KR20100023246A

KR20100023246A - 레티노이드로 인한 피부자극 완화용 화장료 조성물

Info

Publication number: KR20100023246A
Application number: KR1020080081912A
Authority: KR
Inventors: 김진은; 김보라; 김효정; 김혁; 이주동
Original assignee: 엔프라니 주식회사
Priority date: 2008-08-21
Filing date: 2008-08-21
Publication date: 2010-03-04
Also published as: KR101057471B1

Abstract

본 발명은 레티놀 유도체인 레티노이드(retinoid)로 인한 피부자극 완화용 화장료 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(peroxisome proliferator-activated receptor alpha, PPAR-α)의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산; C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일의 지질복합체; 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 한 성분을 유효성분으로 함유하는, 레티노이드로 인한 피부자극 완화용 화장료 조성물에 관한 것이다.

레티노이드, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파, 지방산, 지질복합체, 사이토카인, 경피수분손실

Description

레티노이드로 인한 피부자극 완화용 화장료 조성물{Cosmetic composition for alleviating skin irritation due to retinoids}

본 발명은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(PPAR-α)의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산; C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일의 지질복합체; 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 한 성분을 유효성분으로 함유하는, 레티노이드(retinoid)로 인한 피부자극 완화용 화장료 조성물에 관한 것이다.

레티노이드는 레티놀(비타민 A)의 천연 또는 합성 유도체를 말하며 천연 레티노이드와 방향족 환 수에 따라 제1, 2, 3세대 합성 레티노이드로 분류된다. 레티노이드의 구체적인 예로는 레티노산, 레티놀, 레티닐 레티노에이트, 레티닐 팔미테이트 등의 레티닐 에스테르류가 대표적이다.

레티노이드는 각질형성세포의 증식과 분화를 조절할 뿐만 아니라, 피지선 억제, 교소체와 같은 세포간 접합 분자 발현의 감소, 면역 조절 및 항염증 작용이 있 어 여드름, 건선 등의 피부 질환의 치료에 이용된다. 또한 레티노이드는 자외선 조사로 생성된 콜라겐 분해효소인 매트릭스 메탈로프로테나아제-1(MMP-1)의 생성을 억제하고 콜라겐 합성을 증가시켜, 피부의 탄력을 증가시키고 주름 형성을 억제하여 주름 개선용 화장품의 유효성분으로서 사용되고 있다.

그런데 레티노이드를 피부의 국소 도포 치료제로 사용하는 많은 환자들은 레티노이드 피부염(retinoids dermatitis)이라고 불리는 일정의 자극성 접촉 피부염을 경험하게 되는데, 특징적으로 홍반, 인설, 건조, 작열감, 소양감을 호소한다(Exog Dermatol 2002; 1; 68~73). 따라서 이러한 자극을 줄이기 위한 여러 가지 방법이 연구되고 있다.

한편, 피부 세포는 외부의 자극 물질에 의해 다양한 사이토카인(cytokine)을 만들어 내는데, 이러한 사이토카인은 인체내 면역체계 활성화 촉진 물질로서 피부의 자극유발이나 국소적인 염증반응의 진행에 필수적이다(J Appl Toxicol 1996; 16; 65~70). 실제로 레티놀을 동물에 국소 도포했을 때 종양괴사인자 알파(TNF-α)를 비롯한 여러 가지 염증성 사이토카인이 증가하는 것이 확인된바 있다(Toxicology Letters 2003; 146; 65~73).

따라서 레티노이드를 함유하는 기존의 피부 질환 치료제 또는 화장료 조성물 사용시에 빈번히 발생하던 피부자극의 문제점을 해소하는 안정성이 향상된 화장료 조성물의 개발이 절실히 요구되고 있다.

이에, 본 발명자들은 레티노이드로 인한 피부자극의 문제점을 해소할 수 있는 새로운 화장료 조성물에 대하여 지속적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 PPAR-α의 리간드에 해당하는 지방산, 또는 C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일의 지질복합체가 레티노이드로 인해 증가된 피부자극, 경피수분손실 및 염증성 사이토카인을 유효하게 감소시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산을 유효성분으로 함유하는, 레티노이드로 인한 피부자극 완화용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일의 지질복합체를 유효성분으로 함유하는, 레티노이드로 인한 피부자극 완화용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 지방산 및 지질복합체를 유효성분으로 함유하는, 레티노이드로 인한 피부자극 완화용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 지방산 또는 지질복합체와 함께 레티노산, 레티놀(비타민 A), 레티닐 레티노에이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택되는 레티노이드를 추가로 포함하는, 레티노이드로 인한 피부자극 완화용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화장료 조성물은 레티노이드로 인해 증가된 피부자극, 경피수분손실 및 염증성 사이토카인을 유효하게 감소시킬 수 있으므로, 기존의 레티노이드를 함유하는 피부 외용제의 문제점을 일거에 해소할 수 있다.

본 발명은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(peroxisome proliferator-activated receptor alpha, PPAR-α)의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산; C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일의 지질복합체; 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 한 성분을 유효성분으로 함유하는, 레티노이드로 인한 피부자극 완화용 화장료 조성물에 관한 것이다.

퍼옥시좀(peroxisome)은 세포증식/분화의 조절, 염증 매개체들의 조절 등에 있어 중요한 역할을 담당하며, 산소, 포도당, 지질 및 호르몬의 대사에도 폭넓은 영향을 미치는 것으로 보고된바 있다. 퍼옥시좀은 지질대사와 포도당대사를 통하여 인슐린민감성뿐만 아니라 세포막과 비만세포(adipocyte) 형성에 영향을 주고, 산화적 스트레스에 대한 영향을 통해서 노화와 종양형성에서도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(J Cutan Med Sirg 5(3):231-43, 2001, J Cutan Med Sirg 5(4):315-22, 2001).

한편, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR)의 서브타입 중 하나인 PPAR-α에 대한 연구 결과, 이들이 피부의 표피에서 각질형성세포 분화촉진/증식 억제, 지질대사를 통한 피부장벽 형성 촉진 및 염증의 억제에 있어 중요한 기능을 하고, 자외선에 의한 염증매개체의 생성 및 홍반 생성을 억제하는 것으로 알려졌다(JID 117(6):1430-6, 2001).

이에, 본 발명에서는 PPAR-α의 리간드에 해당하는 지방산을 사용함으로써 PPAR-α를 활성화시켜, 레티노이드로 인한 피부자극, 경피수분손실, 및 인터류킨-1α(IL-1α), 종양괴사인자-α(TNF-α) 등과 같은 염증성 사이토카인의 발현을 유효하게 감소시키는 것을 최초로 확인하였다.

본 발명의 화장료 조성물의 유효성분인 PPAR-α의 리간드에 해당하는 지방산은 이중 결합을 가진 지방산을 제외한 모든 지방산을 포함한다. 따라서 이중 결합을 가진 지방산, 예를 들어, 올레산(oleic acid), 리놀레산(linoleic acid) 등은 제외된다. PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산의 바람직한 예로는 팔미트산, 스테아르산, 올레아놀산, 우르솔산(ursolic acid) 등이 포함된다. 본 명세서에서 단순히 "지방산"이라고 기재한 것은 상기 PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 모든 지방산을 의미한다.

본 발명의 화장료 조성물의 또 다른 유효성분인 "지질복합체"는 C₁₀ _- ₄₀이소알 킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일로 구성되는 지질복합체를 의미한다. 본 발명의 지질복합체는 시판되고 있는 상기 3종의 구성 성분들을 균일하게 혼합함으로써 얻을 수 있다. 본 명세서에서 단순히 "지질복합체"라고 기재한 것은 상기 C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일로 구성되는 지질복합체를 의미한다.

지질복합체를 구성하는 C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르 : 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 : 카놀라오일의 배합비는 1 : 0.1-3 : 1-10이며, 바람직하게는 1 : 0.5-2 : 3-7이고, 가장 바람직하게는 1 : 1 : 5이다.

본 발명의 화장료 조성물에 있어서, 지질복합체의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01-20 중량%이며, 바람직하게는 1-10 중량%이다.

본 발명의 화장료 조성물은 유효성분으로서 PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산만을 단독으로 함유할 수도 있고, C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일의 지질복합체만을 단독으로 함유할 수도 있으며, 지방산 및 지질복합체 양자 모두를 함유할 수도 있다.

한편, 본 발명의 화장료 조성물은 기존의 피부 질환 치료제 및 화장품의 원료로 널리 사용되고 있는 레티노이드로 인한 피부자극을 완화시키는 효과를 나타내 므로, 레티노이드를 일 성분으로서 추가로 포함할 수도 있다.

따라서 본 발명의 화장료 조성물은 유효성분으로서 PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산, 또는 C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일의 지질복합체와 함께 추가로 레티노이드를 함유할 수 있다.

레티노이드의 종류는 제한되지 않으나, 대표적으로는 레티놀, 레티노산, 레티닐 레티노에이트, 레티닐 팔미테이트 등의 레티닐 에스테르류가 주로 이용될 수 있다.

이와 같은 본 발명의 화장료 조성물은 레티노이드로 인해 증가된 피부자극을 유효하게 감소시킬 수 있다. 이러한 피부자극으로는 레티노이드 피부염(retinoids dermatitis)이라고 불리는 자극성 접촉 피부염이 대표적이다.

또한 본 발명의 화장료 조성물은 레티노이드로 인한 경피수분손실(Transepidermal Water Loss: TEWL)을 유효하게 억제할 수 있다. 경피수분손실이란 피부 내부로부터 피부를 통하여 외부로 유출되는 수분량을 의미하며, 이는 피부 각질층 장벽(barrier) 기능의 지표로서 작용한다.

이에, 본 발명에서는 무모 생쥐(hairless mouse)의 피부 표피를 대상으로 하여 레티노이드가 경피수분손실을 유도하는 것을 직접적으로 확인한 후, 본 발명의 화장료 조성물의 유효성분인 PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산, 및 C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테 아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일의 지질복합체 양자 모두가 상기 레티노이드에 의해 유도된 경피수분손실을 각각 유효하게 억제하는 것을 구체적으로 확인하였다.

한편, 본 발명의 화장료 조성물의 유효성분 중 PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산은 특히 PPAR-α를 활성화시킴으로써 레티노이드로 인한 염증성 사이토카인을 유효하게 감소시킬 수 있다. 이러한 염증성 사이토카인으로는 IL-1α 및 TNF-α가 대표적이다.

구체적으로, 본 발명에서는 무모 생쥐의 피부 표피를 대상으로 레티노이드가 염증성 사이토카인의 대표적인 예인 IL-1α 및 TNF-α의 발현을 유도하는 것을 직접적으로 확인한 후, 본 발명의 화장료 조성물의 유효성분인 PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산이 이러한 염증성 사이토카인의 발현을 유효하게 감소시키는 것을 구체적으로 확인하였다.

본 발명의 PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산 및/또는 지질복합체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 화장료 뿐만 아니라 동일한 효과를 가지는 의약품 또는 의약부외품으로도 사용될 수 있으며, 이 경우 부형제, 활택제, 붕해제 등의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 함유할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 화장료 조성물은 수성 용액제, 유성 용액제, 크림제, 수성 겔제, 유성 겔제, 샴푸제, 밀크제, 에멀젼제, 마이크로에멀젼제, 나노에멀젼제, 로션제, 에어로졸제, 앰플제, 세럼제, 액상 비누, 클린징 바, 연고제, 무스제 및 무수 스틱제로 이루어진 군으로부터 선택된 형태로 제형화될 수 있다.

또한 본 발명의 의약품 또는 의약부외품 조성물은 경피 제제가 바람직하며, 담체로서 침투촉진제 또는 적당한 습윤제를 임의로 피부에 대한 자극성이 없는 적당한 첨가제와 함께 사용할 수 있다. 첨가제로는 피부를 통한 투여를 촉진시키고 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 되는 것을 선택한다. 경피 제제는 크림제, 점적제, 연고 또는 경피용 패취와 같은 다양한 방식으로 투여되며, 유효성분인 지방산 또는 지질복합체의 함량은 통상적으로 단위 제형 당 0.01 내지 0.1% 이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

유효성분인 지방산 또는 지질복합체는 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 0.5 내지 1.0㎎의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

실시예 1: 레티노이드에 의한 경피수분손실량 측정

생후 6주 된 암컷 무모 생쥐(hairless mouse)를 온도 22±2℃, 상대습도 40~60% 사이의 사육조건에서 동일한 표준사료와 수분을 공급하고 1주일간 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 레티노이드로서 레티노산, 레티놀, 레티닐 팔미테이트 및 레티닐 레티노에이트의 4종을 사용하였으며, 이들을 각각 0.05%로 용매(프로필렌 글리콜:에탄올 = 7:3)에 녹여 4일간 하루에 한번 씩 무모 생쥐 등에 바른 후 5일째에 Tewameter(Courage+Khazaka사, 독일)를 사용하여 경피수분손실(TEWL)을 측정하고 그 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 레티노이드 처리 후 4종의 레티노이드 모두에서 경피수분손실이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 레티노산 및 레티놀의 경피수분손실이 가장 컸으며, 레티닐 팔미테이트 및 레티닐 레티노에이트가 거의 비슷한 정도의 경피수분손실을 나타내었다. 이를 통해, 레티노이드류가 피부에 민감하게 작용될 수 있음을 알 수 있었다.

실시예 2: 지방산의 레티노이드에 의해 유도된 경피수분손실 억제 효과

생후 6주 된 암컷 무모 생쥐를 온도 22±2℃, 상대습도 40~60% 사이의 사육조건에서 동일한 표준사료와 수분을 공급하고 1주일간 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 레티노이드로서 레티노산 및 레티닐 레티노에이트를 사용하였으며, 양성대조군으로서 PPAR-α의 리간드 중 가장 강력한 것으로 알려진 WY-14643를 사용하였고, 본 발명의 유효성분인 PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산으로는 팔미트산, 스테아르산, 올레아놀산 및 우르솔산의 4종을 사용하였다.

이들을 각각 0.05%의 농도로 용매(프로필렌 글리콜:에탈올 = 7:3)에 녹여 단독 또는 같이, 4일간 하루에 한번 씩 무모 생쥐 등에 바른 후 5일째에 Tewameter(Courage+Khazaka사, 독일)를 사용하여 경피수분손실(TEWL)을 측정하고 그 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에 나타난 바와 같이, 레티노산(A)과 레티닐 레티노에이트(B)에 의해 유도된 경피수분손실이 양성대조군인 WY-14643에 의해 감소된 것을 확인할 수 있었으며, 4종의 지방산 모두 경피수분손실을 유효하게 감소시킴을 확인할 수 있었다. 지방산 중에서는 특히 스테아르산을 처리하였을 때 경피수분손실의 감소가 가장 컸다. 이로부터, 본 발명의 유효성분인 PPAR-α의 리간드에 해당하는 지방산이 레티노이드에 의해 유도된 경피수분손실을 유효하게 감소시킴을 알 수 있었다.

실시예 3: 지질복합체의 레티노이드에 의해 유도된 경피수분손실 억제 효과

생후 6주 된 암컷 무모 생쥐를 온도 22±2℃, 상대습도 40~60% 사이의 사육조건에서 동일한 표준사료와 수분을 공급하고 1주일간 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 레티노이드로서 레티노산 및 레티닐 레티노에이트를 0.05%의 농도로 용매(프로필렌 글리콜:에탈올 = 7:3)에 녹여 사용하였으며, 본 발명의 유효성분인 지질복합체는 C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르(Yofco CLE-NH, Nippon Chemical), 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트(Plandool H, Nihhon Chemical) 및 카놀라오일(Alkolex-L, AAK)을 1 : 1 : 5의 비율로 7%의 농도로 용매(프로필렌 글리콜:에탈올 = 7:3)에 녹여 사용하였다.

상기 용액을 단독 또는 같이 4일간 하루에 한번 씩 무모 생쥐 등에 바른 후 5일째에 Tewameter(Courage+Khazaka사, 독일)를 사용하여 경피수분손실(TEWL)을 측정하고 그 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에 나타난 바와 같이, 레티노산(A)과 레티닐 레티노에이트(B)에 의해 유도된 경피수분손실이 지질복합체를 처리하였을 때 유효하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다.

실시예 4: 지방산의 레티노이드에 의해 유도된 생쥐 피부 표피의 IL -1α 및 TNF-α의 발현 억제 효과

생후 6주 된 암컷 무모 생쥐를 온도 22±2℃, 상대습도 40~60% 사이의 사육조건에서 동일한 표준사료와 수분을 공급하고 1주일간 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 용매(프로필렌 글리콜:에탄올 = 7:3)에 녹인 0.05% 레티노이드(레티노산 및 레티닐 레티노에이트), 0.05% 스테아르산, 0.05% 레티노이드 + 0.05% 스테아르산 용액을 4일간 처리하였다.

한 그룹당 2 마리에 0시간, 24시간, 48시간, 72시간으로 총 4회 국소 도포 하였으며, 96시간 경과 후 무모 생쥐를 희생시킨 후 지방을 제거하여 표피만을 분리하였다. Takara RNA PCR kit(Takara Shuzo Co., Ltd. Shiga, Japan)를 이용하여 2μg 전체 mRNA를 혼합하여 전체 부피가 20μl 가 되도록 하여 45분간 RT를 실행하였다. PCR은 전체 20μl PCR 혼합물이 되도록 1ⅹ EX Taq 완충액, 20 pmol 유전자-특이적 프라이머, 2.5 mM 각각의 deoxy-NTP, 0.5 U TaKaRa ExTaq과 1μl의 RT product로 조성하였다.

생쥐의 TNF-α의 프라이머로는 하기의 것을 사용하였으며, 어닐링 온도는 61.5℃, 35 사이클로 설정하였다.

정방향: 5'-GGC AGG TCT ACT TTA GAG TCA TTG C-3'(서열번호 1)

역방향: 5'-ACA TTC GAG GCT CCA GTG AAT TCG G-3'(서열번호 2)

생쥐의 IL-1α의 프라이머로는 하기의 것을 사용하였으며, 어닐링 온도는 59℃, 34 사이클로 설정하였다.

정방향: 5'-CTC TAG AGC ACC ATG CTA CAG AC-3'(서열번호 3)

역방향: 5'-TGG AAT CCA GGG GAA ACA CTG-3'(서열번호 4)

대조 유전자로서 생쥐의 β-액틴의 프라이머로는 하기의 것을 사용하였으며, 어닐링 온도는 60℃, 30 사이클로 설정하였다.

정방향: 5'-TGG AAT CCT GTG GCA TCC ATG AAA C-3'(서열번호 5)

역방향: 5'-TAA AAC GCA GCT CAG TAA CAG TCC G-3'(서열번호 6)

최종 반응산물을 2% 아가로스 겔을 이용하여 100 V로 전기영동 한 뒤 자외선 램프하에서 밴드를 확인하였다. 전기영동 결과는 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타난 바와 같이, 레티노산(A)과 레티닐 레티노에이트(B) 모두 IL-1α 및 TNF-α의 발현을 증가시켰으며, 스테아르산은 레티노산과 레티닐 레티노에이트에 의해 유도된 IL-1α 및 TNF-α의 발현을 유효하게 감소시켰다. 이로부터, 본 발명의 유효성분인 PPAR-α의 리간드에 해당하는 지방산이 레티노이드에 의해 유도된 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키는 것을 확인할 수 있었다.

제제예 1 내지 6: 레티노이드 /지방산/지질복합체 함유 에멀젼의 제조

하기 표 1에 나타낸 조성비로 1-7번 항목의 수상 파트와 8-16번 항목의 유상 파트를 각각 75-80℃까지 가열하여 완전히 용해시켰다. 수상 파트에 유상 파트를 서서히 투입한 후 75-80℃에서 호모믹서 3000rpm으로 5분간 유화시켰다. 1차 유화가 끝나면 냉각시키고 50-55℃에서 17번 항목의 중화제, 18번 항목의 레티노이드 및 제19번 항목의 향료를 투입하고 호모믹서 3000rpm으로 3분간 2차 유화시켰다. 냉각시키고 27-30℃에서 종료하여 에멀젼 형태의 제품 1 내지 6을 제조하였다.

구분	원료명	제제예1	제제예2	제제예3	제제예4	제제예5	제제예6
수상 파트	1. 정제수	To 100	To 100	To 100	To 100	To 100	To 100
	2. 글리세린	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
	3. 1,3 부틸렌글라이콜	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
	4. 방부제	적량	적량	적량	적량	적량	적량
	5. 카보머	적량	적량	적량	적량	적량	적량
	6. EDTA-2Na	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
	7. 수첨레시친₍₁₎	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
유상 파트	8. POE Free 계면활성제₍₂₎ 및 POE 계면활성제₍₃₎	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00
	9. 세토스테아릴알코올	1.50	1.50	1.50	1.50	1.50	1.50
	10. 실리콘유화제₍₄₎	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50
	11. BHT	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
	12. 스쿠알란	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
	13. 세틸옥타노에이트	6.00	6.00	6.00	6.00	6.00	6.00
	14. 디메치콘	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
	15. 지방산₍₅₎	(가) 1.00	(나) 1.00	(다) 1.00	(라) 1.00	-	(나) 1.00
	16. 지질복합체₍₆₎	-	10.00	5.00	3.00	7.00	7.00
중화제	17. 트리에탄올아민	적량	적량	적량	적량	적량	적량
레티노이드	18. 레티노이드류₍₇₎	(A) 0.05	(A) 0.05	(B) 0.05	(C) 0.05	(D) 0.05	(D) 0.05
첨가제	19. 향료	적량	적량	적량	적량	적량	적량

(1) 상품명: S 75-3 N (Lipoid)

(2) 상품명: Tego Care PS (Goldschmidts), Montanov202 (Seppic)

(3) 상품명: Tween 60 (ICI)

(4) 상품명: BY 11-030 (Dow Corning)

(5) 지방산: (가) 팔미트산, (나) 스테아르산, (다) 올레아놀산 및 (라) 우르솔산 중에서 선택된 1종 이상의 성분

(6) 지질복합체: C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르(상품명: Yofco CLE-NH (Nippon Chemical)), 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트(상품명: Plandool H (Nihhon Chemical)) 및 카놀라오일(상품명: Alkolex-L (AAK))이 1:1:5의 배합비로 이루어진 지질복합체

(7) 레티노이드류: (A) 레티노산, (B) 레티놀, (C) 레티닐 팔미테이트 및 (D) 레티닐 레티노에이트 중에서 선택된 1종

비교 제제예 1-4: 레티노이드 함유 에멀젼의 제조

하기 표 2에 나타낸 조성비로 1-7번 항목의 수상 파트와 8-14번 항목의 유상 파트를 혼합하여 상기 제제예 1 내지 6과 동일한 방법으로 비교 제제예 1 내지 4를 제조하였다.

구분	원료명	비교제제예1	비교제제예2	비교제제예3	비교제제예4
수상 파트	1. 정제수	To 100	To 100	To 100	To 100
	2. 글리세린	5.00	5.00	5.00	5.00
	3. 1,3 부틸렌글라이콜	5.00	5.00	5.00	5.00
	4. 방부제	적량	적량	적량	적량
	5. 카보머	적량	적량	적량	적량
	6. EDTA-2Na	0.10	0.10	0.10	0.10
	7. 수첨레시친₍₁₎	1.00	1.00	1.00	1.00
유상 파트	8. POE Free 계면활성제₍₂₎ 및 POE 계면활성제₍₃₎	2.00	2.00	2.00	2.00
	9. 세토스테아릴알코올	1.50	1.50	1.50	1.50
	10. 실리콘유화제₍₄₎	0.50	0.50	0.50	0.50
	11. BHT	0.10	0.10	0.10	0.10
	12. 스쿠알란	5.00	5.00	5.00	5.00
	13. 세틸옥타노에이트	6.00	6.00	6.00	6.00
	14. 디메치콘	1.00	1.00	1.00	1.00
	15. 지방산₍₅₎	-	-	-	-
	16. 지질복합체₍₆₎	-	-	-	-
중화제	17. 트리에탄올아민	적량	적량	적량	적량
레티노이드	18. 레티노이드류₍₇₎	(A) 0.05	(B) 0.05	(C) 0.05	(D) 0.05
첨가제	19. 향료	적량	적량	적량	적량

(1) 상품명: S 75-3 N (Lipoid)

(2) 상품명: Tego Care PS (Goldschmidts), Montanov202 (Seppic)

(3) 상품명: Tween 60 (ICI)

(4) 상품명: BY 11-030 (Dow Corning)

실시예 5: 일차 피부자극 평가

본 발명에 따른 화장료 조성물의 피부 자극성을 확인하기 위하여 상기 제제예 1 내지 6에 따른 제품을 이용하여 정상인의 등 피부를 대상으로 첩포시험(Patch test)을 수행하였다. 첩포시험은 각 그룹당 20명으로 하여 48시간 동안 테스트하였다.

첩포시험 결과로부터 하기 수학식 1에 따라 자극지수를 계산하였고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

평가기준수치 - (0.0): 자극 없음

± (0.5): 경미한 홍반

+ (1.0): 명확한 홍반

++ (1.5): 부종을 수반한 홍반

+++ (2.0): 물집을 수반한 홍반

한편, 피부 자극성 판정은 다음과 같이 하였다.

10 이하 : 최소 자극 10.1 - 20 : 온화한 자극

20.1 - 30 : 보통 자극 30.1 이상 : 심한 자극

피부 자극 실험 결과(Closed Patch Test; 48 시간, 20명)

시료	평균자극지수	자극도
제제예1 (레티노산 + 팔미트산 1%)	15.5*	온화한 자극
제제예2 (레티노산 + 스테아르산 1% + 지질복합체 10%)	13.0*	온화한 자극
제제예3 (레티놀 + 올레아놀산 1% + 지질복합체 5%)	10.2	온화한 자극
제제예4 (레티닐 팔미테이트 + 우르솔산 1% + 지질복합체 3%)	11.2	온화한 자극
제제예5 (레티닐 레티노에이트 + 지질복합체 7%)	4.8*	최소 자극
제제예6 (레티닐 레티노에이트 + 스테아르산 1% + 지질복합체 7%	3.0*	최소 자극
비교제제예1 (레티노산)	18.7	온화한 자극
비교제제예2 (레티놀)	11.6	온화한 자극
비교제제예3 (레티닐 팔미테이트)	11.7	온화한 자극
비교제제예4 (레티닐 레티노에이트)	8.2	최소 자극

(비교제제예 대비 paired t-test 0.1 이하 * 표시)

표 3에 나타난 바와 같이, 레티노이드류 성분을 함유한 제형은 온화한 자극 범위로 피부 자극이 다소 높았다. 그 중에서 레티닐 레티노에이트를 함유한 제형이 가장 낮은 자극도를 나타내었다. 한편, PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산, 및/또는 C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일의 지질복합체를 함유한 제형은 레티노이드류만을 함유한 제형보다 모든 경우에서 피부 자극이 낮아짐을 알 수 있었다.

특히, 제제예 2 및 비교제제예 1의 결과로부터 지방산으로서 스테아르산을 함유하는 경우 자극 완화 효과가 유의하게 나타남을 알 수 있었다. 이는 레티노산이 가장 많은 자극을 유도하여 결과적으로 자극 완화 효과도 수치적으로 가장 크게 나타난 것으로 보인다. 종합하면, 본 발명의 유효성분인 지방산 및 지질복합체는 단독으로 또는 함께, 레티노이드에 의한 피부 자극을 유의하게 감소시키는 것임이 확인되었다.

도 1은 4종의 레티노이드 레티노산, 레티놀, 레티닐 팔미테이트 및 레티닐 레티노에이트의 경피수분손실량(TEWL) 측정 결과를 나타낸 것이다.

도 2는 본 발명의 PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산(팔미트산, 스테아르산, 올레아놀산 및 우르솔산)이 레티노이드에 의해 유도된 경피수분손실을 억제하는 효과를 보여주는 그래프이다.

도 3은 본 발명의 지질복합체가 레티노이드에 의해 유도된 경피수분손실을 억제하는 효과를 보여주는 그래프이다.

도 4는 본 발명의 지방산으로서 스테아르산이 레티노이드에 의해 증가된 IL-1α 및 TNF-α의 발현을 감소시키는 효과를 보여주는 전기영동 결과이다.

<110> ENPRANI CO., LTD. <120> Cosmetic composition for alleviating skin irritation due to retinoids <130> PC08-0326 <160> 6 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mTNFa-1: forward primer for mouse TNF-a <400> 1 ggcaggtcta ctttagagtc attgc 25 <210> 2 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mTNFa-2: reverse primer for mouse TNF-a <400> 2 acattcgagg ctccagtgaa ttcgg 25 <210> 3 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mIL-1: forward primer for mouse IL-1a <400> 3 ctctagagca ccatgctaca gac 23 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mIL-2: reverse primer for mouse IL-1a <400> 4 tggaatccag gggaaacact g 21 <210> 5 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mA-1: forward primer for mouse beta-actin <400> 5 tggaatcctg tggcatccat gaaac 25 <210> 6 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mA-2: reverse primer for mouse beta-actin <400> 6 taaaacgcag ctcagtaaca gtccg 25

Claims

퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(peroxisome proliferator-activated receptor alpha, PPAR-α)의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산;

C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일의 지질복합체; 및

이들의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 한 성분을 유효성분으로 함유하는, 레티노이드로 인한 피부자극 완화용 화장료 조성물.
제1항에 있어서, 유효성분이 PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산인 화장료 조성물.
제2항에 있어서, PPAR-α의 리간드로서 이중 결합을 가지지 않는 지방산이 팔미트산, 스테아르산, 올레아놀산 및 우르솔산(ursolic acid)으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것인 화장료 조성물.
제1항에 있어서, 유효성분이 C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르, 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 및 카놀라오일의 지질복합체인 화장료 조성물.
제4항에 있어서, C₁₀ _- ₄₀이소알킬산콜레스테롤 에스테르 : 피토스테아릴/이소스테아릴/세틸스테아릴/베헤닐다이머디리놀레이트 : 카놀라오일의 배합비가 1:1:5이고 조성물 총 중량에 대하여 1-10 중량%로 함유하는 화장료 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 레티노이드로 인한 피부자극이 경피수분손실인 화장료 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 레티놀(비타민 A), 레티노산, 레티닐 레티노에이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택되는 레티노이드를 추가로 포함하는 화장료 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 용액제, 유성 용액제, 크림제, 수성 겔제, 유성 겔제, 샴푸제, 밀크제, 에멀젼제, 마이크로에멀젼제, 나노에멀젼제, 로션제, 에어로졸제, 앰플제, 세럼제, 액상 비누, 클린징 바, 연고제, 무스제 및 무수 스틱제로 구성된 그룹 중에서 선택된 어느 한 형태로 제형화된 화장료 조성물.