KR101430509B1 - 소양증 및 염증을 억제·완화하기 위한 의약 및 기능성 식품 - Google Patents

Abstract

일반 소양 및 난치성 소양의 모든 가려움을 안전하게 억제·완화할 수 있는 것은 물론 염증도 억제·완화할 수 있는 의약 및 기능성 식품을 제공한다

가려움 및 염증을 억제·완화할 수 있는 의약으로서, 감귤류의 전과((과피를 포함한 과실)의 착즙액에서 추출한 고친유성 폴리알콕시플라보노이드를 함유한 것으로 하고, 기능성 식품에 상기 의약을 함유시키는 것으로 하였다.

Description

소양증 및 염증을 억제·완화하기 위한 의약 및 기능성 식품{Medicine and functional food for controlling or relieving itching and inflammation}

본 발명은 가려움 및 염증을 억제·완화하기 위한 의약, 및 의료용 의약품과 병용 시 부작용을 동반하지 않고 치료 효과를 높일 수 있는 기능성 식품에 관한 것이다.

피부질환의 대부분은 가려움을 동반하는 것이 일반적이며, 예를 들면 아토피성 피부염 등은 가려움을 억제할 수만 있다면 피부 증상을 악화시키지 않는다고 피부과 의사들 사이에서 이야기될 정도로 이 가려움의 억제·완화가 오늘날 의료 현장에서 큰 과제 중 하나이다.

이 가려움에는, 습진이나 두드러기 등과 같이 항히스타민제로 대표되는 시판 진양제(鎭痒劑)로 억제할 수 있는 가려움(일반 소양(搔痒))과, 혈액 투석 환자의 피부 소양증, 노인성 피부 소양증 및 아토피성 피부염 등과 같이 항히스타민제나 스테로이드 제제로는 억제할 수 없는 가려움(난치성 소양)이 있는데, 항히스타민제 등이 주성분인 일반적인 시판 진양제는 난치성 소양에 무력할 뿐만 아니라 내복약으로서 사용하면 졸음 등(중추 억제)의 부작용을 일으킨다는 결점이 있다.

또 최근, 면역 억제제의 타크롤리무스 수화물 연고가 아토피성 피부염의 치 료에 유효한 것으로 보고되었는데(특허문헌 1 등 참조), 이것은 피부암을 유발하거나, 진무른 부위에서 다량으로 체내 흡수되었을 때에는 신장 장해를 유발할 염려가 있어서 안전성 측면에 관한 해명이 불충분한 실정이다.

특허문헌 1: 일본특개2002-338537호 공보

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명은, 이와 같은 종래기술의 문제점을 해소하기 위해 안출된 것으로서, 그 주된 목적은 일반 소양 및 난치성 소양의 모든 가려움을 안전하게 억제·완화할 수 있는 것은 물론 염증도 억제·완화할 수 있는 의약 및 기능성 식품을 제공하는 데 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

이와 같은 목적을 달성하기 위해서 본 발명은 감귤류의 전과(全果)(과피를 포함한 과실)의 착즙액에서 추출한 고친유성 폴리알콕시플라보노이드를 함유한 것을 특징으로 하는 의약을 제공한다. 특히 상기 감귤류는 귤과에 속하는 C.tachibana, C.deliciosa, C.kinokuni, C.erythrosa, C.tangerina, C.sunki, Citrus depressa, C.tardiva, C.retuculata, 유자과에 속하는 C.hanayu 및 동남아시아에서 재배되는 왜성 감귤류의 C.calamondin으로 이루어진 군에서 선택하면 되고, 또 이러한 의약을 기능성 식품에 포함시키면 된다.

발명의 효과

이와 같은 본 발명에 의하면, 일반 소양 뿐만 아니라 난치성 소양 및 졸음 등의 부작용을 동반하지 않고 안전하게 억제·완화할 수 있으며, 또한 염증도 억제할 수 있기 때문에 피부 증상을 동반하는 질환을 유효하게 예방, 개선 또는 치료하는 등 큰 효과를 나타낼 수 있다.

도 1은 히스타민 발양((發痒)시의 대조군과 본 발명 물질 도포(외용)군의 소양 시간 비교 그래프이다.

도 2는 칼리크레인 발양에서의 대조군과 본 발명 물질 도포(외용)군의 소양 시간 비교 그래프이다.

도 3은 대조군과 본 발명 물질 투여(내용(內用))군의 귓바퀴 붓기 비교 그래프이다.

도 4는 대조군과 본 발명 물질 투여(내용)군의 소양 시간 비교 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명에 대해서 상세히 설명하기로 한다.

본 발명에 의한 진양 작용 및 소염 작용을 나타내는 물질은, 감귤류의 전과(과피를 포함한 과실)의 착즙액에 함유되는 고친유성 폴리알콕시플라보노이드다. 이 물질은, 귤과에 속하는 C.tachibana, C.deliciosa, C.kinokuni, C.erythrosa, C.tangerina, C.sunki, Citrus depressa, C.tardiva, C.retuculata, 유자과에 속하는 C.hanayu 및 동남아시아에서 재배되는 왜성 감귤류인 C.calamondin으로 이루어 진 군에서 선택되는 감귤류의 과피를 포함한 과실에 포함되어 있으며, 이들 전과의 착즙액으로부터 비교적 용이하게 추출할 수 있다.

본 발명에 관한 고친유성 폴리알콕시플라보노이드는, 감귤류의 과피에 많이 포함되어 있기 때문에 전과를 압착 또는 원심 분리하여 얻은 과즙에, 착즙 후의 찌꺼기를 미분쇄하여 분말화한 것을 혼합하고, 이 액으로부터 공지된 정제법을 적용하여 추출할 수 있다. 추출법의 상세에 대해서 필요하다면, Polymethoxylated Flavonoids from the Peels of Citrus depressa(Yoshihiro Mimaki et al. Natural Medicines 54(6),351(2000))를 참조하기 바란다.

분획된 친유성 폴리알콕시플라보노이드를 더욱 친유성인 용제로 더 용출 처리함으로써 고친유성 폴리알콕시플라보노이드(탄제리틴,노비레틴)를 함유한 용출액을 얻을 수 있다. 또한, 이것의 농축액을 분무 건조 혹은 동결 건조함으로써 분말 제제를 얻을 수 있다.

〔외용에 의한 진양 작용 검증〕

이하에서는, 상기한 바와 같이 하여 추출한 본 발명의 물질(고친유성 폴리알콕시플라보노이드)의 외용에 의한 진양 작용 검증 결과에 대해서 설명하기로 한다.

우선, 일반 소양 및 난치성 소양을 유발시킨 발양 동물 모델을 몰모트로 한다. 구체적으로는 허틀리(heurtley)계 수컷 기니아피그(8주령)의 오른쪽 옆구리 체모를 바리깡 및 면도기로 실험 전날에 깎고, 일반 소양 모델은 히스타민 염산염(0.3㎎/㎖)을, 난치성 소양 모델은 돼지 비장 유래 칼리크레인(25단위를 0.05㎖)을, 각각 피내 투여하여 발양시켰다. 이로써 종래의 진양제로 억제되는 일반 소양 과, 종래의 진양제로는 억제되지 않는 난치성 소양에 대한 진양 작용을 동일하게 판정할 수 있는 발양 동물 모델을 얻을 수 있다(2002년 발행 The Journal of Tokyo Medical University Vol.60 No.2123∼129페이지 『Evalation of antipruritic effect of apple polyphenols using a new animal model of pruritus.』참조).

이러한 발양 동물 모델을 적절한 마리수(예를 들면 12마리)로 2군으로 나누고, 제1군(대조군)에는 10% 글리세린 용액을, 제2군(피험물질 도포군)에는 10% 글리세린 용액에 용해한 1% 농도의 본 발명 물질을, 각각 발양 부위에 100㎕를 균일하게 도포(외용)하여 시간 표시되는 비디오 카메라로 소정 시간(2시간)에 대해서 각 군의 소양 행동(발양 부위를 입 또는 뒷다리로 긁는다)을 바로 위에서 촬영하면서 관찰하여 소양 행동을 일으킨 시간을 누적했다(초/120분). 이 누적 시간에 기초하여 소양 행동의 유의차(有意差) 검정에 의해 진양 작용 유무를 판정했다. 나아가, 시험 결과는 각 측정마다 평균치±표준 편차로 표시하고, 유의차 검정은 Dunnett's t-test를 사용했다.

그 결과, 도 1에 도시한 바와 같이 히스타민 발양(일반 진양)시킨 직후의 대조군의 누적 소양 행동 시간이 25.50±5.11(초/120분)인데 반해, 본 발명 물질 도포군은 17.08±5.26(초/120분)으로서 의미 있는 억제 작용을 나타냈다.

또한, 도 2에 도시한 바와 같이 칼리크레인 발양(난치성 소양)시킨 직후의 대조군의 누적 소양 행동 시간이 52.00±7.08(초/120분)인데 반해, 본 발명 물질 도포군은 39.33±6.39(초/120분)로서 이것도 의미 있는 억제 작용을 나타냈다.

이상에 따라, 항히스타민제로는 전혀 억제할 수 없었던 칼리크레인 발양에 대해서도 1% 이상의 충분한 농도의 본 발명 물질에 의해 히스타민 소양에 대한 것과 대략 동등한 충분한 진양 작용을 얻을 수 있다는 것이 증명되었다.

〔내용(內用)에 의한 염증 억제 작용의 검증〕

다음으로, 본 발명 물질의 내용에 의한 염증 억제 작용에 대해서 검증하기로 한다.

ICR계 암컷 마우스(5주령)를 1군 12마리로 하여 2군으로 나누고, 제1군(대조군)에는 0.3% 카르복시셀룰로오스(CMC) 현탁액을, 제2군(피험물질 투여군)에는 0.3% CMC 현탁액에 대한 본 발명 물질의 용해액을, 각 개체의 체중에 대해 100mg/㎏ 상당량을 각각 1주일에 걸쳐 위 존데(sonde)로 연속적으로 강제 경구 투여(내복)했다. 급식, 급수는 자유 섭취로 하였다. 그리고 투여 1주일 후의 다음날에 항원 물질로서 monoclonal anti-DNP IgE antibodies를 O.5㎖ 꼬리정맥내 투여로 수동 감작(感作)시켜 IgE 항체에 의한 피부 반응을 유발시킨 후에 DNFB(dinitrofluorobenzene;일본 나카라이(半井)화학공업제)를 아세톤―올리브유(4:1) 혼액에 용해하여 조제한 O.15% DNFB액을, 유발 1시간 후에 마우스의 귓바퀴에 도포하여 피부 염증을 야기시킨 후, 1,4,24 및 48시간 경과시마다 각 군에 대해서 귓바퀴의 붓기(염증 정도)를 다이얼 두께 게이지(일본 미츠토요제)로 측정했다.

그 결과, 도 3에 도시한 바와 같이, 대조군의 1, 24시간 후의 2 상성(二峰性) 염증 반응이 각각 6.33±0.41(×10^-2㎜), 4.49±0.45(×10^-2㎜)인데 반해, 피험 물질 투여군은 각각 4.87±0.50(×10^-2㎜), 3.47±0.55(×10^-2㎜)로서 유의적인 염증 억제 작용을 보였다.

〔내용에 의한 진양 작용 검증〕

귓바퀴의 붓기 측정과 병행하여 상술한 시간 표시 비디오 카메라에 의한 소양 행동 관찰을 소정 시간(1시간) 수행했을 때, 그 누적 시간의 추이는, 도 4에 도시한 바와 같이 대조군의 1, 24시간 후의 소양 행동이 각각 202.17±21.31(초/60분), 95.92±24.54(초/60분)인데 반해, 피험물질 투여군은 각각 173.50±22.39(초/60분), 72.83±12.83(초/60분)으로서 본 발명 물질을 내용한 경우의 진양 작용에 관해서도 의미 있는 억제 작용을 나타냈다.

IgE항체로 수동 감작시킨 마우스에서의 피부 반응에서, I형 알레르기의 즉시형과 호산구(好酸球) 침윤(IV형 알레르기성 질환)의 지발(遲發)형 2 상성의 염증이 관찰되며, 즉시형은 비염, 화분증, 천식 등에 대응하고, 지발형은 아토피성 피부염 등에 대응하고 있다. 즉, 본 발명 물질을 사전에 투여한 마우스군은 대조군, 즉 본 발명 물질을 투여하지 않았던 마우스군에 비해, IgE항체를 수동 감작하여 DNFB액의 도포에 의해 유발된 염증 및 염증에 따른 가려움이 24시간 경과될 때까지 현저하게 억제되었다. 이것은 즉, 1시간 후에 피크에 도달하는 I형 알레르기성 질환의 증상과, 24시간 후에 피크에 도달하는 IV형 알레르기성 질환의 증상 모두가 본 발명 물질에 의해 억제·완화되었다는 것을 나타내고 있다.

즉, 본 발명에 의하면 비염, 화분증 및 천식 등의 면역 글로블린E(IgE항체) 가 관여된 I형 알레르기 질환의 증상과 아토피성 피부염 등의 집먼지, 꽃가루, 미세한 포자 등의 흡입, 식이성 및 식물성 알레르겐 등 여러가지 항원 물질에 의해 발증되는 IV형 알레르기성 질환의 증상을 함께 억제·완화하기에 유효하다는 것을 알 수 있었다. 또 발양에 대해서도 즉시형(1시간 후)과 지발형(24시간 후)의 2 상성을 나타내고 있는데, 이들은 즉시형 발양이 히스타민 발양(일반 소양)에 대응하고, 지발형 발양이 칼리크레인 발양(난치성 소양)에 대응하고 있다.

상술한 평가 시험법은, IgE 항체가 관여하는 I형 알레르기성 질환군에 대해서 각 증상을 동시에 억제·완화하는 효과 물질을 스크리닝하는 간편한 방법이다. 또한 이 시험법의 상세에 대해서 필요하다면 2005년 10월 1일 발행한 응용약리 Vol.69 No.1/247∼51페이지 『아토피성 피부염 등 알레르기성 질환의 개선 효과의 평가법 개발과 그 기능성 식품 개발에 대한 응용』을 참조하기 바란다.

본 발명에 관한 고친유성 폴리알콕시플라보노이드를 의약품으로서 사용할 때에는, 예방이나 치료에 유효한 양의 고친유성 폴리알콕시플라보노이드를 제약학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 희석제와 함께 제제화되면 된다. 그밖에도 결합제, 흡수 촉진제, 활택제, 유화제, 계면활성제, 산화방지제, 방부제, 착색제, 향료, 감미료 등을 첨가해도 좋다.

이와 같은 제제에서 유효 성분인 고친유성 폴리알콕시플라보노이드의 담체 성분에 대한 배합 비율은 0.05∼30.0중량%의 범위이며, 특히 0.1∼5.0중량%의 범위가 바람직하다.

의약 제제의 제형으로서는, 카타플라스마제, 분무제, 물약, 현탁액제, 연고 제, 겔제, 페이스트제, 크림제, 과립제, 세립제, 정제, 환제, 캡슐제 등을 들 수 있으며, 그 투여 경로로서는 접착, 도포, 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 관절강 등 여러가지 투여 경로를 들 수 있는데, 특히 외용제가 바람직하다. 본 발명의 물질을 피부 외용제로서 사용할 경우에는 일반적인 피부 외용제에 배합되는 통상의 성분을 필요에 따라 적절히 배합하면 된다. 또 유효성분의 투여량 및 투여 빈도는 병의 상태, 연령, 성별, 투여 경로 등에 따라 적절히 변경할 수 있다.

본 발명에 관한 고친유성 폴리알콕시플라보노이드를 함유한 의약은 가려움 및 염증을 억제·완화하기 위한 기능성 식품으로서, 과자류, 청량음료 등 온갖 음식물에 첨가하여 사용할 수 있다. 또한, 기능성 식품은 영양소를 1가지 이상 포함한 천연물 및 그 가공물로 이루어지고, 생체 기능 조절 등 생리면에서의 작용(3차 기능)을 충분히 발휘하도록 제조된 식품으로서 정의되어 있다(2003년 7월 30일, 일본 다이이치(第一)출판 주식회사 발행, 건강·영양식품 자문 운동선수(advisory staff)·텍스트북, 제92,93페이지를 참조하기 바란다).

Claims (4)

1. 감귤류의 전과(과피를 포함한 과실)의 착즙액에서 추출하고 분획된 친유성 폴리알콕시플라보노이드를 더욱 친유성인 용제로 용출 처리함으로써 얻어지는 용출액을 원재료로 하고, 탄제리틴 및 노비레틴을 함유한 고친유성 폴리알콕시플라보노이드를 함유한 것을 특징으로 하는 항히스타민제나 스테로이드 제제로는 억제할 수 없는 칼리크레인 발양에 의한 난치성 소양 가려움 및 염증을 억제 또는 완화하기 위한 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 감귤류는 귤과에 속하는 C.tachibana, C.deliciosa, C.kinokuni, C.erythrosa, C.tangerina, C.sunki, Citrus depressa, C.tardiva, C.retuculata, 유자과에 속하는 C.hanayu 및 동남아시아에서 재배되는 왜성 감귤류인 C.calamondin으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 난치성 소양 가려움 및 염증을 억제 또는 완화하기 위한 약학 조성물.
3. 감귤류의 전과(과피를 포함한 과실)의 착즙액에서 추출하고 분획된 친유성 폴리알콕시플라보노이드를 더욱 친유성인 용제로 용출 처리함으로써 얻어지는 용출액을 원재료로 하고, 탄제리틴 및 노비레틴을 함유한 고친유성 폴리알콕시플라보노이드를 함유한 것을 특징으로 하는, 항히스타민제나 스테로이드 제제로는 억제할 수 없는 칼리크레인 발양에 의한 난치성 소양 가려움 및 염증을 예방 또는 완화하기 위한 기능성 식품.
4. 제3항에 있어서, 상기 감귤류는 귤과에 속하는 C.tachibana, C.deliciosa, C.kinokuni, C.erythrosa, C.tangerina, C.sunki, Citrus depressa, C.tardiva, C.retuculata, 유자과에 속하는 C.hanayu 및 동남아시아에서 재배되는 왜성 감귤류인 C.calamondin으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 난치성 소양 가려움 및 염증을 예방 또는 완화하기 위한 기능성 식품.

Images