形成促進剤（アラントイン）、保湿成分（尿素、ヘパリン類似物質など）が挙げられる（非特許文献８）。しかし、これらの成分の止痒効果は、止痒剤（抗ヒスタミン剤、クロタミトン）、抗炎症剤に更に劣るだけでなく、難治性の痒みに奏効しないし、痒み抑制効果の即効性については、無いに等しい。

これらに対して、従来、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎などのアレルギー性疾患時等において惹起される痒みに有効な薬剤として、ヘスペリジンを含有する未成熟な柑橘類果実を有効成分として含有する抗掻痒剤が開示されている（特許文献１）。しかし、この抗掻痒剤による痒み抑制効果は、抗ヒスタミン剤ジフェンヒドラミンに劣る程度のものであり、止痒効果の即効性および持続性は、実用的なレベルに達していない。
なお、特許文献２に、ヘスペリジンとしてαグリコシルヘスペリジンを含有する皮膚外用剤が開示されているが、この皮膚外用剤に痒み抑制効果があるか否かについては、開示も示唆もされていない。

山本昇壮、高路修、秀道広、「月刊デルマ」、30、25〜33頁、全日本病院出版会（１９９９年）「痒み最前線」、94-97頁、メディカルレビュー社（２００６年刊） Wahlgren C.F., Acta Derm. Venereol. Suppl., 165, 1-53 (1991) 高森建二、「日本医事新報」、4262、１〜７頁、（２００６年） Smith EB, King CA, Baker MD., Int J Dermatol., 23(10), 684-685 (1984) 「肥満細胞」永井博弌著、643〜654頁、メディカルレビュー社（１９９０年刊）「痒み最前線」、84-87頁、メディカルレビュー社（２００６年刊）「ＯＴＣハンドブック２００４−０５」、779〜839頁、学術情報流通センター（２００４年刊）特開２００５−１３２７９２号公報特開２００２−２５５８２７号公報

皮膚疾患の治療には、痒みに反応して掻破するのを防止もしくは抑制する必要があるが、そのためには、用いる痒み抑制剤の効果に即効性がなければ意味がない。それは、皮膚疾患を持つ生体は、痒みに即座に反応して掻破行為をするからである。そして、掻破行為を以ってしても、掻破による機械刺激により皮膚中の表皮細胞、肥満細胞、知覚神経などから起痒物質の遊離が更なる掻破を誘引するitch-scratchサイクルと呼ばれる悪循環に陥るためである。この傾向は、難治性の痒みでは顕著であり、例えば、アトピー性皮膚炎患者では掻破行為が常態化していることが知られている。痒み抑制剤としては、痒みの発生後、痒みを速やかに消失させるものでなければ意味がない。痒みは、我慢できるものでもなければ、掻破によって解決するものでもない。したがって、短時間のうちに痒み症状に奏効しない抗ヒスタミン剤やクロタミトン、抗炎症剤の外用は臨床的な意味をもたない。

皮膚疾患、特に難治性の痒みを伴う皮膚疾患が掻破行為によって更に深刻化するのを避けるためには、即効性のある痒み抑制剤が必須であるが、かかる要請に対応可能な痒み抑制剤は、上述のように、現状では、提供されていない。

本発明は、上記従来の事情に鑑みてなされたもので、その課題は、難治性の皮膚掻痒に対する効果に優れ、かつ効果に即効性があり、安全性の高い痒み抑制剤および該痒み抑制剤を有効成分として含有する痒み抑制組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために、難治性の皮膚掻痒に対し、即効性と持続性に優れた掻痒抑制剤を得るべく鋭意研究を行った結果、ヘスペリジン（Ａ）と、止痒剤（Ｂ）および抗炎症剤（Ｃ）から選ばれる一種又は２種からなる成分（Ｄ）とを必須有効成分として同時に含有させることによって、初めて難治性の痒みに優れ、かつ止痒効果に著しい即効性と持続性とを発揮する痒み抑制剤を得ることができることを、知るに到った。本発明は、かかる知見に基づいてなされたものである。

すなわち、本発明にかかる痒み抑制剤は、ヘスペリジン（Ａ）と、特定の止痒剤（Ｂ）および特定の抗炎症剤（Ｃ）から選ばれる一種又は二種以上からなる成分（Ｄ）を同時に含有することを特徴とする。なお、本発明にかかる痒み抑制剤は、ヘスペリジン（Ａ）と、止痒剤（Ｂ）および抗炎症剤（Ｃ）から選ばれる一種又は２種からなる成分（Ｄ）とを必須有効成分として含有することを特徴とするものであり、前記必須有効成分以外に任意の有効成分を含有していても良い。

本発明で用いるヘスペリジン（Ａ）はフラボノイドの一種であり、下記構造式（１）で示される。

本発明の痒み抑制剤の有効成分として用いるヘスペリジン（Ａ）は、食用とする柑橘類の果実に含有されている成分であり、哺乳類が日常的に摂取できる安全性が確認されている。

ヘスペリジンにはメチルヘスペリジン、グルコシルヘスペリジン等の誘導体が知られ、メチルヘスペリジンはアルプス工業株式会社、浜理薬品工業株式会社、グルコシルヘスペリジンは東洋精糖株式会社、林原商事等から市販されている。

本発明で用いるヘスペリジンとして、好ましくはαグリコシルヘスペリジンである。αグリコシルヘスペリジンは、ヘスペリジンのルチノール部に糖をαグリコシル結合させたものである。このαグリコシルヘスペリジンは、上述のように林原商事等から市販されているが、従来周知の方法によって調製しても良い。

本発明で用いることのできる止痒剤（Ｂ）としては、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロタミトン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩を挙げることができる。これら止痒剤は、外用剤として汎用され安全性が確認されている成分である。これらの止痒剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用することができる。

また、本発明で用いることのできる抗炎症剤（Ｃ）としては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、クロベタゾン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩を挙げることができる。これら抗炎症剤（Ｃ）は、上記止痒剤（Ｂ）と同様に、外用剤として汎用され安全性が確認されている成分である。これらの抗炎症剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用することができる。

本発明にかかる痒み抑制組成物は、前記いずれかの痒み抑制剤を有効成分として、各種用途に応じた他の成分に配合してなることを特徴とする組成物である。

本発明の痒み抑制剤は、生体に安全な成分から構成され、皮膚に発現する痒みに対して優れた抑制作用を示し、かつこの痒み抑制作用の効果に即効性と持続性とがある。したがって、本発明の痒み抑制剤は、皮膚疾患の緩化あるいは治療に大変有効であり、この痒み抑制剤を有効成分として医薬組成物、化粧品組成物を構成することにより、日常的に継続して安全に使用可能な形態の痒み抑制組成物を提供することができる。

以下、本発明の実施の形態につき更に詳しく説明する。
本発明の痒み抑制剤または痒み抑制組成物において、必須成分であるヘスペリジン（Ａ）の配合量は有効量であり、用法、剤形、投与対象者の年齢、性別その他の条件、症状、疾患の程度などに応じて適宜に設定されるが、通常０．００１〜２０質量％配合するのがよい。好ましくは０．００５〜１０質量％、より好ましくは０．０１％〜５質量％配合するのがよい。配合量が０．００１質量％〜２０質量％であれば、下記成分（Ｄ）との併用による相乗的効果を得ることができる。

本発明の痒み抑制剤または痒み抑制組成物において、成分（Ｄ）として用いる止痒剤（Ｂ）、抗炎症剤（Ｃ）の配合量は有効量であり、用法、剤形、投与対象者の年齢、性別その他の条件、症状、疾患の程度などに応じて適宜に設定されるが、通常は、市販品の配合濃度の上限に従った濃度が好適に使用できる。すなわち、本発明の痒み抑制組成物中の止痒剤（Ｂ）の配合量は０．１質量％〜２０質量％であり、抗炎症剤（Ｃ）の配合量が０．０１質量％〜２質量％である。

例えば、止痒剤（Ｂ）のうち抗ヒスタミン剤のジフェンヒドラミンは上限１０質量％、より好ましくは０．１質量％〜２質量％を配合できる。また、止痒剤（Ｂ）のうちクロタミトンは、上限２０質量％、より好ましくは１質量％〜１０質量を配合できる。

抗炎症剤（Ｃ）のうち、デキサメタゾンは上限２質量％、より好ましくは０．０１質量％〜０．０５質量％、プレドニゾロンは上限２質量％、より好ましくは０．１２５質量％〜０．３質量％、ヒドロコルチゾンは上限２質量％、より好ましくは０．１質量％〜０．５質量％、酪酸クロベタゾンは上限２％、より好ましくは０．００１質量％〜０．１質量％、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸は上限５質量％、より好ましくは０．１質量％〜１質量％を配合できる。

本発明の痒み抑制剤は、（Ａ）成分であるヘスペリジンと、特定の止痒剤（Ｂ）および特定の抗炎症剤（Ｃ）から選ばれる一種又は二種以上からなる（Ｄ）成分とを同時使用することによって、それらの相乗効果として、止痒効果の即効性と持続性が得られることに特徴がある。そのような相乗効果を得るための（Ａ）成分と（Ｄ）成分との配合比率は、（Ａ）成分／（Ｄ）成分＝１／２０〜４０／１が好ましい。なお、後述の実施例及び比較例において、かかる（Ａ）成分と（Ｄ）成分との配合比率［（Ａ）成分／（Ｄ）成分］は、（Ａ）（Ｄ）比と略記している。

本発明の痒み抑制剤は、必須有効成分であるヘスペリジン（Ａ）と、成分（Ｄ）として用いる止痒剤（Ｂ）または抗炎症剤（Ｃ）以外の成分を適宜に選択し、配合して痒み抑制組成物とすることにより、外用処方で医薬品、医薬部外品は無論、化粧品の形態で使用することができる。

本発明の痒み抑制剤を有効成分として配合することにより、全身皮膚、頭皮などに適用可能な痒み抑制組成物を得ることができる。かかる痒み抑制組成物の剤形としては、例えば、絆創膏、サージカルテープなどの非水系外用製剤；パップ剤などの含水系外用製剤；クリーム、ハンドクリーム、乳液、化粧水、ローションなどの皮膚外用剤；石鹸、ハンドソープ、ボディソープなどの皮膚洗浄剤；入浴剤；水虫薬、にきび治療剤、止痒剤などの皮膚治療剤；シャンプー、リンス、トニック、育毛剤などの毛髪化粧料などを挙げることができる。また、前記痒み抑制組成物には、前記それぞれの剤形を与える公知の賦形剤などの成分を配合することができる。

前記痒み抑制組成物の用量としては、必須有効成分であるヘスペリジン（Ａ）と、成分（Ｄ）として用いる止痒剤（Ｂ）及び抗炎症剤（Ｃ）の配合濃度や、剤形、投与対象者の年齢、性別その他の条件、症状、疾患の程度などに応じて適宜選定されるが、１日あたり０．１ｇ〜５ｇが通常量であり、これを１日１回または複数回に分けて患部に塗布する。

以下に、本発明の実施例を説明する。以下に示す実施例は、本発明を好適に説明する例示であり、なんら本発明を限定するものではない。

（実施例１〜２５）
下記（表１）〜（表４）に示すように、ヘスペリジン（Ａ）として、ヘスペリジン（実施例１〜１１）、αグリコシルヘスペリジン（実施例１２〜２５）を用い、止痒剤（Ｂ）として、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、クロタミトン、抗炎症剤（Ｃ）として酢酸デキサメタゾン、吉草酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸を組み合わせ、その他の成分として、エタノール、水を加えて、実施例１〜２５のそれぞれのサンプルを調製した。

（比較例１〜１２）
下記（表５）および（表６）に示すように、成分がエタノールと精製水のみからなるサンプル（比較例１）、ヘスペリジン（Ａ）とエタノールと精製水の３成分系からなるサンプル（比較例２）、αグリコシルヘスペリジン（Ａ）とエタノールと精製水の３成分系からなるサンプル（比較例３）、止痒剤（Ｂ）または抗炎症剤（Ｃ）とエタノールと精製水の３成分系からなるサンプル（比較例４〜１２）を調製した。

上記実施例１〜２５、および比較例１〜１２の各サンプルの止痒効果と、止痒効果の即効性および持続性を、以下の評価基準に従って、評価した。評価結果は、下記（表１）〜（表６）に併記した。

（止痒効果：ＮＣマウス自発性掻破行動に対する作用）
難治性の痒みを呈するアトピーモデル動物を用いて、止痒効果を評価した。アトピーモデル動物には、広く研究に用いられるＮＣ／Ｎｇａマウスを用いた。市販の雄性ＮＣ／Ｎｇａマウス（日本エスエルシー株式会社）を６週齢で購入し、温度２３±１℃、湿度６０±１０％、明暗サイクルを（７：００〜１９：００（明）→１９:００〜７:００（暗））としたＳＰＦ（ＳｐｅｃｉｆｉｃＰａｔｈｏｇｅｎＦｒｅｅ：無菌特殊環境）下で、通常の餌（日本農産工業株式会社製、商品名「ＣＥ２」）と水を自由摂取させて、剃毛背部皮膚に１ｍｇ／ｍＬの抽出ダニ抗原（株式会社エル・エス・エル製）の外用を週２回、計４週間行って皮膚症状を誘導し、実験に供した。掻破行動の観察は定法に従い、後肢による背部および顔部の掻破行動を無人化でビデオ撮影し、目視によって１時間あたりの掻破回数をカウントした。

上記皮膚痒み症状を発症させたマウスを検体とし、それらに前記実施例１〜１７および比較例１〜１１の各サンプル（皮膚外用組成物）０．２ｍＬを、絵筆を用いて背部に塗布し、直後からの掻破行動を観察した。試験は１群１２匹で行い、薬物塗布による掻破回数の抑制率（Ｐ_ｉｒ（％））を算出した。有意差検定は、次式（１）のとおり、各サンプル塗布群の塗布前と後のそれぞれ掻破回数（Ａ_before）と（Ａ_after）について、ｔ検定を用いて、処理した。

Ｐ_ｉｒ（％）＝｛（Ａ_before−Ａ_after）／Ａ_before｝×１００（１）

（止痒効果の即効性の評価基準）
５点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、７０％以上。
４点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、５０％以上７０％未満。
３点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、３０％以上５０％未満。
２点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、１０％以上３０％未満。
１点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、５％以上１０％未満。
０点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、５％未満。

（止痒効果の持続性の評価基準）
５点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、７０％以上。
４点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、５０％以上７０％未満。
３点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、３０％以上５０％未満。
２点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、１０％以上３０％未満。
１点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、５％以上１０％未満。
０点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐ_ｉｒ）が、５％未満。

（表１）および（表２）に示した評価結果から明らかなように、ヘスペリジン（Ａ）と、止痒剤（Ｂ）及び抗炎症剤（Ｃ）から選ばれる一種又は二種以上からなる成分（Ｄ）とを必須有効成分として含有する本発明の痒み抑制組成物は、従来の主剤である止痒剤や抗炎症剤を含有しながらも、ヘスペリジンと同時に用いることにより、従来の痒み抑制組成物に抵抗性を示すアトピー性皮膚炎などの難治性の掻痒に対して止痒作用を有し、しかもその止痒作用に即効性及び持続性があり、優れた治療効果を発揮することが確認できる。止痒剤（Ｂ）及び抗炎症剤（Ｃ）から選ばれる一種又は二種以上からなる成分（Ｄ）に、ヘスペリジン（Ａ）を組み合わせることにより得られた止痒作用の即効性、持続性は、両成分の単純な相加効果ではなく、著しい相乗効果によるものであることは実施例と、比較例の成績から明らかである。

以下に、本発明の痒み抑制剤を有効成分とした痒み抑制組成物の具体例として、痒み止め軟膏、ヘアートニックに適用した場合の配合例を示す。

（配合例１〜５）痒み止め軟膏

（配合例６〜１０）痒み止めヘアートニック

以上のように、本発明の痒み抑制剤および痒み抑制外用組成物は、皮膚に発現する痒みに対して優れた抑制作用を有し、しかも効果の即効性と持続性に優れ、皮膚疾患の緩化および治療に非常に有効であり、医薬組成物、化粧品組成物として日常的に継続して使用可能な形態で好適に用いることができるものである。

Claims

ヘスペリジン（Ａ）と、止痒剤（Ｂ）および抗炎症剤（Ｃ）から選ばれる一種又は２種からなる成分（Ｄ）とを必須有効成分として含有することを特徴とする痒み抑制剤。
ヘスペリジン（Ａ）がαグリコシルヘスペリジンであることを特徴とする請求項１に記載の痒み抑制剤。
止痒剤（Ｂ）が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロタミトン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項１または２に記載の痒み抑制剤。
抗炎症剤（Ｃ）が、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、クロベタゾン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、及びそれらの誘導体並びにそれらの塩から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の痒み抑制剤。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の痒み抑制剤を有効成分として有する痒み抑制組成物。
皮膚外用剤であることを特徴とする請求項５に記載の痒み抑制組成物。