TW202139980A - 以大麻二酚及依維莫司(everolimus)治療結節性硬化症之方法 - Google Patents

以大麻二酚及依維莫司(everolimus)治療結節性硬化症之方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於大麻二酚(CBD)製劑用於治療與結節性硬化症(TSC)相關之癲癇(seizures)之用途。特別地，本發明包含投與依維莫司(everolimus)與減少劑量之大麻二酚(CBD)組合。在替代實施例中，本發明係關於目前用CBD治療之未經依維莫司治療(everolimus-naive)之患者中與結節性硬化症相關之癲癇之治療。較佳地，依維莫司之劑量減少至少10%。

Description

以大麻二酚及依維莫司(everolimus)治療結節性硬化症之方法
本發明係關於大麻二酚(CBD)製劑用於治療結節性硬化症(TSC)及與TSC相關之癲癇(seizures)之用途。
結節性硬化症(TSC)為特徵為多器官系統中獨特良性腫瘤(錯構瘤)及畸形(差錯)之生長之遺傳病症。中樞神經系統(CNS)之腫瘤為TSC患者之發病及死亡之主要原因，繼之為腎病。患有TSC之患者可能遭受大腦異常，可包括癲癇、智能障礙及發展遲緩以及皮膚、肺臟、腎臟及心臟之異常。病症在美國影響多達25,000至40,000個體及全世界約1至2百萬個體，新生兒之預估發病率為1/6,000。
與TSC相關之遺傳缺陷或原發突變發生於兩個基因TSC1及TSC2中之一者上。該等基因中僅一者需要受TSC侵襲以便存在。染色體9上之TSC1基因產生稱作錯構瘤蛋白之蛋白質。1993年發現之TSC2基因位於染色體16上且產生蛋白質馬鈴薯球蛋白。科學家相信此等蛋白質藉由抑制母體活化而以複合物形式用作生長抑制劑，進化上保留稱作mTOR之激酶。mTOR失調發生在不具有錯構瘤蛋白或馬鈴薯球蛋白中任一者之細胞中，且此導致異常分化及發育，且產生如TSC大腦病灶中可見之增大細胞。
全部TSC兒童中四分之一至二分之一罹患自閉症譜系障礙(ASD)。幾乎所有患有TSC之患者亦罹患癲癇症且大多數罹患多種癲癇類型。此外，大多數患有TSC之患者患有難治性癲癇症，且因此對一或多種抗癲癇藥物治療具有耐受性。平均，TSC患者對五種AED具有耐受性。
目前，不存在可治療與TSC相關之所有病況及症狀之單一療法。為了治療腫瘤及癲癇發作，向TSC患者共同投與藥物，諸如mTOR抑制劑(例如依維莫司(everolimus))及抗癲癇藥物之組合。除了TSC一般難以用多種抗癲癇藥物治療之外，抗癲癇藥物亦可能與依維莫司具有不良藥物間交互作用(「DDI」)。因此，存在對用依維莫司及抗癲癇藥物治療患者之安全且有效的方法之需求。
申請人已發現一種用大麻二酚(「CBD」)及依維莫司安全地且有效地治療TSC患者之方法。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之TSC的方法，其包含投與依維莫司與減少劑量之CBD之組合。
在一些實施例中，向患者投與約2 mg至約10 mg依維莫司。在一些實施例中，向患者投與約2.5 mg、約5 mg或約10 mg依維莫司。在一些實施例中，向患者投與2.5 mg或5 mg依維莫司。在一些實施例中，向患者投與2.5 mg依維莫司。在一些實施例中，向患者投與5 mg依維莫司。
在一些實施例中，CBD之減少劑量為比在依維莫司不存在之情況下患者將另外接受之CBD之劑量少至少約10%。在一些實施例中，CBD之減少劑量為比在依維莫司不存在之情況下患者將另外接受之CBD之劑量少10%至90%之間。在一些實施例中，CBD之減少劑量在約5 mg/kg/天至約20 mg/kg/天範圍內。在一些實施例中，CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約9 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約12 mg/kg/天、約14 mg/kg/天、約15 mg/kg/天、約16 mg/kg/天、約18 mg/kg/天或約20 mg/kg/天。在一些實施例中，CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天或約20 mg/kg/天。在一些實施例中，CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天。在一些實施例中，CBD之減少劑量為約10 mg/kg/天。在一些實施例中，CBD之減少劑量為約15 mg/kg/天。在一些實施例中，CBD之減少劑量為約20 mg/kg/天。
在一些實施例中，向患者投與2.5 mg依維莫司及選自由以下組成之群的減少劑量之CBD：約5 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天及約20 mg/kg/天。在一些實施例中，向患者投與2.5 mg依維莫司，且CBD之減少劑量選自由以下組成之群：約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天及約20 mg/kg/天。在一些實施例中，向患者投與2.5 mg依維莫司，且CBD之減少劑量為約20 mg/kg/天。在一些實施例中，向患者投與5 mg依維莫司及選自由以下組成之群的減少劑量之CBD：約5 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天及約20 mg/kg/天。在一些實施例中，向患者投與5 mg依維莫司及選自由以下組成之群的減少劑量之CBD：約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天及約20 mg/kg/天。在一些實施例中，向患者投與5 mg依維莫司，且CBD之減少劑量為約20 mg/kg/天。
在一些實施例中，CBD存在於經高度純化之植物藥物物質中。在一些實施例中，CBD具有至少95% w/w之純度。在一些實施例中，CBD具有至少98% w/w之純度。在一些實施例中，其中CBD為合成CBD。
在一些實施例中，本發明提供治療未經依維莫司治療之患者中與結節性硬化症相關之癲癇之方法，其中該患者目前用CBD治療，該等方法包含：(a)向患者投與依維莫司；(b)監測患者之血漿依維莫司含量；及(c)若患者之依維莫司血漿谷濃度超過15 ng/mL，則將依維莫司之劑量減少至少10%。在一些實施例中，患者用25 mg/kg/天CBD治療。在一些實施例中，步驟(a)包含每日一次投與5 mg/m2 依維莫司。在一些實施例中，步驟(a)包含每日一次投與5 mg/m2 依維莫司之起始劑量依維莫司，且將依維莫司劑量上調不超過5 mg (例如1、2、3、4或5 mg)。在一些實施例中，每1至2週調定依維莫司之劑量直至患者之依維莫司血漿谷濃度在5至15 ng/mL範圍內。在一些實施例中，步驟(b)中之監測發生在患者開始投與依維莫司之後1至2週。在一些實施例中，減少依維莫司之劑量以使得依維莫司之血漿谷濃度在5至15 ng/mL範圍內。在一些實施例中，減少依維莫司之劑量(例如減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%)以提供不超過約45 ng/mL、約40 ng/mL、約35 ng/mL、約30 ng/mL、約25 ng/mL或約20 ng/mL之Cmax。在一些實施例中，減少依維莫司之劑量以提供不超過約490 h*ng/mL、約450 h*ng/mL、約400 h*ng/mL、約350 h*ng/mL、約300 h*ng/mL、約250 h*ng/mL或約200 h*ng/mL之AUC0-24 。
在一些實施例中，本發明提供治療未經依維莫司治療之患者與結節性硬化症相關之癲癇之方法，其中該患者目前用CBD治療，該等方法包含：(a)向患者投與依維莫司；(b)監測患者之血漿依維莫司含量；及(c)若患者之Cmax超過50 ng/mL或AUC0- 最末 超過500 h*ng/mL，則將依維莫司之劑量減少至少10%。在一些實施例中，患者用25 mg/kg/天CBD治療。在一些實施例中，步驟(a)包含每日一次投與5 mg/m2 依維莫司。在一些實施例中，步驟(a)包含每日一次投與5 mg/m2 依維莫司之起始劑量依維莫司，且將依維莫司劑量上調不超過5 mg (例如1、2、3、4或5 mg)。在一些實施例中，每1至2週調定依維莫司之劑量直至患者之依維莫司血漿谷濃度在5至15 ng/mL範圍內。在一些實施例中，步驟(b)中之監測發生在患者開始投與依維莫司之後1至2週。在一些實施例中，減少依維莫司之劑量以使得依維莫司之血漿谷濃度在5至15 ng/mL範圍內。在一些實施例中，減少依維莫司之劑量(例如減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%)以提供不超過約45 ng/mL、約40 ng/mL、約35 ng/mL、約30 ng/mL、約25 ng/mL或約20 ng/mL之Cmax。在一些實施例中，減少依維莫司之劑量以提供不超過約490 h*ng/mL、約450 h*ng/mL、約400 h*ng/mL、約350 h*ng/mL、約300 h*ng/mL、約250 h*ng/mL或約200 h*ng/mL之AUC0-24 。
在一些實施例中，癲癇為局灶性癲癇。在一些實施例中，局灶性癲癇為不具有意識或感知障礙之局灶性運動癲癇；具有意識或感知障礙之局灶性癲癇；或進化至雙向廣泛性痙攣性癲癇及廣泛性癲癇之局灶性癲癇。在一些實施例中，廣泛性癲癇為強直陣攣性、強直性、陣攣性或失張性癲癇。在一些實施例中，癲癇為廣泛性癲癇。在一些實施例中，廣泛性癲癇為強直陣攣性、強直性、陣攣性或失張性癲癇。在一些實施例中，癲癇之總次數相比於基線減少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在一些實施例中，癲癇之總次數相比於基線減少至少50%。在一些實施例中，局灶性癲癇之總次數相比於基線減少至少50%。在一些實施例中，局灶性癲癇為不具有意識或感知障礙之局灶性運動癲癇；具有意識或感知障礙之局灶性癲癇；或進化至雙向廣泛性痙攣性癲癇及廣泛性癲癇之局灶性癲癇。在一些實施例中，強直陣攣性、強直性、陣攣性、失張性或失神性癲癇之總次數相比於基線減少至少50%。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者與結節性硬化症相關之癲癇的方法，其包含投與2.5-10 mg依維莫司與大麻二酚(CBD)之組合，其中該CBD具有至少95% w/w之純度，且該CBD以約10 mg/kg/天至約20 mg/kg/天範圍內之劑量投與。在一些實施例中，向患者投與約2.5 mg、約5 mg或約10 mg依維莫司。在一些實施例中，向患者投與2.5 mg或5 mg依維莫司。在一些實施例中，CBD之劑量為約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天或約20 mg/kg/天。在一些實施例中，CBD之劑量為約20 mg/kg/天。在一些實施例中，癲癇為局灶性癲癇。在一些實施例中，局灶性癲癇為不具有意識或感知障礙之局灶性運動癲癇；具有意識或感知障礙之局灶性癲癇；或進化至雙向廣泛性痙攣性癲癇及廣泛性癲癇之局灶性癲癇。在一些實施例中，廣泛性癲癇為強直陣攣性、強直性、陣攣性或失張性癲癇。在一些實施例中，癲癇為廣泛性癲癇。在一些實施例中，廣泛性癲癇為強直陣攣性、強直性、陣攣性或失張性癲癇。在一些實施例中，癲癇之總次數相比於基線減少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。在一些實施例中，癲癇之總次數相比於基線減少至少50%。在一些實施例中，局灶性癲癇之總次數相比於基線減少至少50%。在一些實施例中，局灶性癲癇為不具有意識或感知障礙之局灶性運動癲癇；具有意識或感知障礙之局灶性癲癇；或進化至雙向廣泛性痙攣性癲癇及廣泛性癲癇之局灶性癲癇。在一些實施例中，強直陣攣性、強直性、陣攣性、失張性或失神性癲癇之總次數相比於基線減少至少50%。
相關申請案的交叉參考
本申請案主張2020年2月27日申請之美國臨時申請案第62/982,506號及2020年2月27日申請之GB臨時申請案第2002754.6號之優先權，其中之每一者之全部內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。 定義
如本文所使用，術語「約」係指此項技術中可接受之差異程度。在一些實施例中，除非另外陳述或上下文另外顯而易見，否則「約」意謂所提及之數字加或減10%，且其中例外為此類範圍將超過可能值之100%或降至低於可能值之0%，諸如小於成份之0%含量或超過組合物之總含量之100%。
術語「一(a或an)係指實體中之一或多者；舉例而言，「抗癲癇藥物」(AED)係指一或多種AED或至少一種AED。因此，術語「一(a或an)」、「一或多」及「至少一」在本文中可互換使用。另外，藉由不定冠詞「一(a或an)」提及「一元素」並不排除存在多於一種元素的可能性，除非上下文明確要求存在一種且僅存在元素中之一者。
在一些實施例中，組合物含有大麻二酚(「CBD」)。如本文所使用，CBD係指合成CBD或大麻(Cannabis )萃取物，其含有95% w/w至100% w/w之間的CBD。在一些實施例中，CBD萃取物可含有約95% w/w、約96% w/w、約97% w/w、約98% w/w、約99% w/w或約100% w/w之間。在一些實施例中，CBD萃取物含有98% w/w CBD。含有至少95% w/w CBD之此類大麻萃取物可稱為高純植物藥物物質。在一些實施例中，CBD萃取物含有99% w/w CBD。除非另外指出，否則在本發明中提及CBD應理解為提及CBD之脫羧版本，且不包括酸性CBDA。
如本文所使用，當修飾CBD時，「純度」及「純」係指按藥物物質中之所有大麻鹼之總重量計藥物物質中CBD之重量。可存在於藥物物質中之其他大麻鹼包括(但不限於) CBDV、Δ9THC及CBD-C4及其組合。為避免疑問，藥物物質不同於藥物產品。藥物產品係指含有藥物物質之醫藥組合物。因此，當本發明係指投與具有至少95% w/w之純度(或類似表述)之CBD時，純度係指藥物物質，而非藥物產品中之CBD。
如本文所定義，CBD之「減少劑量」少於另外相同患有TSC之患者將接受(若該患者未共同投與依維莫司)之劑量。換言之，與依維莫司組合向患有TSC之患者投與之CBD之減少劑量少於在依維莫司不存在之情況下向相同(或類似)TSC患者投與之CBD之劑量。在依維莫司不存在之情況下患者將另外接受之CBD之劑量(亦即，若患者未共同投與依維莫司)可稱為CBD之「參考劑量」或「建議劑量」。「參考劑量」或「建議劑量」可互換使用。此外，「參考劑量」及「建議劑量」不同於「起始劑量」。「起始劑量」為向患者投與以引發治療之劑量。「起始劑量」為比「參考劑量」少之劑量，且在患者劑量提高至「參考劑量」之前投與一段時間(例如歷時1週之療程)。
在一些實施例中，CBD之「參考劑量」或「建議劑量」在約10 mg/kg/天至約50 mg/kg/天範圍內。在一些實施例中，CBD之「參考劑量」為經批准(例如經FDA或EMA批准)用於治療特定患者之癲癇之劑量。對於幾乎所有FDA批准藥物，藥物之「建議」劑量(dose或doses)係基於提供所需臨床作用及/或避免非所需副作用所需要之藥物之血漿含量(或血漿含量範圍)而判定。特定藥物之建議劑量為此項技術中識別為適合於治療具有特定物理特徵(或在特定特徵範圍內)之患者之彼等劑量，且因此為藥物之藥品說明書中所提供之劑量。特定病況可能存在多種建議劑量。舉例而言，用於治療與雷諾斯-加斯圖或德拉韋症候群(Lennox-Gastaut or Dravet Syndrome)相關之癲癇之EPIDIOLEX® (2018年/11月；2020年/7月修訂)存在兩種建議劑量：(1)10 mg/kg/天之維持劑量及(2)20 mg/kg/天之最大建議維持劑量。為避免疑問，根據本發明，兩種劑量(亦即，(1)及(2))均視為「建議劑量」。因此，在各種實施例中，本發明之方法係關於相對於例如CBD之藥品說明書中之FDA「建議」劑量，將CBD之給藥調節或改變為適合於治療具有特定物理特徵之TSC患者。特定特徵可包括肝臟損傷，因為具有中度或重度肝臟損傷之患者接受如本文所描述且根據EPIDIOLEX®藥物標籤(2018年/11月；2020年/7月修訂)之CBD之不同建議劑量。因此，如本文所使用，CBD之「參考劑量」或「建議劑量」不同於特定醫師針對特定患者可揭示之劑量。視藥物之特定藥物動力學及藥效動力學而定，建議劑量可視患者之一或多種物理及生理特徵而變化，例如年齡、性別、體重、身體質量指數、肝臟新陳代謝酶狀態(例如不佳或強代謝型狀態)、疾病病狀等。
在本發明時，申請人預期CBD (在依維莫司不存在之情況下)對於TSC之經批准給藥在5 mg/kg/天至25 mg/kg/天範圍內(例如針對具有正常肝臟狀態或輕度肝臟損傷之患者)。申請人預期TSC患者將接受5 mg/kg/天CBD之起始劑量，且可增加起始劑量以實現及/或維持療效。典型地，當在依維莫司不存在之情況下投與時，有效劑量可為10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天、約20 mg/kg/天或約25 mg/kg/天，但準確有效劑量將視特定患者及患者之物理及生理特徵而定。因此，在一些實施例中，CBD之「參考劑量」為約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天、約20 mg/kg/天或約25 mg/kg/天。在2020年7月(在本申請案之優先權日期之後)，FDA批准CBD用於治療與TSC相關之癲癇。根據EPIDIOLEX® (2020年/7月修訂)之藥物標籤，用於治療相關癲癇之建議劑量為25 mg/kg/天(例如針對具有正常肝臟狀態或輕度肝臟損傷之患者)。因此，在一些實施例中，減少劑量少於根據EPIDIOLEX® (2020年/7月修訂)之藥物標籤經批准用於治療與TSC相關之癲癇之EPIDIOLEX®之25 mg/kg/天參考劑量。
在一些實施例中，本發明之方法提供減少在依維莫司不存在之情況下患者將另外接受之CBD之劑量。舉例而言，若在依維莫司不存在之情況下向TSC患者投與10 mg/kg/天CBD，則當共同投與依維莫司時，TSC患者將接受少於10 mg/kg/天作為減少劑量(例如約1 mg/kg/天、約2 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約8 mg/kg/天或約9 mg/kg/天)。舉例而言，若在依維莫司不存在之情況下向TSC患者投與15 mg/kg/天CBD，則當共同投與依維莫司時，TSC患者將接受少於15 mg/kg/天作為減少劑量(例如約1 mg/kg/天、約2 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約8 mg/kg/天、約9 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約11 mg/kg/天、約12 mg/kg/天、約13 mg/kg/天或約14 mg/kg/天)。作為另一實例，若在依維莫司不存在之情況下向TSC患者投與20 mg/kg/天CBD，則當共同投與依維莫司時，TSC患者將接受少於20 mg/kg/天作為減少劑量(例如約1 mg/kg/天、約2 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約8 mg/kg/天、約9 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約11 mg/kg/天、約12 mg/kg/天、約13 mg/kg/天、約14 mg/kg/天、約15 mg/kg/天、約16 mg/kg/天、約17 mg/kg/天、約18 mg/kg/天、約19 mg/kg/天)。作為又一實例，若在依維莫司不存在之情況下向TSC患者投與25 mg/kg/天CBD，則當共同投與依維莫司時，TSC患者將接受少於25 mg/kg/天作為減少劑量(例如約1 mg/kg/天、約2 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約8 mg/kg/天、約9 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約11 mg/kg/天、約12 mg/kg/天、約13 mg/kg/天、約14 mg/kg/天、約15 mg/kg/天、約16 mg/kg/天、約17 mg/kg/天、約18 mg/kg/天、約19 mg/kg/天、約20 mg/kg/天、約21 mg/kg/天、約22 mg/kg/天、約23 mg/kg/天或約24 mg/kg/天)。如本文所使用，以mg/kg/天或mg/kg計之CBD量係指不考慮藥物物質中之CBD純度而投與之藥物物質(亦即，CBD)之量。
如本文所使用，「治療(treat)」或「治療(treating)」意謂減輕、緩解、延遲、減少、逆轉、改良或處理個體之病況之至少一種症狀中之一或多者。此類症狀可包括(但不限於)一或多種類型之癲癇之發作、頻率或持續時間。與TSC相關之癲癇包括(但不限於)嬰兒癲癇、局灶性癲癇(具有或不具有障礙或意識或感知；進化至雙向廣泛性痙攣性癲癇及廣泛性癲癇之局灶性癲癇)、強直性癲癇、陣攣性癲癇、強直陣攣性癲癇、失張性癲癇、肌痙攣癲癇及失神性癲癇。術語「治療」亦可意謂遏制、延遲發作(亦即，在病況之臨床表現之前的時間段)或降低罹患病況或病況惡化之風險中之一或多者。
如本文所使用，術語「另外相同患者」或「未共同投與依維莫司之另外相同患者」係指物理特徵與藥物(例如CBD)給藥有關之患者預期與根據本發明所揭示之方法用減少的CBD劑量進行治療之患者實質上相同，不同之處在於患者未同時投與依維莫司。在一些實施例中，另外相同患者將具有實質上相同的年齡、性別及體重。在一些實施例中，實質上相同患者將亦具有實質上相同肝臟功能及藥物代謝。
如本文所使用，術語「共同投與」意謂一或多種藥物在同一天投與。在一些實施例中，一或多種藥物(例如大麻二酚及依維莫司)依次投與。在一些實施例中，一或多種藥物(例如大麻二酚及依維莫司)同時投與。
如本文所使用，「肝臟損傷」意謂相比於另外健康肝臟，正常肝臟待實施及代謝功能下降。肝臟涉及經由多種氧化性及複合代謝路徑及/或經由不變藥物或代謝物之膽汁分泌清除多種藥物。因肝臟損傷導致的此等排泄及代謝活性改變可能導致藥物積聚或(更少情況下)未能形成活性代謝物。在一些實施例中，肝臟損傷可使用Child Pugh評分測定。Child Pugh評分描述於Cholongitas等人「Systematic review: The model for end-stage liver disease--should it replace Child-Pugh's classification for assessing prognosis in cirrhosis?」.Alimentary Pharmacology & Therapeutics .22 (11-22): 1079-89中，其以全文引用之方式併入本文中。
Child Pugh評分採用肝病之五個臨床量度。各量度評分1-3，其中3表明最重度故障。應使用凝血酶原時間或INR中任一者來計算Child-Pugh評分，而非兩者。
量度 1 分 2 分 3 分
總膽紅素，(mg/dL) (＜2) (2-3) (＞3)
血清白蛋白，g/dL ＞3.5 2.8-3.5 ＜2.8
凝血酶原時間，延長(s) ＜4.0 4.0-6.0 ＞ 6.0
INR ＜1.7 1.7-2.3 ＞ 2.3
腹水 無 輕度(或用藥物治療抑制) 中度至重度(或難治性)
肝臟腦病 無 I-II級 III-IV級
慢性肝病分類為Child-Pugh A類至C類，採用上述添加評分。
分數 類別
5-6 A
7-9 B
10-15 C
在一些實施例中，具有「輕度肝臟損傷」之患者具有A之Child Pugh評分。在一些實施例中，具有「中度肝臟損傷」之患者具有B之Child Pugh評分。在一些實施例中，具有「重度肝臟損傷」之患者具有C之Child Pugh評分。
在一些實施例中，「輕度肝臟損傷」為膽紅素≤1×正常範圍上限(「ULN」)及天冬胺酸胺基轉移酶(「AST」)＞1×ULN，或膽紅素＞1.0-1.5×ULN且存在高於ULN之任何量之AST。在一些實施例中，「中度肝臟損傷」為膽紅素＞1.5-3.033×ULN且存在高於ULN之任何量之AST。在一些實施例中，「重度肝臟損傷」為膽紅素≥3.0×ULN且存在高於ULN之任何量之AST。在一些實施例中，血清轉胺酶(ALT及AST)及總膽紅素含量在開始治療之前獲得。 使用 CBD 及依維莫司治療 TSC 之方法
患有TSC之患者患有抗治療性癲癇症。此癲癇症形式與若干癲癇類型相關，包括(但不限於)嬰兒癲癇、局灶性癲癇(具有或不具有障礙或意識或感知；進化至雙向廣泛性痙攣性癲癇及廣泛性癲癇之局灶性癲癇)、強直性癲癇、陣攣性癲癇、強直陣攣性癲癇、失張性癲癇、肌痙攣癲癇及失神性癲癇、強直性癲癇、肌痙攣癲癇及失神性癲癇。患有TSC之患者亦展現多個身體部分，包括大腦、皮膚、腎臟及其他器官之非癌性生長。本發明提供治療經診斷患有TSC之患者之癲癇之方法，其包含投與依維莫司與減少劑量之CBD之組合。
CBD (品牌名為EPIDIOLEX®)經美國食品藥物管理局(FDA)批准用於以5 mg/kg/天至20 mg/kg/天範圍內之劑量治療雷諾斯-加斯圖症候群及德拉韋症候群。依維莫司經FDA批准用於以每日一次4.5 mg/m2 之劑量治療患有TSC (具有室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA))之患者，以每日一次經口10 mg之劑量治療TSC相關腎臟血管肌脂瘤，且以每日一次5 mg/m2 之劑量作為TSC相關部分發作癲癇之輔助治療。
因為TSC患者亦經歷本文所描述之癲癇，申請人發現CBD可與依維莫司組合用於治療TSC患者。實際上，在2020年7月，在本申請案之優先權日期之後，FDA批准CBD用於治療與TSC相關之癲癇。根據EPIDIOLEX® (2020年/7月修訂)之藥物標籤，用於治療相關癲癇之建議劑量為25 mg/kg/天(例如針對具有正常肝臟狀態或輕度肝臟損傷之患者)。然而，申請人發現CBD與依維莫司之間潛在的嚴重不良藥物間交互作用(「DDI」)。申請人發現減少依維莫司之劑量(例如，如依維莫司藥品說明書或藥物標籤中所開處)不足以解決CBD與依維莫司之間的DDI。在一些實施例中，申請人令人驚奇地且出乎意料地發現，必須減少CBD之參考劑量以安全地治療同時用依維莫司治療之TSC患者，且減少劑量亦有效。在一些實施例中，申請人令人驚奇地且出乎意料地發現，減少CBD及依維莫司兩者之劑量對於安全且有效地共同投與CBD及依維莫司以便治療TSC而言為至關重要的。
DDI之最常見類型涉及藉由藥物抑制或誘導一或多種藥物代謝酶。當特定藥物代謝酶之抑制劑或誘導劑與藉由該酶(已知為該酶之受質)代謝之藥物共同投與時，一種或兩種藥物之藥物動力學參數改變，導致藥物曝露增加或減少。此曝露變化可能導致不良事件。然而，單獨藥物動力學參數提高不一定產生不良事件，且需要劑量改變。僅在藥物動力學參數提高對患者呈現風險時才需要改變劑量。然而，給藥改變為不可預測的。劑量減少過多具有對患者治療不足之風險，但過度給藥(例如不減少劑量或劑量減少不夠)可提高曝露於潛在危險含量。
基於相關藥物對原型CYP3A4/CYP3A5受質咪達唑侖(midazolam)之血漿曲線下面積(AUC)之作用，相關藥物歸類為較弱、中等或較強CYP3A抑制劑。若相關藥物提高咪達唑侖之AUC≥5倍，則相關藥物為較強CYP3A抑制劑。若相關藥物提高咪達唑侖之AUC提高＞2.0至4.9倍，則相關藥物為中等CYP3A抑制劑。若相關藥物提高咪達唑侖之AUC≤2倍，則相關藥物為較弱CYP3A抑制劑。
根據FDA批准之依維莫司(AFINITOR®及AFINITOR DISPERZ®，2019年1月更新，以全文引用之方式併入本文中)之藥物標籤(亦稱為處方資訊)，依維莫司為P-gp及CYP3A4之受質。依維莫司亦報導為CYP3A5及CYP2C8之受質。
組合之P-pg及CYP3A4抑制劑已知提高依維莫司曝露。舉例而言，酮康唑(ketoconazole)為P-gp及較強 CYP3A4抑制劑，其分別將依維莫司之Cmax 及AUC提高3.9及15倍。紅黴素為P-gp及中等 CYP3A4抑制劑，其分別將依維莫司之Cmax 及AUC提高2.0及4.4倍。維拉帕米(Verapamil)為P-gp及中等 CYP3A4抑制劑，其分別將依維莫司之Cmax 及AUC提高2.3及3.5倍。
依維莫司之FDA標籤禁忌依維莫司與P-gp及較強 CYP3A4抑制劑之伴隨投與。相對於P-gp及中等 CYP3A4抑制劑，依維莫司標籤指示減少依維莫司之劑量。具體言之，對於患有TSC相關腎臟血管肌脂瘤之患者，標籤指示患者將依維莫司之劑量減少至每日一次2.5 mg。標籤亦提供指令以提高劑量至5 mg (若其可耐受)。在中斷P-gp及中等CYP3A4抑制劑之後三天，患者可恢復抑制劑使用之前投與之依維莫司劑量之治療。在具有TSC相關SEGA及TSC相關部分發作癲癇之專利中，標籤指示患者將每日劑量(如本文所描述且根據FDA標籤)減少50%。若減少劑量低於依維莫司之最低可用強度，則患者應改變至每隔一天給藥。在中斷P-gp及中等CYP3A4抑制劑之後三天，患者可恢復抑制劑使用之前投與之依維莫司劑量之治療。
標籤亦指示依維莫司展示CYP2D6抑制之CYP3A4之低水準，但交互作用認為「臨床上不顯著」。(AFINITOR/AFINITOR DISPERZ標籤之部分12.3)。具體言之，共同投與咪達唑侖(敏感CYP3A4受質)與AFINITOR之經口劑量導致咪達唑侖Cmax提高25%及咪達唑侖AUC0-inf 提高30%。類似地，共同投與依維莫司與其他CYP3A4受質(包括阿托伐他汀(atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)及辛伐他汀(simvastatin))不會產生藥物效應動力學結果且表現臨床上不相關。因此，在本發明之前，依維莫司預期不會經由CYP2D6抑制之CYP3A4導致臨床上顯著藥物間相互作用。因此，預期與依維莫司共同投與之藥物(諸如CBD)之劑量不應減少以便安全地治療TSC患者。
CBD之藥理學特性未完全闡明。如EPIDIOLEX® 之FDA批准標籤上所指示，CBD在肝臟及腸道中代謝，且為受質CYP2C19及CYP3A4酶及UGT1A7、UGT1A9及UGT2B7同功異型物。CBD抑制尿苷5'-二磷酸-葡萄糖苷酸轉移(UGT)酶UGT1A9及UGT2B7。CBD報導為CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9及CYP2C19之抑制劑。資料亦表明，CBD具有抑制CYP3A4之可能性，但此交互作用之強度或臨床意義為未知的。CBD亦具有在臨床上相關濃度下誘導或抑制CYP1A2及CYP2B6之可能性，但此交互作用之強度或臨床意義為未知的。因此，尚未知曉CBD是否為任何CYP同功異型物之強、中等或弱抑制劑，或實際上是否此等酶中之任一者之CBD介導之抑制產生臨床上顯著結果。最後，申請人發現，CBD之代謝物(7-COOH-CBD)為P-gp之受質。7-COOH-CBD為在臨床上相關濃度下經由BCRP及BSEP介導之轉運之抑制劑。
申請人發現，CBD之升高含量導致轉胺酶升高、皮疹、嗜睡、鎮靜、昏睡、腹瀉、發熱、體重減輕、鼻咽炎、易怒、口咽疼痛及食慾下降。轉胺酶可導致肝臟功能障礙，包括無法解釋的噁心、嘔吐、右上腹痛、疲勞、厭食症或黃疸及/或尿赤。依維莫司曝露之升高曝露已知會引起非傳染性肺炎、感染、對反應之重度過敏反應、血管性水腫、口腔炎、腎衰竭、受損創傷癒合、代謝障礙、骨髓抑制、感染風險或疫苗接種之免疫反應降低、胚胎-胎兒毒性及口炎、呼吸道感染。本發明之方法降低上述副作用中之一或多者之發生率。
申請人發現，當在穩態下與咪達唑侖組合經口投與CBD時，CBD對咪達唑侖之藥物動力學參數未發揮臨床上顯著作用(參見實例2)。換言之，與咪達唑侖(若存在)之DDI預測CBD為CYP3A4之較弱抑制劑。因此，CBD應對依維莫司(CYP3A4受質藥物)不具有臨床上相關影響。類似地，針對本文所描述之依維莫司之DDI研究預測依維莫司應對CBD不具有臨床上相關影響。然而，申請人出乎意料地發現，當共同投與依維莫司及CBD時，發生潛在臨床上顯著DDI。不受理論束縛，申請人觀測到之DDI可能由先前未知的機制所造成，藉此CBD抑制P-gp介導之依維莫司流出。依維莫司標籤不含有當與P-gp抑制劑(不亦為中等或較強CYP3A4抑制劑)一起投與時調節劑量之指令。另外或替代地，藉由CBD及依維莫司兩者之組合CYP3A4抑制可為足夠顯著的以產生新的且出乎意料的藥物效應動力學作用。
在申請人之本發明之前，咸信根據FDA批准標籤上之指令投與依維莫司足以解決DDI。舉例而言，對於組合的P-gp及中等CYP3A4抑制劑，依維莫司標籤指示患者將依維莫司之劑量自10 mg減少至5 mg且隨後2.5 mg之劑量。儘管CBD未知為中等CYP3A4抑制劑，預期依維莫司劑量之FDA批准之調節將已足以解決起因於CBD之DDI。然而，申請人驚訝地發現，對於在開始CBD治療時已用依維莫司治療之患者，調節為不夠的，且臨床上顯著交互作用保持。依維莫司之劑量可不進一步減少而不犧牲依維莫司之臨床療效。
在一些實施例中，申請人發現，除了FDA標籤建議之依維莫司之劑量減少之外，需要CBD之劑量減少以安全且有效地治療TSC患者之癲癇。在一些實施例中，共同投與時有效之CBD及依維莫司之減少劑量在CBD及依維莫司不共同投與時為無效的(例如當在無依維莫司之情況下投與減少劑量之CBD時或當在無CBD之情況下投與依維莫司時)。在一些實施例中，CBD之減少劑量少於TSC之批准劑量，但屬於批准用於治療與癲癇症之其他形式(例如雷諾斯-加斯圖症候群及德拉韋症候群)相關之癲癇之含量。
出於本發明之目的，「減少劑量」可替代地稱為劑量減少、往下劑量、向下劑量或向下調定。舉例而言，在一些實施例中，用於治療癲癇與TSC之CBD之建議劑量為25 mg/kg/天CBD。若患者共同投與依維莫司，則患者可向下調定CBD至20 mg/kg/天、15 mg/kg/天或10 mg/kg/天。類似地，可能需要、期望或考慮劑量減少、往下劑量或向下劑量之CBD以安全且有效地治療與TSC相關之癲癇。
在一些實施例中，本發明提供治療未經依維莫司治療之患者與TSC相關之癲癇之方法，其中該患者目前用CBD治療，且患者需要用依維莫司治療。如本文所使用，「未經依維莫司治療之患者」係指目前未經依維莫司治療之患者。相反地未經依維莫司治療之患者目前用CBD治療以減輕癲癇，且患者需要依維莫司。術語「未經依維莫司治療之患者」涵蓋可先前已用依維莫司治療之患者，限制條件為其在開始接受CBD治療時未經依維莫司治療。在一些實施例中，該方法包含監測患者之依維莫司血漿含量，及當依維莫司谷值血漿含量超過15 ng/mL時，當Cmax(ss)大於或等於約46 ng/mL、約40 ng/mL、約35 ng/mL、約30 ng/mL、約25 ng/mL或約20 ng/mL (包括其間所有值及範圍)時及/或當AUC(ss)大於或等於約530 h*ng/mL、約500 h*ng/mL、約450 h*ng/mL、約400 h*ng/mL、約350 h*ng/mL、約300 h*ng/mL、約250 h*ng/mL或約200 h*ng/mL (包括其間所有值及範圍)時，減少依維莫司之劑量(例如減少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%)。大麻二酚 (CBD)
CBD具有以下結構：
Figure 02_image005
CBD為大麻鹼，其可以合成方式產生或自大麻植物萃取。在一些實施例中，自大麻植物萃取大麻二酚。大麻植物之非限制性實例包括火麻仁(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)或莠草大麻(Cannabis ruderalis)。在一些實施例中，自雜交品種的大麻萃取CBD。可根據此項技術中已知的方法自大麻植物萃取CBD。此類萃取物可互換稱為CBD萃取物、植物萃取物或植物藥物物質。非限制性萃取方法包括音波處理、在回流下加熱、索氏萃取(soxhlet extraction)、固相微萃取、超臨界流體萃取、加壓液體萃取、微波輔助萃取、固相萃取及界面活性劑介導之技術。在一些實施例中，萃取步驟包括(但不限於)預先洗滌、植物部分之乾燥或冷凍乾燥及研磨以獲得均相萃取植物樣品。
在一些實施例中，使用醇基萃取來萃取大麻二酚。在一些實施例中，用乙醇萃取大麻二酚。在一些實施例中，使用超臨界二氧化碳基萃取來獲得大麻二酚。用於自大麻植物萃取CBD之方法描述於以全文引用之方式併入本文中之以下專利文獻中：美國公開案第2019/0231833 A1號(2019年8月1日公佈)、國際公開案第2019/020738號(2019年1月31日公佈)、國際公開案第2004/016277 A1號(2004年2月26日公佈)、美國公開案第2019/0160393 A1號(2019年5月30日公佈)及國際公開案第2004/026802號(2004年1月4號公佈)。
在一些實施例中，以合成方式產生大麻二酚。如本文所描述，合成大麻二酚包括CBD類似物、CBD鹽、經修飾之CBD及丙基大麻鹼(CBDv)。當向個體投與時，合成CBD具有與天然存在之CBD相同或類似的治療效果。描述合成大麻鹼之專利文獻，諸如美國公開案第2019/0031601號(2019年1月31日公佈)、美國專利第9,447,019號(2016年9月20日發佈)及美國公開案第2015/0320698號(2015年11月12日公佈)以全文引用之方式併入本文中。
用於大麻二酚合成之方法描述於以全文引用之方式併入本文中之以下專利文獻中：歐洲公開案第2578561 A1號(2013年4月10日公佈)、美國公開案第2017/0008868 A1號(2018年8月28日公佈)。在一些實施例中，在微生物中產生大麻二酚。用於在微生物中產生大麻二酚之方法描述於以全文引用之方式併入本文中之美國公開案第2016/0010126 A1號(2016年1月14日公佈)及國際公開案第2017/139496號(2016年8月17日公佈)中。
在一些實施例中，CBD存在於植物萃取物中。在此類萃取物中，CBD具有約95% w/w至約100% w/w CBD之純度。在一些實施例中，CBD具有至少約95% w/w、約96% w/w、約97% w/w、約98% w/w或約99% w/w之純度，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，CBD具有至少約98% w/w之純度。在一些實施例中，CBD具有至少99% w/w之純度。因此，如本文所使用之「CBD」係指具有約95%至約100%，例如至少約98% w/w純範圍內之純度之CBD。
在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有多達約5% w/w其他大麻鹼及/或萜烯類。在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有多達約2% w/w其他大麻鹼及/或萜烯類。在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有高達約5% w/w、約2% w/w或高達約1%其他大麻鹼，但實質上不含萜烯類。實際上，此等額外組分之存在可能影響根據本發明之方法投與之CBD之藥理學特性。大麻鹼之非限制性實例包括大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻環萜酚(CBC)、大麻環酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氫次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色烯(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚單甲醚(CBGM)、四氫大麻酚(THC)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚-C4 (CBD-C4)、大麻二酚-C1 (CBD-C1)、大麻酚C1型(CBEI)、大麻酚C2型(CBEII)、6-OH-大麻二酚、7-OH-大麻二酚及四氫大麻酚酸(THCA)。萜烯類之非限制性實例包括α-雪松烯(alpha-cedrene)、α-蛇麻葫烯(alpha-humulene)、α-蒎烯(alpha-pinene)、α-萜品烯(alpha-terpinene)、β-月桂烯(beta-myrcene)、β-蒎烯(beta-pinene)、冰片(borneol)、莰(camphene)、樟腦(camphor)、石竹烯氧化物(caryophyllene oxide)、雪松醇(cedrol)、α-沒藥醇(alpha-bisabolol)、α-水芹烯(alpha-phellandrene)、異洋薄菏醇(isopulegol)、順氏-橙花叔醇(cis-nerolidol)、3-蒈烯(3-carene)、小茴香基醇(fenchyl alcohol)、六氫瑞香草酚(hexahydrothymol)、桉油醇(eucalyptol)、異龍腦(isoborneol)、菌綠烯(farnesene)、葑酮(fenchone)、γ-萜品烯(gamma-terpinene)、香草醇(geraniol)、乙酸香葉酯(geranyl acetate)、蛇麻葫烯(humulene)、愈創醇(guaiol)、檸檬烯(limonene)、沉香醇(linalool)、橙花醇(nerol)、羅勒烯(ocimene)、α-水芹烯(alpha-phellandrene)、長葉簿荷酮(pulegone)、檜烯(sabinene)、檜烯水合物、松香醇(terpineol)、萜品油烯(terpinolene)、反式-石竹烯(trans-caryophyllene)、β-石竹烯(β-caryophyllene)、反式-橙花叔醇(trans-nerolidol)及朱欒倍半萜(valencene)。
在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有多達約1% w/w CBDV。在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有約0% w/w、約0.05% w/w、約0.1% w/w、約0.15% w/w、約0.2% w/w、約0.25% w/w、約0.30% w/w、約0.35% w/w、約0.40% w/w、約0.45% w/w、約0.50% w/w、約0.55% w/w、約0.60% w/w、約0.65% w/w、約0.70% w/w、約0.75% w/w、約0.80% w/w、約0.85% w/w、約0.90% w/w、約0.95% w/w或約1.0% w/w CBDV，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有多達約1% w/w THC。在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有約0% w/w、約0.05% w/w、約0.1% w/w、約0.15% w/w、約0.2% w/w、約0.25% w/w、約0.30% w/w、約0.35% w/w、約0.40% w/w、約0.45% w/w、約0.50% w/w、約0.55% w/w、約0.60% w/w、約0.65% w/w、約0.70% w/w、約0.75% w/w、約0.80% w/w、約0.85% w/w、約0.90% w/w、約0.95% w/w或約1.0% w/w THC，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有多達約0.5% w/w CBD-C4。在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有約0% w/w、約0.05% w/w、約0.1% w/w、約0.15% w/w、約0.2% w/w、約0.25% w/w、約0.30% w/w、約0.35% w/w、約0.40% w/w、約0.45% w/w或約0.50% w/w CBD-C4。
在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有多達約0.15% w/w CBD-C1。在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有約0% w/w、約0.005% w/w、約0.01% w/w、約0.015% w/w、約0.02% w/w、約0.025% w/w、約0.030% w/w、約0.035% w/w、約0.040% w/w、約0.045% w/w、約0.050% w/w、約0.055% w/w、約0.060% w/w、約0.065% w/w、約0.070% w/w、約0.075% w/w、約0.080% w/w、約0.085% w/w、約0.090% w/w、約0.095% w/w、約0.10% w/w或約0.15% w/w CBD-C1，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有多達約0.2% w/w CBEI。在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有約0% w/w、約0.005% w/w、約0.01% w/w、約0.015% w/w、約0.02% w/w、約0.025% w/w、約0.030% w/w、約0.035% w/w、約0.040% w/w、約0.045% w/w、約0.050% w/w、約0.055% w/w、約0.060% w/w、約0.065% w/w、約0.070% w/w、約0.075% w/w、約0.080% w/w、約0.085% w/w、約0.090% w/w、約0.095% w/w、約0.10% w/w、約0.15% w/w或約0.20% w/w CBEI，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有多達約0.2% w/w CBEII。在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有約0% w/w、約0.005% w/w、約0.01% w/w、約0.015% w/w、約0.02% w/w、約0.025% w/w、約0.030% w/w、約0.035% w/w、約0.040% w/w、約0.045% w/w、約0.050% w/w、約0.055% w/w、約0.060% w/w、約0.065% w/w、約0.070% w/w、約0.075% w/w、約0.080% w/w、約0.085% w/w、約0.090% w/w、約0.095% w/w、約0.10% w/w、約0.15% w/w或約0.20% w/w CBEII，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有多達約0.2% w/w CBEI與CBEII之組合。在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有約0% w/w、約0.005% w/w、約0.01% w/w、約0.015% w/w、約0.02% w/w、約0.025% w/w、約0.030% w/w、約0.035% w/w、約0.040% w/w、約0.045% w/w、約0.050% w/w、約0.055% w/w、約0.060% w/w、約0.065% w/w、約0.070% w/w、約0.075% w/w、約0.080% w/w、約0.085% w/w、約0.090% w/w、約0.095% w/w、約0.10% w/w、約0.15% w/w或約0.20% w/w CBEI與CBEII之組合，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有小於約0.1% w/w OH-CBD。在一些實施例中，本發明之CBD萃取物含有約0% w/w、約0.005% w/w、約0.01% w/w、約0.015% w/w、約0.02% w/w、約0.025% w/w、約0.030% w/w、約0.035% w/w、約0.040% w/w、約0.045% w/w、約0.050% w/w、約0.055% w/w、約0.060% w/w、約0.065% w/w、約0.070% w/w、約0.075% w/w、約0.080% w/w、約0.085% w/w、約0.090% w/w、約0.095% w/w或約0.10% w/w OH-CBD，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，本發明之CBD萃取物包含純度為至少95% w/w (例如98% w/w或99% w/w)之CBD，及CBDA、CBDV、THC及CBD-C4。在一些實施例中，CBDA以約0.15% w/w或更少，例如約0.15% w/w、約0.1% w/w、約0.05% w/w或約0.01% w/w之量存在，包括此等值之間的所有值及範圍。在一些實施例中，CBDV以約1.0% w/w或更少，例如約1.0% w/w或更少，約0.9% w/w、約0.8% w/w、約0.7% w/w、約0.6% w/w、約0.5% w/w、約0.4% w/w、約0.3% w/w、約0.2% w/w、約0.1% w/w、約0.09% w/w、約0.08% w/w、約0.07% w/w、約0.06% w/w、約0.05% w/w、約0.04% w/w、約0.03% w/w、約0.02% w/w、約0.01% w/w之量存在，包括此等值之間的所有值及範圍。在一些實施例中，THC以約0.15% w/w或更少，例如約0.15% w/w、約0.1% w/w、約0.05% w/w或約0.01% w/w之量存在，包括此等值之間的所有值及範圍。在一些實施例中，CBD-C4以約0.5% w/w或更少，例如約0.5% w/w、約0.4% w/w、約0.3% w/w、約0.2% w/w、約0.1% w/w、約0.09% w/w、約0.08% w/w、約0.07% w/w、約0.06% w/w、約0.05% w/w、約0.04% w/w、約0.03% w/w、約0.02% w/w、約0.01% w/w之量存在，包括此等值之間的所有值及範圍。
在一些實施例中，CBD以約1 mg/kg/天至約25 mg/kg/天之劑量投與。在一些實施例中，CBD以約5 mg/kg/天至約50 mg/kg/天之劑量投與。在一些實施例中，CBD以約1 mg/kg/天、約2 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約8 mg/kg/天、約9 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、或約11 mg/kg/天、約12 mg/kg/天、約13 mg/kg/天、約14 mg/kg/天、或約15 mg/kg/天、約16 mg/kg/天、約17 mg/kg/天、約18 mg/kg/天、約19 mg/kg/天、約20 mg/kg/天、約21 mg/kg/天、約22 mg/kg/天、約23 mg/kg/天、約24 mg/kg/天、約25 mg/kg/天、約26 mg/kg/天、約27 mg/kg/天、約28 mg/kg/天、約29 mg/kg/天、約30 mg/kg/天、約31 mg/kg/天、約32 mg/kg/天、約33 mg/kg/天、約34 mg/kg/天、約35 mg/kg/天、約36 mg/kg/天、約37 mg/kg/天、約38 mg/kg/天、約39 mg/kg/天、約40 mg/kg/天、約41 mg/kg/天、約42 mg/kg/天、約43 mg/kg/天、約44 mg/kg/天、約45 mg/kg/天、約46 mg/kg/天、約47 mg/kg/天、約48 mg/kg/天、約49 mg/kg/天或約50 mg/kg/day之劑量投與。在一些實施例中，CBD以約5 mg/kg/天之劑量投與。在一些實施例中，CBD以約10 mg/kg/天之劑量投與。在一些實施例中，CBD以約15 mg/kg/天之劑量投與。在一些實施例中，CBD以約20 mg/kg/天之劑量投與。在一些實施例中，CBD以約25 mg/kg/天之劑量投與。在一些實施例中，CBD以約50 mg/kg/天之劑量投與。
在一些實施例中，CBD以每日兩次約2.5 mg/kg至約12.5 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，CBD以每日兩次約2.5 mg/kg至約25 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，CBD以2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、4.5 mg/kg、5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg，或約11 mg/kg/天、約12 mg/kg、約12.5 mg/kg、約13 mg/kg、約14 mg/kg、約15 mg/kg、約16 mg/kg、約17 mg/kg、約18 mg/kg、約19 mg/kg、約20 mg/kg、約21 mg/kg、約22 mg/kg、約23 mg/kg、約24 mg/kg或約25 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，CBD以每日兩次約2.5 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，CBD以每日兩次約5 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，CBD以每日兩次約10 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，CBD以每日兩次約12.5 mg/kg之劑量投與。
如本文所揭示，在一些實施例中，當與依維莫司共同投與CBD時，CBD以減少劑量投與。CBD之「減少劑量」少於另外相同患有TSC之患者將接受(若該患者未共同投與依維莫司)之劑量。換言之，以組合療法形式向患有TSC之患者投與之CBD之減少劑量少於向未共同投與依維莫司之相同(或類似) TSC患者投與之CBD之劑量。
在一些實施例中，基於用於治療患有雷諾斯-加斯圖或德拉韋症候群之患者之癲癇之經批准之EPIDIOLEX® 給藥範圍，申請人考慮向TSC患者投與之CBD之劑量。在一些實施例中，申請人考慮，在依維莫司不存在之情況下針對TSC之CBD之經批准之給藥範圍將為5 mg/kg/天至25 mg/kg/天。在一些實施例中，申請人考慮，在依維莫司不存在之情況下，患者將用約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天、約20 mg/kg/天或約25 mg/kg/天治療。在特定實施例中，申請人考慮，在依維莫司不存在之情況下，患者將用約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天或約20 mg/kg/天治療。
治療有效劑量將視症狀之嚴重程度而變化。如本文所論述，本發明之方法提供投與相對於在依維莫司不存在之情況下將治療上有效之劑量減少劑量之CBD。在一些實施例中，針對TSC之CBD之治療學上有效劑量將為10 mg/kg/天。因此，在實施例中，此類患者之CBD之減少劑量少於10 mg/kg/天，例如1 mg/kg/天、2 mg/kg/天、3 mg/kg/天、4 mg/kg/天、5 mg/kg/天、6 mg/kg/天、7 mg/kg/天、8 mg/kg/天或9 mg/kg/天。
在一些實施例中，針對TSC之CBD之治療學上有效劑量將為15 mg/kg/天。因此，在一些實施例中，此類患者之CBD之減少劑量少於15 mg/kg/天，例如1 mg/kg/天、2 mg/kg/天、3 mg/kg/天、4 mg/kg/天、5 mg/kg/天、6 mg/kg/天、7 mg/kg/天、8 mg/kg/天、9 mg/kg/天、10 mg/kg/天、11 mg/kg/天、12 mg/kg/天、13 mg/kg/天或14 mg/kg/天。
在一些實施例中，針對TSC之CBD之治療學上有效劑量將為20 mg/kg/天。因此，在一些實施例中，此類患者之TSC之減少劑量少於20 mg/kg/天，例如1 mg/kg/天、2 mg/kg/天、3 mg/kg/天、4 mg/kg/天、5 mg/kg/天、6 mg/kg/天、7 mg/kg/天、8 mg/kg/天或9 mg/kg/天、10 mg/kg/天、11 mg/kg/天、12 mg/kg/天、13 mg/kg/天、14 mg/kg/天、15 mg/kg/天、16 mg/kg/天、17 mg/kg/天、18 mg/kg/天或19 mg/kg/天。
在一些實施例中，針對TSC之CBD之治療學上有效劑量將為25 mg/kg/天。因此，在一些實施例中，此類患者之CBD之減少劑量少於25 mg/kg/天，例如1 mg/kg/天、2 mg/kg/天、3 mg/kg/天、4 mg/kg/天、5 mg/kg/天、6 mg/kg/天、7 mg/kg/天、8 mg/kg/天或9 mg/kg/天、10 mg/kg/天、11 mg/kg/天、12 mg/kg/天、13 mg/kg/天、14 mg/kg/天、15 mg/kg/天、16 mg/kg/天、17 mg/kg/天、18 mg/kg/天、19 mg/kg/天、20 mg/kg/天、21 mg/kg/天、22 mg/kg/天、23 mg/kg/天或24 mg/kg/天。
在一些實施例中，與依維莫司組合向TSC患者投與之CBD之減少劑量比在依維莫司不存在之情況下向相同TSC患者投與之CBD之劑量少約10%至約75%。在一些實施例中，與依維莫司組合向TSC患者投與之CBD之減少劑量比在依維莫司不存在之情況下向相同TSC患者投與之CBD之劑量少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%或約75%，包括此等值之間的所有值及範圍。
在一些實施例中，與依維莫司組合向TSC患者投與之CBD之減少劑量相比於患者在依維莫司不存在之情況下將接受之CBD之劑量減少至少約1 mg/kg/天、約2 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約8 mg/kg/天、約9 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約11 mg/kg/天、約12 mg/kg/天、約13 mg/kg/天、約14 mg/kg/天、約15 mg/kg/天、約16 mg/kg/天、約17 mg/kg/天、約18 mg/kg/天、約19 mg/kg/天或約20 mg/kg/天，包括此等值之間的所有值及範圍。在一些實施例中，與依維莫司組合向TSC患者投與之CBD之減少劑量相比於患者在依維莫司不存在之情況下將接受之CBD之劑量減少至少約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg、約11 mg/kg、約12 mg/kg、約13 mg/kg、約14 mg/kg、約15 mg/kg、約16 mg/kg、約17 mg/kg、約18 mg/kg、約19 mg/kg或約20 mg/kg，包括此等值之間的所有值及範圍。
在一些實施例中，CBD之減少劑量在約1 mg/kg/天至約23 mg/kg/天範圍內。在一些實施例中，CBD之減少劑量為約1 mg/kg/天、約2 mg/kg/天、約2.5 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約4 mg/kg/天、約5 mg/kg/天、約6 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約8 mg/kg/天、約9 mg/kg/天、約10 mg/kg/天或約11 mg/kg/天、約12 mg/kg/天、約12.5 mg/kg/天、約13 mg/kg/天、約14 mg/kg/天或約15 mg/kg/天、約16 mg/kg/天、約17 mg/kg/天、約18 mg/kg/天、約19 mg/kg/天、約20 mg/kg/天、約21 mg/kg/天、約22 mg/kg/天或約23 mg/kg/天，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天。在一些實施例中，CBD之減少劑量為約10 mg/kg/天。在一些實施例中，CBD之減少劑量為約15 mg/kg/天。在一些實施例中，CBD之減少劑量為約20 mg/kg/天。
在一些實施例中，CBD (以25 mg/kg/天)與依維莫司之共同投與將依維莫司之藥物動力學參數(Cmax及AUC)提高2.5倍。在一些實施例中，減少CBD之劑量以使得依維莫司之藥物動力學參數(Cmax及AUC)提高不超過2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1或1.0。
根據當前FDA標籤，在具有正常肝臟狀態或輕度肝臟損傷之患者中以5 mg/kg/天之起始劑量投與CBD。CBD造成肝臟轉胺酶(丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及/或天冬胺酸胺基轉移酶(AST))之劑量相關升高。相比於維持劑量(例如實現療效且使副作用降至最低之最低藥物劑量)之較低起始劑量對於使肝臟適應CBD而言為重要的，以使得其可提高CBD代謝且減少肝臟轉胺酶ALT及/或AST之劑量相關升高之發生。
若起始劑量耐受且需要額外癲癇減少，則CBD之維持劑量可增加至25 mg/kg/天之最大劑量(在依維莫司不存在之情況下)。因為CBD可導致肝臟轉胺酶升高，所以監測此等酶之血清濃度。
歸因於與依維莫司之DDI，在一些實施例中，CBD之起始劑量自5 mg/kg/天之目前批准起始劑量減少。在一些實施例中，CBD (當與依維莫司共同投與時)將以約1 mg/kg/天至約4 mg/kg/天(例如約1 mg/kg/天、約1.5 mg/kg/天、約2 mg/kg/天、約2.5 mg/kg/天、約3 mg/kg/天、約3.5 mg/kg/天或約4 mg/kg/天)之起始劑量投與，且CBD之劑量將增加直至例如約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天、約20 mg/kg/天或24 mg/kg/天之最大劑量。
在一些實施例中，可針對療效增加CBD之起始劑量。在一些實施例中，可以約0.5 mg/kg/天至約5 mg/kg/天之增量增加CBD之劑量。在一些實施例中，CBD之劑量可增加約0.5 mg/kg/天、約1.0 mg/kg/天、約1.5 mg/kg/天、約2.0 mg/kg/天、約2.5 mg/kg/天、約3.0 mg/kg/天、約3.5 mg/kg/天、約4.0 mg/kg/天、約4.5 mg/kg/天或約5.0 mg/kg/天。
在一些實施例中，可每天、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天或每七天、每兩週、每三週、每四週、每五週每月、每兩個月或每年增加CBD之劑量。在一些實施例中，可在一週之後自起始劑量增加CBD之劑量。劑量提高可在其後每週進行一次。
在一些實施例中，在投與約1 mg/kg/天與約50 mg/kg/天之間的CBD (例如約1.0 mg/kg/天、約2.0 mg/kg/天、約2.5 mg/kg/天、約3.0 mg/kg/天、約3.5 mg/kg/天、約4.0 mg/kg/天、約5.0 mg/kg/天、約6.0 mg/kg/天、約7.5 mg/kg/天、約8 mg/kg/天、約9 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約11 mg/kg/天、約12 mg/kg/天、約13 mg/kg/天、約14 mg/kg/天、約15 mg/kg/天、約16 mg/kg/天、約17 mg/kg/天、約18 mg/kg/天、約19 mg/kg/天、約20 mg/kg/天、約21 mg/kg/天、約22 mg/kg/天、約23 mg/kg/天、約24 mg/kg/天、約25 mg/kg/天、約26 mg/kg/天、約27 mg/kg/天、約28 mg/kg/天、約29 mg/kg/天、約30 mg/kg/天、約31 mg/kg/天、約32 mg/kg/天、約33 mg/kg/天、約34 mg/kg/天、約35 mg/kg/天、約36 mg/kg/天、約37 mg/kg/天、約38 mg/kg/天、約39 mg/kg/天、約40 mg/kg/天、約41 mg/kg/天、約42 mg/kg/天、約43 mg/kg/天、約44 mg/kg/天、約45 mg/kg/天、約46 mg/kg/天、約47 mg/kg/天、約48 mg/kg/天、約49 mg/kg/天或約50 mg/kg/天)之後，患者具有25 ng*hr/mL與4000 ng*hr/mL之間的自時間零(t1)至五小時(t2)之濃度時間曲線下穩態面積(AUCt1-t2 )。在一些實施例中，AUCt1-t2 為約25 ng*hr/mL、約50 ng*hr/mL、約75 ng*hr/mL、約100 ng*hr/mL、約125 ng*hr/mL、約150 ng*hr/mL、約175 ng*hr/mL、約200 ng*hr/mL、約225 ng*hr/mL、約250 ng*hr/mL、約275 ng*hr/mL、約300 ng*hr/mL、約325 ng*hr/mL、約350 ng*hr/mL、約375 ng*hr/mL及約400 ng*hr/mL、約500 ng*hr/mL、約600 ng*hr/mL、約700 ng*hr/mL、約800 ng*hr/mL、約900 ng*hr/mL、約1000 ng*hr/mL、約1100 ng*hr/mL、約1200 ng*hr/mL、約1300 ng*hr/mL、約1400 ng*hr/mL、約1500 ng*hr/mL、約1600 ng*hr/mL、約1700 ng*hr/mL、約1800 ng*hr/mL、約1900 ng*hr/mL、約2000 ng*hr/mL、約2100 ng*hr/mL、約2200 ng*hr/mL、約2300 ng*hr/mL、約2400 ng*hr/mL、約2500 ng*hr/mL、約2600 ng*hr/mL、約2700 ng*hr/mL、約2800 ng*hr/mL、約2900 ng*hr/mL、約3000 ng*hr/mL、約3100 ng*hr/mL、約3200 ng*hr/mL、約3300 ng*hr/mL、約3400 ng*hr/mL、約3500 ng*hr/mL、約3600 ng*hr/mL、約3700 ng*hr/mL、約3800 ng*hr/mL、約3900 ng*hr/mL、約或約4000 ng*hr/mL，包括其間所有範圍及值。在一些實施例中，AUCt1-t2 在前述值之80%與125%之間。
在一些實施例中，AUCt1-t2 報導為幾何平均值(變化係數%)。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於25 mg/kg/天CBD的CBD之AUCt1-t2 ，亦即，在2520 (52.4%) ng*hr/mL之80%至約125%範圍內之AUCt1-t2 。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者之CBD之AUCt1-t2 小於50 mg/kg/天CBD之AUCt1-t2 ，亦即，小於2730 (87.2%) ng*hr/mL (例如小於2700 ng*hr/mL、2600 ng*hr/mL、2500 ng*hr/mL、2400 ng*hr/mL、2300 ng*hr/mL、2200 ng*hr/mL、2100 ng*hr/mL、2000 ng*hr/mL、1900 ng*hr/mL、1800 ng*hr/mL、1700 ng*hr/mL、1600 ng*hr/mL、1500 ng*hr/mL、1400 ng*hr/mL、1300 ng*hr/mL、1200 ng*hr/mL、1100 ng*hr/mL或1000 ng*hr/mL等)。
在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於5 mg/kg/天CBD之自時間零至最後可偵測劑量(t) (AUC0-t )之CBD之穩態AUC，亦即，在241 (101) ng*hr/mL之80%至約125%範圍內之AUC0-t 。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於10 mg/kg/天CBD的CBD之AUC0-t ，亦即，在722 (79.9) ng*hr/mL之80%至約125%範圍內之AUC0-t 。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於20 mg/kg/天CBD的CBD之AUC0-t ，亦即，在963 (93.4) ng*hr/mL之80%至約125%範圍內之AUC0-t 。依維莫司
依維莫司為哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)之抑制劑，該mTOR為PI3K/AKT路徑下游之絲胺酸-蘇胺酸激酶。依維莫司結合至細胞內蛋白質FKBP-12，導致與mTOR複合物1 (mTORC1)之抑制性複合物形成及mTOR激酶活性之抑制。依維莫司降低S6核糖體蛋白激酶(S6K1)及真核延長因子4E-結合蛋白(4E-BP1) (mTOR之下游效應子，其涉及蛋白質合成)之活性。S6K1為mTORC1之受質且使雌激素受體之活化域1磷酸化，其導致受體之配位體非依賴性活化。另外，依維莫司抑制低氧誘導型因子(例如HIF-1)之表現且減少血管內皮生長因子(VEGF)之表現。藉由依維莫司抑制mTOR已在活體外及/或活體內研究中展示減少細胞增殖、血管生成及葡萄糖攝取。
PI3K/Akt/mTOR路徑之組成型活化可有助於乳癌中之內分泌耐受性。活體外研究展示，雌激素依賴型及HER2+乳癌細胞對依維莫司之抑制性作用敏感，且依維莫司及Akt、HER2或芳香酶抑制劑之組合治療以協同方式增強依維莫司之抗腫瘤活性。
mTORC1信號傳導之兩種調節因子為致癌基因抑制劑馬鈴薯球蛋白硬化症複合物1及2 (TSC1 、TSC2 )。TSC1 或TSC2 之損失或不活化導致下游信號傳導之活化。在結節性硬化症中，使TSC1 或TSC2 基因中之突變失活導致整個身體中形成錯構瘤。
依維莫司經FDA批准用於治療以下病況：在用來曲唑(letrozole)或安曲唑(anstrozole)治療失敗之後與依西美坦(exemestane)組合治療患有晚期激素受體陽性HER2陰性乳癌(晚期HR+BC)之絕經後女性；患有不可切除局部晚期或轉移性胰腺源(PNET)進行性神經內分泌腫瘤之成人；在用舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治療失敗之後患有晚期腎細胞癌(RCC)之成人；患有腎臟血管肌脂瘤及TSC、不需要立即手術之成人；及具有室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)、需要治療性干預但無法治療切除之成人TSC患者；預防成人患者中之器官排斥反應，包括與巴利昔單抗(basiliximab)、環孢靈(減少劑量)及皮質類固醇組合之腎臟移植及與他克莫司(tacrolimus) (減少劑量)及皮質類固醇組合之肝臟移植。
依維莫司具有以下結構：
Figure 02_image007
針對TSC相關腎臟血管肌脂瘤之依維莫司之建議劑量為每日一次經口10 mg。針對TSC相關室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)之依維莫司之建議劑量為每日一次經口4.5 mg/2 。針對TSC相關部分發作癲癇之依維莫司之建議劑量為每日一次經口5 mg/2 。
在一些實施例中，以約2 mg至約10 mg範圍內之劑量投與依維莫司。在一些實施例中，投與約2 mg、約2.5 mg、約3.0 mg、約3.5 mg、約4.0 mg、約4.5 mg、約5.0 mg、約5.5 mg、約6.0 mg、約6.5 mg、約7.0 mg、約7.5 mg、約8.0 mg、約8.5 mg、約9.0 mg、約9.5 mg或約10.0 mg依維莫司。在一些實施例中，依維莫司之劑量為2.5 mg依維莫司。在一些實施例中，依維莫司之劑量為5 mg依維莫司。在一些實施例中，依維莫司之劑量為7.5 mg依維莫司。在一些實施例中，依維莫司之劑量為10 mg依維莫司。在一些實施例中，若患者之體表面積(BSA)在0.5 m2 至1.2 m2 範圍內，則依維莫司之劑量為每日一次2.5 mg。在一些實施例中，若患者之BSA在1.3 m2 至2.1 m2 範圍內，則依維莫司之劑量為每日一次5 mg。在一些實施例中，若患者之BSA大於或等於2.2 m2 ，則依維莫司之劑量為每日一次7.5 mg。
在一些實施例中，以約2.5 mg/m2 至約5.5 mg/m2 範圍內之劑量投與依維莫司，例如約2.5 mg/m2 、約3.0 mg/m2 、約3.5 mg/m2 、約4.0 mg/m2 、約4.5 mg/m2 、約5.0 mg/m2 或約5.5 mg/m2 ，包括此等值之間的所有值及範圍。在一些實施例中，依維莫司之劑量為5.0 mg/m2 依維莫司。在一些實施例中，依維莫司之劑量為4.5 mg/m2 依維莫司。在一些實施例中，依維莫司之劑量為2.5 mg/m2 依維莫司。
在一些實施例中，投與依維莫司足以獲得5 ng/mL至15 ng/mL之谷濃度。
在一些實施例中，每日一次投與依維莫司。
在一些實施例中，每天、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天、每週、每2週、每月或每年投與依維莫司。在一些實施例中，每天投與依維莫司。在一些實施例中，每隔一天投與依維莫司。
在一些實施例中，投與約4.5 mg/m2 之依維莫司之起始劑量，且調節依維莫司之劑量以獲得約5 ng/mL至約15 ng/mL之谷濃度。
在一些實施例中，投與約5.0 mg/m2 依維莫司之起始劑量，且調節依維莫司之劑量以獲得約5 ng/mL至約15 ng/mL之谷濃度。在一些實施例中，劑量調節至約5.5 mg/m2 、約6 mg/m2 、約6.5 mg/m2 、約7 mg/m2 、約7.5 mg/m2 、約8 mg/m2 、約8.5 mg/m2 、9 mg/m2 、約9.5 mg/m2 或約10 mg/m2 ，包括此等值之間的所有值及範圍。
在一些實施例中，自起始劑量增加依維莫司之劑量。在一些實施例中，自起始劑量減少依維莫司之劑量。在一些實施例中，投與之依維莫司之劑量減少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%，包括其間所有值及範圍。
依維莫司係藉由CYP3A4、CYP3A5及CYP2C8代謝。在經口投與依維莫司之後，依維莫司為血液中之主要循環組分。已在人類血液中偵測到六種主要依維莫司代謝物，包括依維莫司之三種單羥基代謝物、兩種水解開環產物及膽鹼磷脂共軛物。
依維莫司為CYP3A4及P-gp之受質。依維莫司之FDA標籤建議避免同時使用較強P-gp及較強CYP3A4抑制劑，且減少依維莫司與P-gp及中等CYP3A4抑制劑之劑量(表1及表2)。 表1.同時使用依維莫司與P-gp及中等CYP3A4抑制劑之建議劑量改變
適應症 依維莫司之劑量改變
乳癌、NET、RCC及TSC相關腎臟血管肌脂瘤 ●          劑量減少至每日一次2.5 mg。 ●          若耐受，則可將劑量增加至每日一次5 mg。 ●          一旦抑制劑中斷3天，就恢復抑制劑開始之前投與之劑量。
TSC相關SEGA及TSC相關部分發作癲癇 ●          將每日劑量減少50%。 ●          若減少的劑量低於最低可用強度，則改變成每隔一天給藥。 ●          一旦抑制劑中斷3天，就恢復抑制劑開始之前投與之劑量。
表2.同時使用依維莫司與P-gp及較強CYP3A4誘導劑之建議劑量改變
適應症 依維莫司之劑量改變
乳癌、NET、RCC及TSC相關腎臟血管肌脂瘤 ●          避免存在替代方案之共同投與。 ●          若無法避免共同投與，則使用5 mg或更少之增量使每日劑量加倍。可能需要多種增量。 ●          一旦誘導劑中斷5天，就恢復誘導劑開始之前投與之劑量。
TSC相關SEGA及TSC相關部分發作癲癇 ●          使用5 mg或更少之增量使每日劑量加倍。可能需要多種增量。 ●          在已接受較強CYP3A4誘導劑治療之患者中添加另一較強CYP3A4誘導劑可不需要額外劑量 ●          在開始及中斷誘導劑時評定谷濃度 ●          一旦所有誘導劑中斷5天，就恢復開始任何誘導劑之前投與之劑量。
在患有晚期實體腫瘤之患者中投與依維莫司之後，在投與5 mg至70 mg範圍內之經口劑量之後1至2小時達到峰值依維莫司濃度。在單次劑量之後，Cmax為每日給藥在5 mg與10 mg之間的劑量比例。在20 mg及更高之單次劑量之情況下，Cmax提高小於劑量比例；然而，AUC展示5 mg至70 mg劑量範圍內之劑量比例。在每日一次給藥之後2週內實現穩態。在患有TSC相關SEGA之患者中，依維莫司Cmin為大致劑量比例的，在1.35 mg/m2 至14.4 mg/m2 之劑量範圍內。
依維莫司曲線下面積(AUC)在2.5 mg至70 mg範圍內之劑量中為線性的。
在一些實施例中，在投與約1 mg與約20 mg之間(例如1.0 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、5.0 mg、6.0 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、20 mg)的依維莫司之後，患者具有1 ng/mL與200 ng/mL之間的最大觀測到之血漿藥物濃度(Cmax ss)。在一些實施例中，Cmax ss為約1 ng/mL、約5 ng/mL、約10 ng/mL、約15 ng/mL、約20 ng/mL、約21.6 ng/mL、約25 ng/mL、約30 ng/mL、約35 ng/mL、約40 ng/mL、約45 ng/mL、約50 ng/mL、約55 ng/mL、約60 ng/mL、約65 mg/mL、約70 ng/mL、約75 ng/mL、約80 ng/mL、約85 ng/mL、約90 ng/mL、約95 ng/mL、約100 ng/mL、約105 ng/mL、約110 ng/mL、約115 ng/mL、約120 ng/mL、約125 ng/mL、約130 ng/mL、約135 ng/mL、約140 ng/mL、約145 ng/mL、約150 ng/mL、約155 ng/mL、約160 ng/mL、約165 ng/mL、約170 ng/mL、約175 ng/mL、約180 ng/mL、約185 ng/mL、約190 ng/mL、約195 ng/mL或約200 ng/mL，包括其間所有範圍及值。在一些實施例中，Cmax ss在前述值中任一者或前述值之間的範圍之80%與125%之間。
在一些實施例中，Cmax ss報導為幾何平均值±標準差(SD)。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於2.5 mg依維莫司的依維莫司之Cmax ss，亦即，在62.1±13.1 ng/mL之80%至約125%範圍內之Cmax ss。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於5 mg依維莫司的依維莫司之Cmax ss，亦即，在114±36 ng/mL之80%至約125%範圍內之Cmax ss。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於10 mg依維莫司的依維莫司之Cmax ss，亦即，在139 ng/mL之80%至約125%範圍內之Cmax ss。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有在2.5 mg之Cmax ss及10 mg之Cmax ss範圍內之依維莫司之Cmax ss。
在一些實施例中，在投與約1 mg與約20 mg之間(例如1.0 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、5.0 mg、6.0 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、20 mg)的依維莫司之後，患者具有1 ng/mL與100 ng/mL之間的最小觀測到之穩態血漿藥物濃度(Cmin ss)。在一些實施例中，Cmin ss為約1 ng/mL、約5 ng/mL、約10 ng/mL、約15 ng/mL、約20 ng/mL、約21.6 ng/mL、約25 ng/mL、約30 ng/mL、約35 ng/mL、約40 ng/mL、約45 ng/mL、約50 ng/mL、約55 ng/mL、約60 ng/mL、約65 mg/mL、約70 ng/mL、約75 ng/mL、約80 ng/mL、約85 ng/mL、約90 ng/mL、約95 ng/mL或約100 ng/mL，包括其間所有範圍及值。在一些實施例中，Cmin ss在前述值中任一者或前述值之間的範圍之80%與125%之間。
在一些實施例中，Cmin ss報導為幾何平均值±標準差(SD)。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於2.5 mg依維莫司的依維莫司之Cmin ss，亦即，在13.6±9.0 ng/mL之80%至約125%範圍內之Cmin ss。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於5 mg依維莫司的依維莫司之Cmin ss，亦即，在17.4±4.5 ng/mL之80%至約125%範圍內之Cmin ss。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於10 mg依維莫司的依維莫司之Cmin ss，亦即，在16.5 ng/mL之80%至約125%範圍內之Cmin ss。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有在2.5 mg之Cmin ss及10 mg之Cmin ss範圍內之依維莫司之Cmax ss。
在一些實施例中，在投與約1.0 mg與約20 mg之間的依維莫司之後，患者達到Cmax 之時間(tmax )在0.1小時與2小時之間。在一些實施例中，tmax 為約0.1小時、約0.2小時、約0.3小時、約0.4小時、約0.5小時、約0.6小時、約0.7小時、約0.8小時、約0.9小時、約1.0小時、約1.1小時、約1.2小時、約1.3小時、約1.4小時、約1.5小時、約1.6小時、約1.7小時、約1.8小時、約1.9小時或約2.0小時。在一些實施例中，tmax 在前述值中任一者或前述值之間的範圍之80%與125%之間。
在一些實施例中，tmax 報導為中值(範圍)。在一些實施例中，在投與2.5 mg依維莫司之後，患者具有1.0小時(1.0小時-1.5小時)之80%至約125%範圍內之tmax 。在一些實施例中，在投與5 mg依維莫司之後，患者具有0.8小時(0.8小時-1.5小時)之80%至約125%範圍內之tmax 。在一些實施例中，在投與10 mg依維莫司之後，患者具有1.0小時之80%至約125%範圍內之tmax 。
在一些實施例中，在投與約1.0 mg與約20 mg之間的依維莫司(例如1.0 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、5.0 mg、6.0 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、20 mg)之後，患者具有100 ng*hr/mL與2000 ng*hr/mL之間的自零小時至二十四小時之濃度時間曲線下面積(AUC24 )。在一些實施例中，AUC24 為約25 ng*hr/mL、約50 ng*hr/mL、約75 ng*hr/mL、約100 ng*hr/mL、約125 ng*hr/mL、約150 ng*hr/mL、約175 ng*hr/mL、約200 ng*hr/mL、約225 ng*hr/mL、約250 ng*hr/mL、約275 ng*hr/mL、約300 ng*hr/mL、約325 ng*hr/mL、約350 ng*hr/mL、約375 ng*hr/mL及約400 ng*hr/mL、約500 ng*hr/mL、約600 ng*hr/mL、約700 ng*hr/mL、約800 ng*hr/mL、約900 ng*hr/mL、約1000 ng*hr/mL、約1100 ng*hr/mL、約1200 ng*hr/mL、約1300 ng*hr/mL、約1400 ng*hr/mL、約1500 ng*hr/mL、約1600 ng*hr/mL、約1700 ng*hr/mL、約1800 ng*hr/mL、約1900 ng*hr/mL或約2000 ng*hr/mL，包括其間所有範圍及值。在一些實施例中，AUC24 在前述值之80%與125%之間。
在一些實施例中，AUC24 報導為幾何平均值±標準差(SD)。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於2.5 mg依維莫司之AUC24 ，亦即，在570±195 ng*hr/mL之80%至約125%範圍內之AUC24 。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於5 mg依維莫司之AUC24 ，亦即，在716±123 ng*hr/mL之80%至約125%範圍內之AUC24 。在一些實施例中，在投與依維莫司及CBD之後，患者具有生物等效於10 mg依維莫司之AUC24 ，亦即，在1470 ng*hr/mL之80%至約125%範圍內之AUC24 。
在一些實施例中，本發明之方法提供劑量減少以實現在5至15 ng/mL範圍內之依維莫司血漿谷濃度，例如約5、約6 ng/mL、約7 ng/mL、約8 ng/mL、約9 ng/mL、約10 ng/mL、約11 ng/mL、約12 ng/mL、約13 ng/mL、約14 ng/mL或15 ng/mL，包括此等值之間的所有值及範圍。
在一些實施例中，本發明之方法提供劑量減少以實現小於46 mg/mL之依維莫司最大血漿濃度，例如約45 ng/mL、約44 ng/mL、約43 ng/mL、約42 ng/mL、約41 ng/mL、約40 ng/mL、約39 ng/mL、約38 ng/mL、約37 ng/mL、約36 ng/mL、35 ng/mL、約34 ng/mL、約33 ng/mL、約32 ng/mL、約31 ng/mL、約30 ng/mL、約29 ng/mL、約28 ng/mL、約27 ng/mL、約26 ng/mL、25 ng/mL、約24 ng/mL、約23 ng/mL、約22 ng/mL、約21 ng/mL、約20 ng/mL、約19 ng/mL、約18 ng/mL、約17 ng/mL、約16 ng/mL、15 ng/mL，包括此等值之間的所有值及範圍。
在一些實施例中，本發明之方法提供劑量減少以實現小於500 n*ng/mL之AUC0- 最末 ，例如約490 n*ng/mL、約480 n*ng/mL、約460 n*ng/mL、約450 n*ng/mL、約440 n*ng/mL、約430 n*ng/mL、約420 n*ng/mL、約410 n*ng/mL、約400 n*ng/mL、約390 n*ng/mL、約380 n*ng/mL、約360 n*ng/mL、約350 n*ng/mL、約340 n*ng/mL、約330 n*ng/mL、約320 n*ng/mL、約310 n*ng/mL、約200 n*ng/mL、約190 n*ng/mL、約180 n*ng/mL、約160 n*ng/mL、約150 n*ng/mL、約140 n*ng/mL、約130 n*ng/mL、約120 n*ng/mL、約110 n*ng/mL或約100 n*ng/mL，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，本發明之方法提供劑量減少以實現小於530 n*ng/mL之AUC0-inf ，例如約520 n*ng/mL、約510 n*ng/mL、約500 n*ng/mL、約490 n*ng/mL、約480 n*ng/mL、約460 n*ng/mL、約450 n*ng/mL、約440 n*ng/mL、約430 n*ng/mL、約420 n*ng/mL、約410 n*ng/mL、約400 n*ng/mL、約390 n*ng/mL、約380 n*ng/mL、約360 n*ng/mL、約350 n*ng/mL、約340 n*ng/mL、約330 n*ng/mL、約320 n*ng/mL、約310 n*ng/mL、約200 n*ng/mL、約190 n*ng/mL、約180 n*ng/mL、約160 n*ng/mL、約150 n*ng/mL、約140 n*ng/mL、約130 n*ng/mL、約120 n*ng/mL、約110 n*ng/mL或約100 n*ng/mL，包括其間所有值及範圍。評估 CBD/ 依維莫司療效之方法
可在臨床試驗中測定CBD之治療學上有效劑量。舉例而言，在一些實施例中，劑量升高可確定CBD之治療學上有效劑量。劑量升高研究描述於例如NCT02544750中。可藉由測定不良事件之發生率及特定劑量之療效來評估特定劑量之療效。用於測定療效之量度之非限制性實例包括癲癇頻率變化、治療反應者數目、惡化患者數目、無變化或癲癇頻率改善、複合局灶性癲癇評分變化、無癲癇天數變化、亞型之癲癇數目變化、如參與者/照護者所評定之總體病況變化、如醫師所評定之總體病況變化、文蘭德-II (Vineland-II)評分變化、子測試之魏氏(Wechscler)評分變化、異常行為檢核表評分變化、社會溝通調查表評分變化、生活品質評分變化、血清IGF-1含量變化、具有坦納分期(Tanner stage)變化之參與者數目、自殺傾向發生率。一般基於相對於基線之變化評估臨床成效。如本文所使用，「基線」係指在用CBD開始治療之前4週時間段，在此期間量測臨床成效。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測相對於基線之癲癇頻率變化來測定。在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現癲癇頻率降低至少5%。在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現癲癇頻率降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或更多，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現癲癇頻率降低至少約50%。
在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，患者展現相對於基線選自由以下組成之群的癲癇次數減少：失神性、肌痙攣、局灶性感官、嬰兒及癲癇痙攣。在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現肌痙攣癲癇頻率降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或更多，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現局灶性感官癲癇頻率降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或更多，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現失神性癲癇頻率降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或更多，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現嬰兒痙攣頻率降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或更多，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現癲癇痙攣頻率降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或更多，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測治療反應者數目來測定。在一些實施例中，至少約20%患者在根據本發明之方法治療之後展現改良之TSC症狀。在一些實施例中，約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或更多(包括其間所有值及範圍)在根據本發明之方法治療之後展現改良之TSC症狀。在一些實施例中，癲癇之百分比變化用於分類治療療效。患者分至以下組中：(a) TSC癲癇頻率提高＞25%=惡化(b) TSC癲癇頻率變化-25%-25%=TSC無變化(c) TSC癲癇頻率降低25%-50%=TSC改良(d) TSC癲癇頻率降低50%-75%=TSC改良(e) TSC癲癇頻率降低＞75%=TSC改良
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測惡化、無變化或癲癇頻率改良之患者數目來測定。在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測相比於該治療前癲癇頻率改良之患者數目來測定。在一些實施例中，約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%、約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約15%、約10%或約5%患者在根據本發明之方法治療之後展現相比於該治療前癲癇頻率改良。
在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現相比於該治療前癲癇頻率降低。在一些實施例中，患者展現相比於該治療前癲癇頻率降低約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。在一些實施例中，患者展現TSC相關癲癇頻率降低≥50%。
在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現痙攣性及非痙攣性癲癇持續狀態 之發作次數減少。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，相比於基線，痙攣性及非痙攣性癲癇持續狀態 發作次數減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現痙攣性癲癇持續狀態 之發作次數減少。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，痙攣性癲癇持續狀態 發作次數減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，根據本發明之方法治療之患者展現非痙攣性癲癇持續狀態 之發作次數減少。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，相比於基線，非痙攣性癲癇持續狀態之發作次數減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療療效係藉由評估患者之急救藥物使用來測定。急救藥物之非限制性實例包括苯并二氮呯，包括安定(diazepam)、勞拉西泮(lorazepam)及咪達唑侖。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，患者之急救藥物使用降低約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測複合局灶性癲癇評分變化來測定。在一些實施例中，複合局灶性癲癇經計算為以下之和：(1×不具有意識或感知障礙之局灶性運動癲癇數目)+(2×具有意識或感知障礙之局灶性癲癇數目)+(3×進化至雙向痙攣性癲癇之局灶性癲癇數目)。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，複合局灶性癲癇評分相比於該治療前降低。在一些實施例中，複合局灶性癲癇評分降低約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%或約100%，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測無癲癇天數變化來測定。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，無癲癇天數提高約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%、約100%、約200%、約300%、約400%、約500%或更多，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測亞型之癲癇數目變化來測定。TSC患者所經歷之癲癇亞型之非限制性實例包括嬰兒痙攣、局灶性、部分、強直陣攣性、失張性、肌痙攣及失神性。在一些實施例中，根據本發明之方法之治療導致一或多種癲癇亞型減少。在一些實施例中，根據本發明之方法之治療導致一或多種癲癇亞型之頻率降低約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或更高。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測文蘭德適應行為量表(VABS)之變化來測定。文蘭德適應行為量表(VABS)第三版為用於評估個體自出生直至成人期之個人及社會技能之適應行為之標準化量度。可在VABS量表上藉由教師或照護者評估個體。根據VABS，個體指定VABS適應行為綜合評分，其量測個體相比於其他同齡人之機能。個體亦指定溝通、日常生活技能、社會化及運動技能之領域評分來評定個體之適應行為強度及弱點。個體在領域評分及VABS適應行為綜合評分中之每一者上接受自20至140之評分。自20至70之評分表示較低適應水準。自71至85之評分表示中度較低適應水準。自86至114之評分表示中度充足適應水準。自115至129之評分表示中度較高適應水準。自130至140之評分表示較高適應水準。
在一些實施例中，在該治療之後，患者經歷與TSC相關之症狀減少，其特徵為相比於治療前VABS適應行為綜合評分提高至少一分。在一些實施例中，VABS適應行為評分相比於該治療前提高約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約6分、約7分、約8分、約9分、約10分、約11分、約12分、約13分、約14分、約15分、約16分、約17分、約18分、約19分、約20分、約21分、約22分、約23分、約24分、約25分、約26分、約27分、約28分、約29分、約30分、約31分、約32分、約33分、約34分、約35分、約36分、約37分、約38分、約39分、約40分、約41分、約42分、約43分、約44分、約45分、約46分、約47分、約48分、約49分、約50分、約51分、約52分、約53分、約54分、約55分、約56分、約57分、約58分、約59分、約60分、約61分、約62分、約63分、約64分、約65分、約66分、約67分、約68分、約69分或約70分。
在一些實施例中，VABS適應行為綜合評分相比於該治療前提高至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%或至少約60%。
在一些實施例中，在該治療之後，患者經歷社會能力提高，其特徵為相比於治療前VABS適應行為社會化領域評分提高。在一些實施例中，VABS適應行為社會化領域評分相比於該治療前提高約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約6分、約7分、約8分、約9分、約10分、約11分、約12分、約13分、約14分、約15分、約16分、約17分、約18分、約19分、約20分、約21分、約22分、約23分、約24分、約25分、約26分、約27分、約28分、約29分、約30分、約31分、約32分、約33分、約34分、約35分、約36分、約37分、約38分、約39分、約40分、約41分、約42分、約43分、約44分、約45分、約46分、約47分、約48分、約49分、約50分、約51分、約52分、約53分、約54分、約55分、約56分、約57分、約58分、約59分、約60分、約61分、約62分、約63分、約64分、約65分、約66分、約67分、約68分、約69分或約70分。
在一些實施例中，VABS適應行為社會化領域評分相比於該治療前提高至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%或至少約60%。在一些實施例中，患者在治療之後經歷VABS之社會化領域評分改良至少10%。在一些實施例中，患者在治療之後經歷VABS之社會化領域評分改良至少35%。
在一些實施例中，在該治療之後，患者經歷溝通改良，其特徵為相比於治療前VABS適應行為溝通領域評分提高。在一些實施例中，VABS適應行為溝通領域相比於治療前提高約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約6分、約7分、約8分、約9分、約10分、約11分、約12分、約13分、約14分、約15分、約16分、約17分、約18分、約19分、約20分、約21分、約22分、約23分、約24分、約25分、約26分、約27分、約28分、約29分、約30分、約31分、約32分、約33分、約34分、約35分、約36分、約37分、約38分、約39分、約40分、約41分、約42分、約43分、約44分、約45分、約46分、約47分、約48分、約49分、約50分、約51分、約52分、約53分、約54分、約55分、約56分、約57分、約58分、約59分、約60分、約61分、約62分、約63分、約64分、約65分、約66分、約67分、約68分、約69分或約70分。
在一些實施例中，VABS適應行為溝通領域評分相比於該治療前提高至少約1%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%或至少約60%。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測子測試之魏氏成人智力量表(Wechscler Adult Intelligence Scale)第四版(WAIS-IV)評分變化來測定。魏氏成人智力量表(WAIS-IV)為經設計以量測成人及大齡青少年之智力及認知能力之IQ測試。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，魏氏兒童智力量表展示成人或大齡青少年之心智能力改良約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測魏氏學齡前及小學智力量表變化來測定。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後綜合評分提高。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後綜合評分提高約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測魏氏兒童智力量表變化來測定。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，魏氏兒童智力量表展示兒童心智能力改良約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測異常行為檢核表評分變化來測定。異常行為檢核表(ABC)為用以在五個分量表中評級個體之行為評級量表：(1)易怒、激躁及哭泣，(2)嗜睡、社會退縮，(3)刻板行為，(4)過動及不順從，及(5)言論不當。可藉由充分瞭解個體之任何成人在ABC上評估該個體。ABC含有用以評定5個分量表之58個項目問卷。將58個項目問卷上之各項目自0至3評級。評分0意謂不存在症狀。評分3意謂個體經歷高嚴重度之症狀。添加各分量表內之項目以獲得分量表評分。ABC上可能的分量表評分在0至48範圍內，其中較高分項評分表明行為障礙。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，患者經歷與TSC相關之症狀減少，其特徵為ABC易怒激躁及哭泣(ABC-I)分項評分降低至少一分。在一些實施例中，在該治療之後，患者經歷易怒減少，其特徵為比治療前ABC-I溝通領域評分降低。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測社交溝通問卷評分變化來測定。TSC患者經常具有自閉症譜系障礙(ASD)。社交溝通問卷為醫師用於篩選ASD患者之工具。個體照護者以0至39之評分評級語言個體或以0至33之評分評級非語言個體。具有ASD之個體之特徵為社交溝通問卷超過15。在一些實施例中，在該治療之後，患者經歷與ASD相關之症狀減少，其特徵為比該治療前社交溝通問卷量表降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測患者之生活品質變化來測定。在一些實施例中，利用兒童癲癇症之生活品質(QOLCE)問卷中之變化測定本發明之方法之療效。最大QOLCE評分為100。較高評分與生活品質改良相關。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後QOLCE評分提高約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效使用癲癇症之生活品質(QOLIE-31-P)評分來評估。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，QOLIE-31-P評分比該治療前降低。在一些實施例中，QOLIE-31-P降低至少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，患者之生活品質使用醫師整體印象變化(PGIC)評分評定。在一些實施例中，患者指定1至7之評分，其中1意謂患者改良極顯著，且7意謂患者病況已惡化。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，PGIC降低至少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%，包括其間所有值及範圍。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測血清似胰島素生長因子-1 (IGF-1)含量變化來測定。IGF-1在mTOR路徑活化之後釋放。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，IGF-1相比於該治療前降低至少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由使用哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale，C-SSRS；19歲+或C-SSRS兒童(6-18歲)評分評估患者之自殺風險來測定。
在一些實施例中，根據本發明之方法之治療功效係藉由量測歸因於癲癇症之病人住院次數來測定。在一些實施例中，在根據本發明之方法治療之後，患者之病人住院次數減少。在一些實施例中，病人住院次數減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。患者群體
在一些實施例中，本發明之方法用以治療患有TSC之患者。
超過一半患有TSC之患者亦罹患自閉症譜系障礙(ASD)。在一些實施例中，本發明之方法用以治療患有ASD之TSC患者。
在一些實施例中，本發明之方法用以治療0-80歲之患者。在一些實施例中，本發明之方法用以治療約0歲至約22歲之患者。在一些實施例中，患者為約0歲、約1歲、約2歲、約3歲、約4歲、約5歲、約6歲、約7歲、約8歲、約9歲、約10歲、約11歲、約12歲、約13歲、約14歲、約15歲、約16歲、約17歲、約18歲、約19歲、約20歲、約21歲或約22歲。
在一些實施例中，基於患者之體表面積(BSA)，向患者投與CBD及/或依維莫司。在一些實施例中，患者展現約0.25與2.5之間的BSA。在一些實施例中，患者具有約0.25、或約0.30、或約0.35、或約0.40、或約0.45、或約0.50、或約0.55、或約0.60、或約0.65、或約0.70、或約0.75、或約0.80、或約0.85、或約0.90、或約0.95、或約1.0、或約1.1、或約1.2、或約1.3、或約1.4、或約1.5、或約1.6、或約1.7、或約1.8、或約1.9、或約2.0、或約2.1、或約2.2、或約2.3、或約2.3、或約2.4、或約2.5或更大之BSA，包括其間所有值及範圍。在一些實施例中，根據下式計算患者之體表面積：BSA=體重(kg)0.425 ×身高(cm)0.725 × 0.007184。在一些實施例中，根據下式計算患者之體表面積：
Figure 02_image009
。
在一些實施例中，本發明提供共同投與依維莫司及CBD (例如具有至少95%或98% w/w之純度)來治療具有中度或重度肝臟損傷之TSC患者之方法。在一些實施例中，此類患者可接受相比於劑量及在依維莫司不存在之情況下具有中度或重度肝臟損傷之另外相同患者將接受之較低起始劑量、維持劑量及最大劑量。表3列出在依維莫司不存在之情況下具有中度或重度肝臟損傷之患者之CBD劑量。 表3：具有肝臟損傷之患者之CBD劑量
肝臟損傷 起始劑量 最大建議劑量
輕度 每日兩次2.5 mg/kg (5 mg/kg/天) 每日兩次12.5 mg/kg (25 mg/kg/天)
中度 每日兩次1.25 mg/kg (2.5 mg/kg/天) 每日兩次6.25 mg/kg (12.5 mg/kg/天)
重度 每日兩次0.5 mg/kg (1 mg/kg/天) 每日兩次2.5 mg/kg (5 mg/kg/天)
在一些實施例中，向具有輕度腎損傷之TSC患者共同投與2.5或5 mg依維莫司及小於5 mg/kg/天(例如約1、約2、約3、約4或約5 mg/kg/天)之起始劑量之CBD。在一些實施例中，起始劑量增加約1 mg/kg/天至約5 mg/kg/天(例如約1、約2、約3、約4或約5 mg/kg/天)直至小於25 mg/kg/天之最大劑量(例如約24、約23、約22、約21、約20、約19、約18、約17、約16、約15、約14、約13、約12、約11、約10、約9、約8、約7、約6、約5 mg/kg/天，包括此等值之間的所有值及範圍)。在一些實施例中，具有輕度肝臟損傷之患者用約5至約20 mg/kg/天範圍內之劑量之CBD治療。
在一些實施例中，向具有中度腎損傷之TSC患者共同投與2.5或5 mg依維莫司及小於2.5 mg/kg/天(例如約0.5 mg/kg/天或約1 mg/kg/天)之起始劑量之CBD。在一些實施例中，起始劑量增加約0.5 mg/kg/天至約2.5 mg/kg/天(例如約0.5、約1、約1.5或約2 mg/kg/天)直至小於12.5 mg/kg/天之最大劑量(例如約12、約11、約10、約9、約8、約7、約6、約5、約4、約3、約2.5 mg/kg/天，包括此等值之間的所有值及範圍)。在一些實施例中，具有中度肝臟損傷之患者用約2.5至約10 mg/kg/天範圍內之劑量之CBD治療。
在一些實施例中，向具有重度腎損傷之TSC患者共同投與2.5或5 mg依維莫司及小於1 mg/kg/天(例如約0.25 mg/kg/天或約0.5 mg/kg/天)之起始劑量之CBD。在一些實施例中，起始劑量增加約0.5 mg/kg/天直至小於5 mgkg/天之最大劑量(例如約0.5、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4或4.5 mg/kg/天)。
在一些實施例中，患者已診斷出TSC，且在具有或不具有迷走神經刺激或產酮飲食之情況下用至少一種伴隨抗癲癇藥物(AED)對癲癇之控制不足。在一些實施例中，AED為丙戊酸鹽、喜保寧(vigabatrin)、左乙拉西坦(levetiracetam)、氯巴占(clobazam)或其組合。實例 實例 1. 製備 CBD 萃取物
製備經高度純化(＞98% w/w CBD)之大麻二酚萃取物以用於治療TSC患者。此萃取物之生產亦描述於美國專利第10,111,840號及美國專利申請公開案第2016/0166514號中，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
概述 ：使用液態二氧化碳萃取方法自印度大麻(Cannabis sativa L)之高CBD含量化學型萃取CBD。使用溶劑結晶方法進一步純化CBD萃取物以產生CBD。結晶方法尤其移除其他大麻鹼以產生含有大於95% w/w CBD及典型地大於98% w/w CBD之CBD萃取物。
程序：生長、採集及處理印度大麻植物以製得植物萃取物(中間物)。植物起始材料稱為植物原料(BRM)。有效藥劑成份(API)亦稱作原料藥，其為CBD。
藉由說明書控制BRM及植物萃取物(中間物)。原料藥分類描述於表4中。 表4：CBD分類
測試 測試方法 界線值
外觀 目視 灰白色/淡黃色晶體
鑑別A HPLC-UV 主要峰值之滯留時間對應於經認證之CBD參考標準
鑑別B GC-FID/MS 主要峰值之滯留時間及質譜對應於經認證之CBD參考標準
鑑別C FT-IR 符合經認證之CBD參考標準之參考光譜
鑑別D 熔點 65℃至67℃
鑑別E 具體旋光 符合經認證之CBD參考標準；-110°至-140° (於95%乙醇中)
總純度 計算值 ≥ 98.0 %
層析純度1 高效液相層析-紫外線(UV) ≥ 98.0 %
層析純度2 氣相層析火焰離子化偵檢器/質譜分析(GC-FID/MS) ≥ 98.0 %
CBDA 高效液相層析-UV 不超過0.15% w/w   
CBDV 高效液相層析-UV 不超過1.0% w/w   
Δ9 THC 高效液相層析-UV 不超過0.15% w/w
CBD-C4 高效液相層析-UV 不超過0.5% w/w
烷烴 氣相層析 不超過0.5% w/w   
乙醇 氣相層析 不超過0.5% w/w
殘餘水 卡爾費雪(Karl Fischer) 不超過1.0% w/w
所獲得之CBD原料藥之純度大於98%。可存在於萃取物中之其他大麻鹼為：CBDA、CBDV、CBD-C4及THC。
已生產印度大麻植物之不同化學型使特定化學組分大麻鹼之輸出達到最大。一種植物類型主要生產CBD。僅天然存在(-)-反式異構體，此外在純化期間，CBD之立體化學不受影響。
生產植物萃取物(中間物)之步驟概述如下：(i) 生長(ii) 脫羧(iii) 萃取次數1：使用液體CO2 (iv) 萃取次數2：使用乙醇之「冬化」(v) 過濾(vi) 蒸發
使較高CBD化學變型生長，採集且乾燥，並儲存於乾燥室中直至需要。使用裝配有1 mm篩網之Apex研磨機將植物原料(BRM)精細切碎。在萃取之前，經研磨之BRM儲存於冷凍器中長達3個月。
使用大型賀利斯(Heraeus)盤式烘箱進行CBDA至CBD之脫羧。賀利斯中之脫羧分批量為大致15 Kg。將托盤置放於烘箱中且加熱至105℃；BRM需要96.25分鐘來達到105℃。在105℃下保持15分鐘。烘箱隨後設定為150℃；BRM需要75.7分鐘來達到150℃；BRM在150℃下保持130分鐘。烘箱中之總計時間為380分鐘，包括45分鐘冷卻及15分鐘通風。
萃取次數1使用液體CO2 在60巴/10℃下進行以產生植物原料藥(BDS)，其用於結晶以產生測試材料。
粗物質CBD BDS在萃取次數2中在標準條件下(在負20℃下兩個體積乙醇持續約50小時)冬化。藉由過濾移除沈澱蠟。
由中間物植物萃取物產生原料藥(CBD)之製造步驟如下： (i)      使用C5-C12直鏈或分支鏈烷烴之結晶 (ii)     過濾 (iii)    視情況自C5-C12直鏈或分支鏈烷烴再結晶 (iv)    真空乾燥
在30公升不鏽鋼容器中將使用上述方法產生之中間物植物萃取物(12 kg)分散於C5-C12直鏈或分支鏈烷烴(9000 ml，0.75 vol)中。手動攪動混合物以打碎任何團塊且隨後將密封容器置放於冷凍器中大致48小時。
晶體藉由真空過濾分離，用冷C5-C12直鏈或分支鏈烷烴之等分試樣(總計12000 ml)洗滌，且在＜10 mb之真空下在60℃之溫度下乾燥直至乾燥，之後提交原料藥以便分析。經乾燥之產物儲存於冷凍器中在負20℃下於醫藥級不鏽鋼容器中，該容器具有FDA食品級批准之聚矽氧密封件及夾鉗。
藥物產品呈現為含有原料藥之口服溶液。口服溶液呈現含有25 mg/ml或100 mg/ml CBD與賦形劑芝麻油、乙醇、蔗糖素及調味劑。兩種產品強度為可獲得的以允許較寬劑量範圍內之劑量調定。25 mg/ml溶液適於較低劑量且100 mg/ml溶液適於較高劑量。
藥物產品描述於以下表5中。 表5：藥物產品說明書
組分 定性組合物 功能 品質標準參考
大麻二酚(CBD) 25 mg/mL或100 mg/mL 活性成份 自產
無水乙醇 79.0 mg/mL 賦形劑 Ph.Eur.
蔗糖素 0.5 mg/mL 甜味劑 自產
草莓調味劑 0.2 mg/mL 調味劑 自產
芝麻油 q.s.至1.0 mL 賦形劑 Ph.Eur.
原料藥CBD不溶於水。芝麻油經選擇為溶解原料藥之賦形劑。需要甜味劑及水果調味劑來改良芝麻油溶液之適口性。需要乙醇來溶解甜味劑及調味劑。組合物可為實質上等效的，此意謂功能成分可與表6中指示之定性組合物相差至多10%之量。實例 2. 藉由 CBD 抑制 CYP450
進行活體外研究以量測藉由CBD之CYP450抑制。針對CYP3A4介導之睪固酮羥基化，CBD具有IC50 =1.42 µM。針對CYP3A4介導之睪固酮羥基化，CBD亦具有KI =1.5 µM，Kinact =0.14 min-1 。
活體外資料展示CBD具有活體內抑制多種CYP450之可能性 。
當活體外資料表明CBD可導致與CYP3A4受質之DDI時，與咪達唑侖(GWEP17028，以引用之方式併入本文中)之臨床DDI研究展示當在穩態(750 mg bid，攝食狀態)下與CBD同時給藥時，對經口給藥之咪達唑侖PK參數無臨床上顯著作用。實例 3. 研究大麻二酚對依維莫司之藥物動力學 (PK) 之作用的 1 期 開放標籤藥物動力學藥物間交互作用試驗
基本原理：依維莫司為批准為患有結節性硬化症(TSC)之患者之經口治療之mTOR抑制劑以處理TSC相關癲癇，其中其可與CBD同時使用。非臨床ADME資料展示，CBD存在與涉及依維莫司之吸收及消除之路徑相互作用之可能性。此試驗之主要目標為評定CBD對依維莫司之藥物動力學(PK)參數之作用。
主要目標：研究在重複給藥之後CBD治療對健康參與者中單次劑量之依維莫司之PK的作用。
主要指標：來源於在第1天單獨投與之依維莫司之血漿濃度-時間特徵之PK參數指標及來源於在5天CBD，每日兩次12.5 mg/kg (b.i.d)之後參與者在穩態CBD下單次劑量之依維莫司之PK參數指標。
次要目標：當在健康參與者中提供單次劑量之依維莫司時評估CBD之安全性及耐受性；研究在健康參與者中在穩態下單次依維莫司劑量對CBD之PK參數之作用
次要終點：安全性包括：不良事件(AE)之發生率及嚴重程度、基於血液學、臨床化學及尿分析測試結果之實驗室異常之發生率；12導程心電圖(ECG)參數、生命徵象量測、體檢、哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)問卷評分；來源於在第1天單獨投與之依維莫司之血漿濃度-時間特徵之PK參數指標及來源於在5天CBD，每日兩次12.5 mg/kg (b.i.d) (總日劑量25 mg/kg/天)之後參與者在穩態CBD下單次劑量之依維莫司之PK參數指標。
探索目標：研究CYP3A基因型對依維莫司曝露之潛在作用及與CBD之任何交互作用。
探索指標：CYP3A酶中之共同遺傳變體之藥物遺傳評定(此資訊可能與PK成效相關)
設計：此為研究CBD之多次劑量投與對健康參與者中之依維莫司之PK的作用之1期開放標籤單一位點試驗。試驗持續時間大致9週，其包括篩選期(至多4週)、治療期(18天)及安全性隨訪期(2週)。在簽署知情同意書(ICF)之後，參與者進入篩選期(第-28天至第-1天)。在第-1天，持續滿足合格準則之篩選參與者在大致下午兩點進入臨床研究單位(CRU)且入選試驗。在第1天，參與者在開始標準餐之後30分鐘接受依維莫司。在第2天至第8天，參與者具有7天清除期。在第9天至第12天，參與者在開始標準餐之後30分鐘接受CBD。在第13天，參與者在開始標準餐之後30分鐘接受依維莫司及CBD。在第14天至第18天，參與者在開始標準餐之後30分鐘接受CBD。在第18天，一旦完成所有評定，參與者就自CRU離開。在第32天，在最後一次劑量之研究性藥品(IMP) CBD之後14天(±3天)進行安全性隨訪。
在初始試驗期間，患者接受5 mg依維莫司及12.5 mg/kg CBD b.i.d. (總日劑量25 mg/kg/天)。
根據上文所概述之研究設計測試多種劑量之CBD及依維莫司，如表6中所示。每日兩次以表6中列出之劑量投與CBD。 表6：CBD (b.i.d.)及依維莫司之可能性劑量
依維莫司 CBD
2.0 mg 2.5 mg/kg
2.0 mg 5 mg/kg
2.0 mg 10 mg/kg
2.0 mg 12.5 mg/kg
2.5 mg 2.5 mg/kg
2.5 mg 5 mg/kg
2.5 mg 10 mg/kg
2.5 mg 12.5 mg/kg
5 mg 2.5 mg/kg
5 mg 5 mg/kg
5 mg 10 mg/kg
5 mg 12.5 mg/kg
10 mg 2.5 mg/kg
10 mg 5 mg/kg
10 mg 10 mg/kg
10 mg 12.5 mg/kg
4.5 mg/m2 2.5 mg/kg
4.5 mg/m2 5 mg/kg
4.5 mg/m2 10 mg/kg
4.5 mg/m2 12.5 mg/kg
2.25 mg/m2 2.5 mg/kg
2.25 mg/m2 5 mg/kg
2.25 mg/m2 10 mg/kg
2.25 mg/m2 12.5 mg/kg
5.0 mg/m2 2.5 mg/kg
5.0 mg/m2 5 mg/kg
5.0 mg/m2 10 mg/kg
5.0 mg/m2 12.5 mg/kg
2.5 mg/m2 2.5 mg/kg
2.5 mg/m2 5 mg/kg
2.5 mg/m2 10 mg/kg
2.5 mg/m2 12.5 mg/kg
調配物投與模式、劑量、方案：BCD調配物為外觀透明且無色至黃色之經口液體調配物(100 mg/mL CBD於芝麻油與無水乙醇、添加甜味劑(蔗糖素)及草莓調味劑中)。經口液體調配物用注射器投與。在開始標準餐之後30分鐘b.i.d.服用CBD調配物。
在標準餐之後30分鐘經口(p.o)服用依維莫司。
程序：所有問診預定儘可能在大致相同當天時間(亦即，上午或下午)進行。在整個試驗中將不允許大麻或苯并二氮呯。各自住進CRU之前48小時內且在整個住院期間及安全性隨訪之前48小時內不允許酒精。
藥物動力學評定：針對依維莫司及CBD、7-羥基-大麻二酚(7-OH-CBD)及7-羧基-大麻二酚(7-COOH-CBD)收集PK血液取樣，且在治療期間在評定時程中列出之時間點收集。記錄在IMP投與天期間在現場花費之用餐時間，同樣記錄對應取樣次數之IMP劑量及給藥時間(適當時)。
進行以下評定：人口統計資料、病史、物理檢驗、生命體徵、體重、身高、12導程ECG、不良事件(AE)、記錄之先前及伴隨藥物治療。研究人員或委託完成C-SSRS。臨床實驗室樣品包括化學、血液學、血清學、尿液藥物篩檢、酒精測試及藥物遺傳學。
治療期評定：持續滿足所有納入標準且無排除標準之參與者入選以接受依維莫司及CBD。進行以下評定：審查物理檢驗、生命體徵、12導程ECG、記錄之伴隨藥物治療及AE。研究人員或委託完成C-SSRS。臨床實驗室樣品包括化學、凝血、血液學及樣品以便PK分析。
安全性隨訪評定：進行以下評定：物理檢驗、生命體徵、12導程ECG、不良事件(AE)及記錄之伴隨藥物治療。研究人員或委託完成C-SSRS。臨床實驗室樣品包括化學及血液學。
評估藥物動力學參數估計值以評定在穩態CBD下在單次劑量之依維莫司之後CBD、7-OH-CBD及7-COOH-CBD之PK參數變化。
使用具有固定治療作用及參與者之隨機作用之線性混合作用模型分析依維莫司之對數變換Cmax 、AUC(0- ∞ ) 及AUC(0-t) 參數。治療差異經回變換以呈現幾何平均值比率及對應90%置信區間(CI)。
對於tmax ，使用威爾科克森(Wilcoxon)符號秩測試進行相同比較之非參數分析。治療之間的一或多種中值差異連同中值差異之大致90% CI一起呈現。
幾何平均值比率及90% CI用於估計任何交互作用之量值且將基於臨床相關性進行解釋。
適當時列出且概述CBD、7-OH-CBD及7-COOH-CBD之C谷 值。
使用描述性方法列出且概述所有AE。各治療期AE之發生率藉由嚴重程度及與IMP之相關性呈現，如研究人員(或指定人員)所測定。使用描述性方法列出且概述所有安全性資料。將列出藥物遺傳資料。
結果：
起初，根據上文所描述之試驗設計，患者接受5 mg依維莫司或5 mg依維莫司及12.5 mg/kg CBD b.i.d. (總日劑量25 mg/kg/天)。參見圖 1 。5 mg依維莫司及25 mg/kg/天CBD分別表示TSC患者基於當前FDA標籤將接受之依維莫司及CBD之劑量。
量測上文所描述之時間點之依維莫司及CBD之血漿濃度特徵。圖 2 展示接受單獨依維莫司之患者及接受依維莫司及CBD兩者之患者中之依維莫司血液濃度特徵曲線(ng/mL)。如圖 2 中所示，儘管CBD不被視為中等或較強CYP3A4及P-gp抑制劑，但CBD令人驚奇地且出乎意料地造成依維莫司血漿濃度升高。結果概述於表7中。 表7：藥物間交互作用PK依維莫司(EVE)之分析
      幾何LS平均值 比例檢定/參考
分析物 PK參數 單獨EVE(n=16) EVE + CBD (n=16) 估計值 91% CI (下限，上限) P值
依維莫司 Cmax (ng/mL) 18 46 2.5 (2.12，2.94) ＜0.0001
   AUC0- 最末 (h*ng/mL) 95 497 2.55 (2.23，2.90) ＜0.0001
   AUC0-inf (h*ng/mL) 216 529 2.45 (2.15，2.80) ＜0.0001
如上文表7及圖 2 中所示，CBD (在SS下)將依維莫司之Cmax及AUC提高至少2.5倍。此為臨床上顯著的中等交互作用( 臨床藥物交互作用研究-細胞色素P450酶及轉運子介導之藥物相互作用工業指南(Clinical Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry), FDA,2020年1月)。因此，減少CBD之劑量(例如如本文所描述)以緩解與依維莫司之DDI。
圖 3-5 展示依維莫司不具有CBD或其分別代謝物7-OH-CBD及7-COOH-CBD之藥物動力學之臨床顯著影響。
如上文所指出，CBD (在SS下)將依維莫司之Cmax及AUC提高至少2.5倍。為了緩解CBD對依維莫司血漿濃度之影響且降低與依維莫司過度曝露相關之副作用之風險，如本文所描述減少向TSC投與之CBD之劑量。值得注意的是，安全且有效地共同投與依維莫司及CBD未要求將CBD劑量減少2.5倍(儘管本發明涵蓋CBD減少2.5倍)。在一些實施例中，CBD劑量減少僅需要足以使得依維莫司AUC (或Cmax)提高不超過2倍。不受理論束縛，此可藉由20 mg/kg/天CBD與依維莫司之組合投與來達成，因為依維莫司AUC (或Cmax)提高小於2倍不視為臨床上相關的。
在另一實例中，為了緩解CBD對依維莫司血漿濃度之影響且降低與依維莫司過度曝露相關之副作用之風險，如本文所描述減少依維莫司之劑量。值得注意的是，安全且有效地共同投與依維莫司及CBD未要求將依維莫司劑量減少2.5倍(儘管本發明涵蓋CBD減少2.5倍)。在一些實施例中，CBD劑量減少僅需要足以使得依維莫司AUC (或Cmax)提高不超過2倍。不受理論束縛，此可藉由將依維莫司劑量減少10%、15%、20%及/或25%來達成。本發明之編號實施例 不管隨附申請專利範圍，本發明闡述以下編號實施例：
實施例1.一種治療有需要之患者與結節性硬化症(TSC)相關之癲癇的方法，其包含投與依維莫司與減少劑量之大麻二酚(CBD)之組合。
實施例2.如實施例1之方法，其中CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且CBD之減少劑量選自由以下組成之群：約5 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天及約20 mg/kg/天。
實施例3.如實施例1或2之方法，其中該CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天。
實施例4.如實施例1或2之方法，其中該CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約10 mg/kg/天。
實施例5.如實施例1或2之方法，其中該CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約15 mg/kg/天。
實施例6.如實施例1或2之方法，其中該CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約20 mg/kg/天。
實施例7.如實施例1之方法，其中該CBD之參考劑量為20 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量選自由以下組成之群：約5 mg/kg/天、約10 mg/kg/天及約15 mg/kg/天。
實施例8.如實施例1或7之方法，其中該CBD之參考劑量為20 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天。
實施例9.如實施例1或7之方法，其中該CBD之參考劑量為20 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約10 mg/kg/天。
實施例10.如實施例1或7之方法，其中該CBD之參考劑量為20 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約15 mg/kg/天。
實施例11.如實施例1之方法，其中該CBD之參考劑量為15 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量選自由以下組成之群：約5 mg/kg/天及約10 mg/kg/天。
實施例12.如實施例1或11之方法，其中該CBD之參考劑量為15 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天。
實施例13.如實施例1或11之方法，其中該CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約10 mg/kg/天。
實施例14.如實施例1或7之方法，其中該CBD之參考劑量為10 mg/kg/天，且向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天。
實施例15.如實施例1之方法，其中該CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量選自由以下組成之群：約5 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天及約20 mg/kg/天。
實施例16.如實施例1或15之方法，其中該CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天。
實施例17.如實施例1或15之方法，其中該CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約10 mg/kg/天。
實施例18.如實施例1或15之方法，其中該CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約15 mg/kg/天。
實施例19.如實施例1或15之方法，其中該CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約20 mg/kg/天。
實施例20.如實施例1之方法，其中該CBD之參考劑量為20 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量選自由以下組成之群：約5 mg/kg/天、約10 mg/kg/天及約15 mg/kg/天。
實施例21.如實施例1或20之方法，其中該CBD之參考劑量為20 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天。
實施例22.如實施例1或20之方法，其中該CBD之參考劑量為20 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約10 mg/kg/天。
實施例23.如實施例1或20之方法，其中該CBD之參考劑量為20 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約15 mg/kg/天。
實施例24.如實施例1之方法，其中該CBD之參考劑量為15 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量選自由以下組成之群：約5 mg/kg/天及約10 mg/kg/天。
實施例25.如實施例1或24之方法，其中該CBD之參考劑量為15 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天。
實施例26.如實施例1或24之方法，其中該CBD之參考劑量為25 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約10 mg/kg/天。
實施例27.如實施例1或15之方法，其中該CBD之參考劑量為10 mg/kg/天，且向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天。引用併入
本文所引用之所有參考文獻、論文、公開案、專利、專利公開案及專利申請案皆出於所有目的以全文引用的方式併入。然而，本文所引用之任何參考文獻、文章、公開案、專利、專利公開案及專利申請案之提及並非且不應視為承認或以任何形式表明其構成有效的先前技術或形成全球任何國家之公共常識之一部分。
圖 1 示意性地說明量測依維莫司(5 mg每日劑量)對CBD (25 mg/kg/天)之藥物動力學之影響的試驗設計。
圖 2 展示接受單獨依維莫司之患者及接受依維莫司及CBD兩者之患者中之依維莫司血液濃度特徵曲線(ng/mL)。
圖 3 展示接受單獨CBD之患者及接受依維莫司及CBD兩者之患者中之CBD血液濃度特徵曲線(ng/mL)。
圖 4 展示接受單獨CBD之患者及接受依維莫司及CBD兩者之患者中之1-OH-CBD血液濃度特徵曲線(ng/mL)。
圖 5 展示接受單獨CBD之患者及接受依維莫司及CBD兩者之患者中之1-COOH-CBD血液濃度特徵曲線(ng/mL)。
Figure 110106939-A0101-11-0002-1

Claims (59)

  1. 一種治療有需要之患者中與結節性硬化症相關之癲癇(seizures)的方法，其包含投與依維莫司(everolimus)與減少劑量之大麻二酚(CBD)組合。
  2. 如請求項1之方法，其中向該患者投與約2 mg至約10 mg依維莫司。
  3. 如請求項1之方法，其中向該患者投與約2.5 mg、約5 mg或約10 mg依維莫司。
  4. 如前述請求項之方法，其中向該患者投與2.5 mg或5 mg依維莫司。
  5. 如前述請求項之方法，其中CBD之減少劑量比在依維莫司不存在下該患者另外接受之CBD之劑量少至少約10%。
  6. 如前述請求項之方法，其中該CBD之減少劑量比在依維莫司不存在下該患者另外接受之CBD之劑量少10%至90%之間。
  7. 如前述請求項之方法，其中該CBD之減少劑量在約5 mg/kg/天至約20 mg/kg/天範圍內。
  8. 如前述請求項之方法，其中該CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天、約7 mg/kg/天、約9 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約12 mg/kg/天、約14 mg/kg/天、約15 mg/kg/天、約16 mg/kg/天、約18 mg/kg/天或約20 mg/kg/天。
  9. 如前述請求項之方法，其中該CBD之減少劑量為約5 mg/kg/天、約 10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天或約20 mg/kg/天。
  10. 如前述請求項之方法，其中向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量選自由以下組成之群：約5 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天及約20 mg/kg/天。
  11. 如前述請求項之方法，其中向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量選自由以下組成之群：約5 mg/kg/天、約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天及約20 mg/kg/天。
  12. 如前述請求項之方法，其中該CBD之減少劑量為約20 mg/kg/天。
  13. 如前述請求項之方法，其中向該患者投與2.5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約20 mg/kg/天。
  14. 如前述請求項之方法，其中向該患者投與5 mg依維莫司，且該CBD之減少劑量為約20 mg/kg/天。
  15. 如前述請求項之方法，其中該CBD存在於經高度純化之植物原料藥中。
  16. 如請求項15之方法，其中該CBD具有至少95% w/w之純度。
  17. 如請求項15或16之方法，其中該CBD具有至少98% w/w之純度。
  18. 如前述請求項之方法，其中該CBD為合成CBD。
  19. 如前述請求項之方法，其中癲癇為局灶性癲癇(focal seizures)。
  20. 如請求項19之方法，其中該等局灶性癲癇為不具有意識或感知障礙之局灶性運動癲癇；具有意識或感知障礙之局灶性癲癇；或進化至雙向廣泛性痙攣性癲癇及廣泛性癲癇之局灶性癲癇。
  21. 如請求項20之方法，其中該等廣泛性癲癇為強直陣攣性、強直性、陣攣性或失張性癲癇。
  22. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該等癲癇為廣泛性癲癇。
  23. 如請求項22之方法，其中該等廣泛性癲癇為強直陣攣性、強直性、陣攣性或失張性癲癇。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其中癲癇之總次數比基線減少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
  25. 如前述請求項中任一項之方法，其中癲癇之總次數比基線減少至少50%。
  26. 如請求項1至18中任一項之方法，其中局灶性癲癇之總次數比基線減少至少50%。
  27. 如請求項26之方法，其中該等局灶性癲癇為不具有意識或感知障礙之局灶性運動癲癇；具有意識或感知障礙之局灶性癲癇；或進化至雙向廣泛性痙攣性癲癇及廣泛性癲癇之局灶性癲癇。
  28. 如請求項1至18中任一項之方法，其中強直陣攣性、強直性、陣攣性、失張性或失神性(absence)癲癇之總次數比基線減少至少50%。
  29. 一種治療有需要之患者中與結節性硬化症相關之癲癇的方法，其包含投與2.5至10 mg依維莫司與大麻二酚(CBD)組合，其中該CBD具有至少95% w/w之純度，且該CBD以約10 mg/kg/天至約20 mg/kg/天範圍內之劑量投與。
  30. 如請求項29之方法，其中向該患者投與約2.5 mg、約5 mg或約10 mg依維莫司。
  31. 如請求項29之方法，其中向該患者投與2.5 mg或5 mg依維莫司。
  32. 如請求項29至31中任一項之方法，其中該CBD之劑量為約10 mg/kg/天、約15 mg/kg/天或約20 mg/kg/天。
  33. 如請求項29至32中任一項之方法，其中該CBD之劑量為約20 mg/kg/天。
  34. 如請求項29至33中任一項之方法，其中癲癇為局灶性癲癇。
  35. 如請求項34之方法，其中該等局灶性癲癇為不具有意識或感知障礙之局灶性運動癲癇；具有意識或感知障礙之局灶性癲癇；或進化至雙向廣泛性痙攣性癲癇及廣泛性癲癇之局灶性癲癇。
  36. 如請求項35之方法，其中該等廣泛性癲癇為強直陣攣性、強直性、陣攣性或失張性癲癇。
  37. 如請求項29至33中任一項之方法，其中該等癲癇為廣泛性癲癇。
  38. 如請求項37之方法，其中該等廣泛性癲癇為強直陣攣性、強直性、陣攣性或失張性癲癇。
  39. 如請求項29至38中任一項之方法，其中癲癇之總次數比基線減少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
  40. 如請求項29至39中任一項之方法，其中癲癇之總次數比基線減少至少50%。
  41. 如請求項29至36中任一項之方法，其中局灶性癲癇之總次數比基線減少至少50%。
  42. 如請求項41之方法，其中該等局灶性癲癇為不具有意識或感知障礙之局灶性運動癲癇；具有意識或感知障礙之局灶性癲癇；或進化至雙向廣泛性痙攣性癲癇及廣泛性癲癇之局灶性癲癇。
  43. 如請求項29至36中任一項之方法，其中強直陣攣性、強直性、陣攣性、失張性或失神性癲癇之總次數比基線減少至少50%。
  44. 一種治療未經依維莫司治療(everolimus-naive)之患者中與結節性硬化症相關之癲癇的方法，其中該患者目前用CBD治療，該方法包含： (a) 向該患者共同投與依維莫司； (b) 監測該患者之依維莫司之血漿濃度；及 (c) 若該患者之依維莫司之血漿谷濃度超過15 ng/mL，則將依維莫司之劑量減少至少10%。
  45. 如請求項44之方法，其中該患者用25 mg/kg/天CBD治療。
  46. 如請求項44至45之方法，其中步驟(a)包含每日一次投與5 mg/m2 依維莫司。
  47. 如請求項46之方法，其中該依維莫司之劑量上調(titrated up)不超過5 mg直至該患者之依維莫司之血漿谷濃度在5至15 ng/mL範圍內。
  48. 如請求項47之方法，其中該依維莫司之劑量每1至2週調定(titrated)直至該患者之依維莫司之血漿谷濃度在5至15 ng/mL範圍內。
  49. 如請求項44至48之方法，其中步驟(b)中之監測發生在該患者開始投與依維莫司之後1至2週。
  50. 一種治療未經依維莫司治療之患者中與結節性硬化症相關之癲癇的方法，其中該患者目前用CBD治療，該方法包含： (a) 向該患者投與依維莫司； (b) 監測該患者之依維莫司之血漿濃度；及 (c) 若該患者之Cmax超過50 ng/mL或AUC0-24 500 h*ng/mL，則將該依維莫司之劑量減少至少10%。
  51. 如請求項50之方法，其中該患者用25 mg/kg/天CBD治療。
  52. 如請求項50至51之方法，其中步驟(a)包含每日一次投與5 mg/m2 依維莫司。
  53. 如請求項52之方法，其中該依維莫司之劑量上調不超過5 mg直至該患者之依維莫司之血漿谷濃度在5至15 ng/mL範圍內。
  54. 如請求項53之方法，其中該依維莫司之劑量每1至2週調定直至該患者之依維莫司之血漿谷濃度在5至15 ng/mL範圍內。
  55. 如請求項50至54之方法，其中步驟(b)中之監測發生在該患者開始投與依維莫司之後1至2週。
  56. 如請求項44至55之方法，其中該依維莫司之劑量減少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
  57. 如請求項56之方法，其中減少該依維莫司之劑量以提供5至15 ng/mL範圍內之依維莫司之血漿谷濃度。
  58. 如請求項56之方法，其中減少該依維莫司之劑量以提供不超過約45 ng/mL、約40 ng/mL、約35 ng/mL、約30 ng/mL、約25 ng/mL或約20 ng/mL之穩態Cmax。
  59. 如請求項56之方法，其中減少該依維莫司之劑量以提供不超過約490 h*ng/mL、約450 h*ng/mL、約400 h*ng/mL、約350 h*ng/mL、約300 h*ng/mL、約250 h*ng/mL或約200 h*ng/mL之穩態AUC0-24 。
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