KR20190099221A - 신규 칸나비노이드 조성물 및 소아 간질 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본원의 개시내용은 다양한 신규 조성물 및 방법을 기재하고, 여기서, 상기 조성물 및 방법은 특정 상대적 비율로 CBD 및 THC를 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2016년 12월 20일자 출원된 미국 가출원 번호 제62/436,861호의 우선권을 주장하고 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 인용된다.
기술분야
본원의 개시내용은 칸나비노이드 THC 및 CBD를 포함하는, 경구 용액을 포함하는 신규 조성물에 관한 것이다. 본원의 개시내용은 추가로 THC 및 CBD를 포함하는 조성물의 신규 사용 방법에 관한 것이다.
칸나비스, THC 및 CBD 내 주요 활성 성분은 21-탄소 테르페노페놀산 화합물이다. 이들 2개의 화합물은 대략 60년 전에 칸나비스 식물로부터 분리하였고, 이들의 구조 및 화학적 성질은 널리 특징 분석되었다(문헌참조: Gaoni and Mechoulam, 1964). THC 및 CBD의 약리학 및 잠재적 치료 효능에 대해 광범위하게 검토되었다(문헌참조: Kreitzer and Stella, 2009; Pertwee et al., 2010).
THC 및 CBD는 일반적으로 엔도칸나비노이드 시스템을 통해 이들의 작용을 발휘하는 것으로 사료되었지만 CBD의 작용 기작은 상기 시스템 외부의 수용체 및 경로를 포함할 수 있다(문헌(Pertwee et al., 2010)에 의해 광범위하게 검토됨). 주요 칸나비노이드 수용체는 신경조절 역할을 하는 CB1 및 면역조절 역할을 하는 CB2를 포함한다(문헌참조: GW Pharma, 2015). 뇌 내에, CB1 수용체의 분포는 이질성이고, 이는 피토칸나비노이드와 같은, CB1 수용체 효능제의 여러 보고된 생리학적 성질들을 해명한다. 이의 화학적 구조로 인한 칸나비노이드 계열의 일부가 고려된 CBD는 칸나비노이드 수용체의 어느 하나에 대해 큰 친화성을 갖는 것으로 보이지 않는다(문헌참조: Pacher et al., 2006). CB1 수용체와의 상호작용 부재는 CBD의 널리 확립된 안전성 프로필 및 THC에 상대적인 향정신성 효과의 부재를 설명하는 것으로 사료된다.
본원의 개시내용은, 부분적으로, 특정 상대적 비율로 칸나비노이드 CBD 및 THC를 포함하는 특정 조성물이 예를 들어, 특정 질환, 병태 또는 증상의 치료 또는 예방에서 특정 용도를 가질 수 있다는 놀라운 발견을 기준으로 한다.
본원의 개시내용의 하나의 구현예에서, 칸나비노이드 CBD 및 THC를 포함하는 신규 조성물이 제공된다. 본원 개시내용의 특정 구현예에서, 칸나비노이드 CBD 및 THC는 특정 상대적 비율로 존재한다. 본원의 개시내용의 특정 구현예에서, 신규 조성물 중 CBD 대 THC의 상대적 비율은 적어도 20:1 CBD:THC, 바람직하게 25:1 CBD:THC, 보다 바람직하게 30:1 CBD:THC, 심지어 보다 바람직하게 40:1 CBD:THC, 또는 가장 바람직하게 50:1 CBD:THC이다.
이것은 칸나비노이드 CBD 및 THC가 약물 또는 약제학적 조성물에 존재할 수 있다는 기재내용의 구성이다. 본원의 개시내용의 하나의 구현예에서, 신규한 약물 또는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서, 상기 약물 또는 약제학적 제제는 칸나비노이드 CBD 및 THC를 포함한다. 본원 개시내용의 특정 구현예에서, 칸나비노이드 CBD 및 THC는 특정 상대적 비율로 존재한다. 본원의 개시내용의 특정 구현예에서, 신규 조성물 중 CBD 대 THC의 상대적 비율은 적어도 20:1 CBD:THC, 바람직하게 25:1 CBD:THC, 보다 바람직하게 30:1 CBD:THC, 심지어 보다 바람직하게 40:1 CBD:THC, 또는 가장 바람직하게 50:1 CBD:THC이다. 약물 또는 약제학적 조성물은 다른 부형제, 담체, 안정화제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본원 개시내용의 특정 구현예에서, 약물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 부형제는 담체 물질을 포함한다. 담체 물질은 오일 또는 지질계 물질일 수 있다. 담체는 포도씨유, 코코넛유, 중간 쇄 트리글리세라이드 (MCT), 참깨유, 또는 유사 물질일 수 있다. 특정 구현예에서, 칸나비노이드 CBD 및 THC는 담체 중에서 특정 농도로 및 특정 상대적 비율로 제형화된다. 특정 구현예에서, 칸나비노이드는 담체 물질 중에 100 mg/mL 농도의 CBD 및 2 mg/mL 농도의 THC로 제형화된다. 본원의 개시내용의 특정 구현예에서, 담체는 포도씨유이다.
본원의 개시내용의 특정 양상에서, 다양한 질환, 병태 또는 증상에 대한 신규한 치료 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 치료학적 유효량의 조성물, 약물 또는 본원의 개시내용의 약제학적 제제를 포함한다. 상기 질환, 병태, 또는 증상은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 발작 장애, 예를 들어, 간질, 치료-내성 간질, 드라벳 증후군 (Dravet Syndrome), 레녹스-가스타우트 증후군 (Lennox-Gastaut Syndrome); 뇌성마비 장애, 예를 들어, 다발성 경화증; 신경퇴행성 장애, 예를 들어, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환 (Huntington's Disease) 또는 아밀로이드 측삭 경화증 (ALS); 증식성 질환, 예를 들어, 암; 피부과 병태, 예를 들어, 건선; 정신 건강 병태, 예를 들어, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 불면증, 불안증, 우울증, 또는 조현병; 호흡기 질환, 예를 들어, 만성 폐색성 폐 장애 (COPD).
하기에서 이전의 개념과 하기에서 보다 상세하게 논의될 추가의 개념의 모든 조합 (제공된 상기 개념은 상호 불일치하지 않는다)이 본원에 기재된 발명의 요지의 일부인 것으로 고려되는 것으로 인지되어야 한다. 또한, 참조로 인용된 임의의 개시내용에서 나타날 수 있는 본원에 명료하게 사용된 기술용어는 본원에 기재된 특정 개념과 가장 일치하는 의미와 부합하는 것으로 인지되어야 한다.
임의의 구현예의 하나의 양상에서, 본원에서는 약 40:1 내지 약 60:1의 비율로 칸나비디올 (CBD) 및 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (THC)을 포함하는 약제학적 조성물이 기재된다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, CBD:THC 비율은 약 45:1 내지 약 55:1이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, CBD:THC 비율은 약 50:1이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, CBD:THC 비율은 50:1이다.
임의의 구현예의 하나의 양상에서, 본원에서는 소아 간질의 치료에 사용하기 위한 약 40:1 내지 약 60:1의 비율로 칸나비디올 (CBD) 및 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (THC)을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, CBD:THC 비율은 약 45:1 내지 약 55:1이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, CBD:THC 비율은 약 50:1이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, CBD:THC 비율은 50:1이다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, CBD 및 THC는 포도씨유로 제형화된다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, CBD 및 THC는 칸나비스 사티바 엘 (Cannabis sativa L)로부터 수득된다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, CBD 및 THC는 각각 약 100 mg/mL 및 2 mg/mL의 농도로 제공된다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다.
임의의 구현예의 하나의 양상에서, 본원에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 소아 간질을 치료하는 방법이 기재되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 대상체에게 투여함을 포함한다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 조성물은 매일 2회 투여한다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 조성물은 경구로 투여된다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 조성물은 흡입에 의해 투여된다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 1 mg/kg/일의 CBD 내지 약 18 mg/kg/일의 CBD의 용량으로 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 조성물을 투여받는다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 5 mg/kg/일의 CBD 내지 약 18 mg/kg/일의 CBD의 용량으로 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 조성물을 투여받는다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 7 mg/kg/일의 CBD 내지 약 16 mg/kg/일의 CBD의 용량으로 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 조성물을 투여받는다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 약 2 mg/kg/일의 CBD 내지 약 16 mg/kg/일의 CBD의 용량으로 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 조성물을 투여받는다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 조성물의 용량을 증가시키면서 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항의 조성물을 투여받고, 상기 증가는 7일 마다 약 2 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 최대 용량은 CBD 약 13 mg/kg/일 내지 CBD 약 14.5 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 최대 용량은 CBD 약 16 mg/kg/일이다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 적어도 하나의 추가의 동시 항간질 약물 (AED)을 투여받는다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 치료는 발작의 빈도 또는 중증도를 감소시킨다.
하기에서는 신규 칸나비노이드 조성물 및 사용 방법과 관련된 다양한 개념 및 구현예가 보다 상세히 기재된다. 상기 도입되고, 하기에서 보다 상세히 논의되는 다양한 개념은 본원에 기재된 개념이 임의의 특정 수행 방식으로 제한되지 않기 때문에 임의의 다수의 방식으로 수행될 수 있는 것으로 이해되어야만 한다. 특정 수행 및 적용의 예는 설명을 목적으로 제공되고 제한하지 않는다.
본원에서 직접적으로 정의되지 않는 임의의 용어는 본원의 개시내용의 기술 분야내에서 이해되는 바와 같이 이들과 통상적으로 관련된 의미를 갖는 것으로 이해된다. 본원 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 달리 지적되지 않는 경우 하기의 용어는 하기의 의미를 갖는 것으로 이해된다.
용어 '칸나비스'는 3개의 추정 종, 칸나비스 사티바 (Cannabis sativa), 칸나비스 인디카 (Cannabis indica), 및 칸나비스 루데랄리스 (Cannabis ruderalis)를 포함하는 개화 식물의 속을 의미한다. 용어 칸나비스는 또한 칸나비스 식물로부터 유래되거나 추출된 식물 물질, 예를 들어, 잎, 줄기, 종자, 개화체, 또는 식물의 다른 부분을 언급할 수 있다.
용어 '칸나비노이드' 또는 '칸나비노이드들'은 피토칸나비노이드들 (칸나비스 식물에서 발견되는 산소-함유 C21 방향족 탄화수소 화합물)을 포함하는 화학적 화합물 및 피토칸나비노이드들의 작용을 모방하거나 유사한 구조를 갖는 화학적 화합물 (예를 들어, 동물의 신경 및 면역계에서 발견되고 칸나비노이드 수용체를 활성화시키는 엔도칸나비노이드들)의 한 부류를 의미한다. 피토칸나비노이드들은 칸나비스 식물에서 상당량으로 존재하는 것으로 공지되어 있고 테트라하이드로칸나비놀 (THC), 칸나비디올 (CBD), 칸나비놀 (CBN), 및 칸나비게롤 (CBG)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
용어 'THC'는 테트라하이드로칸나비놀을 의미하고 상이한 이소형 및 변이체,예를 들어, 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (Δ9-THC) 및 델타-8-테트라하이드로칸나비놀(Δ8-THC)을 포함할 수 있다.
용어 'CBD'는 칸나비스에서 흔히 발견되고 CAS 등록 번호 13956-29-1을 갖는 칸나비노이드인 칸나비디올을 의미한다. 칸나비디올은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 많은 이로운 의학적 양을 갖는 것으로 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 칸나비노이드는 화학식 I의 구조를 갖는다.
화학식 I
용어 '치료학적 유효량'은 치료학적 효과를 발휘하거나, 증상을 완화시키거나, 질환 발병 또는 진행을 예방하거나 질환의 효과적인 치료를 유발하기에 충분한 양의 용량을 의미한다. 치료학적 유효량은 예를 들어, 용량 상승 연구 또는 용량 적정에 의해 결정될 수 있다.
용어 '약물'은 의학적으로 이로운 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 활성 및 불활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 의미한다. 약물은 치료학적 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 약물은 추가의 부형제, 첨가제, 안정화제, 담체, 또는 제형화, 안정성, 생물유용성, 약동학, 약력학 또는 다른 약물의 성질을 개선시키기 위한 다른 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 본원의 개시내용의 약물은 특정 상대적 비율로 치료학적 유효량의 칸나비노이드 THC 및 CBD를 포함한다. 특정 구현예에서, CBD는 THC의 양이 상대적으로 보다 낮은 우세한 칸나비노이드이다. 특정 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 20 대 1 초과이다. 다른 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 25 대 1 초과이다. 다른 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 30 대 1 초과이다. 다른 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 40 대 1 초과이다. 다른 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 50 대 1 초과이다. 특정 구현예에서, 본원의 개시내용의 약물은 비극성 담체 오일, 예를 들어, 포도씨유, 코코넛유, 중간 쇄 트리글리세라이드 (MCT), 참깨유, 또는 다른 담체 오일을 포함한다. 본원의 개시내용의 특정 구현예에서, 담체 오일은 포도씨유이다. 본원의 개시내용의 특정 구현예에서, 본원의 개시내용의 약물은 포도씨유 중 100 mg/mL의 농도로 CBD 및 2 mg/mL의 농도로 THC를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제는 식염수, 수성 완충제 용액, 용매 및/또는 분산 매질을 포함한다. 상기 담체 및 희석제의 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 재료의 일부 비제한적인 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; (2) 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 겔라틴; (7) 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크; (8) 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면화씨유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); (12) 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 부재 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리언하이드라이드; (22) 벌킹제, 예를 들어, 폴리펩타이드 및 아미노산 (23) 혈청 성분, 예를 들어, 혈청 알부민, HDL 및 LDL; (22) C2-C12 알콜, 예를 들어, 에탄올; 및 (23) 약제학적 제형에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질. 습윤화제, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 방향제, 향제, 방부제 및 항산화제가 또한 상기 제형 중에 존재할 수 있다. "부형제", "담체", "약제학적으로 허용되는 담체"와 같은 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
임의의 구현예의 하나의 양상에서, 본원에서는 약 40:1 내지 약 60:1의 비율로 칸나비디올 (CBD) 및 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (THC)을 포함하는 조성물이 기재된다. CBD:THC의 비율은 예를 들어, 약 40:1 내지 약 60:1, 약 45:1 내지 약 55:1, 약 48:1 내지 약 52:1, 40:1 내지 60:1, 45:1 내지 55:1, 48:1 내지 52:1, 약 50:1, 또는 50:1일 수 있다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 특정 비율로 CBD 및 THC를 포함하고 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물일 수 있다. 본원에 기재된 비율의 CBD 및 THC를 포함하는 조성물은 부작용, 예를 들어, 선행 기술의 제형에서 관찰되는 혈압 증가, 현기증, 과민성, 운동실조, 흐린 시력, 복시 (diplopia vision), 발진, 조화운동불능/ 하락, 위장 (식욕부진, 식욕 상실, 욕지기, 구토, 및 체중 손실), 공격성, 적대감, 과민성, 분노, 및 살인사고/위협의 낮은 발병율과 함께 소아 간질 환자에서 발작 빈도 및/또는 중증도를 감소시키는 놀라운 효과를 제공한다. 본원에 기재된 조성물은 칸나미스, 예를 들어, 칸나비스 사티바 엘 (Cannabis sativa L)로부터 수득될 수 있는 CBD 및 THC를 포함한다. 상기 CBD 및 THC는 당업계에 공지된 방법에 의해 칸나비스로부터 단리되고/되거나 추출될 수 있고 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제형화될 수 있다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, CBD 및 THC는 오일, 예를 들어, 식물/식물성 오일, 포도씨유 중에서 제형화된다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 식물 추출물, 예를 들어, 전체 식물 추출물일 수 있다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 정제된 조성물일 수 있다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 CBD 및 THC를 각각 약 80 mg/mL 내지 약 120 mg/mL 및 약 1 mg/mL 내지 약 4 mg/mL; 각각 약 90 mg/mL 내지 약 110 mg/mL 및 약 1.5 mg/mL 내지 약 3 mg/mL; 각각 약 96 mg/mL 내지 약 104 mg/mL 및 약 1.75 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL; 각각 80 mg/mL 내지 120 mg/mL 및 1 mg/mL 내지 4 mg/mL; 각각 90 mg/mL 내지 110 mg/mL 및 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL; 각각 96 mg/mL 내지 104 mg/mL 및 1.75 mg/mL 내지 2.5 mg/mL; 각각 약 100 mg/mL 및 약 2 mg/mL; 또는 각각 100 mg/mL 및 2 mg/mL의 농도로 포함한다.
당업자는 활성 약제학적 성분이 표지된 검정 세부항목으로부터 다양한 농도일 수 있음을 이해한다. 본원의 개시내용의 약물에서 활성 성분은 따라서 특정 농도의 적어도 80% 내지 120% 사이에서 다양한 것으로 예상될 수 있다. 추가의 구현예에서, 본원의 개시내용의 약물에서 활성 성분은 따특정 농도의 적어도 90% 내지 110% 사이에서 다양한 것으로 예상될 수 있다.
임의의 구현예의 하나의 양상에서, 본원에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 소아 간질을 치료하는 방법이 기재되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물, 예를 들어, 칸나비디올(CBD) 및 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (THC)을 약 40:1 내지 약 60:1의 비율로 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함을 포함한다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 상기 치료는 발작의 빈도 또는 중증도를 감소시킨다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 부작용의 낮은 발병율과 함께, 발작의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키기에 효과적인 특정 양 및/또는 수의 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 간질 (예를 들어, 소아 간질)을 갖거나 갖는 것으로 진단된 대상체를 본원에 기재된 조성물로 치료하는 것에 관한 것이다. 소아 간질을 갖는 대상체는 소아 간질을 진단하는 현재 방법을 사용하여 담당의에 의해 동정될 수 있다. 이들 병태를 특징으로 하고 진단을 원조하는 소아 간질의 증상 및/또는 합병증은 널리 공지되어 있고 응시, 발작, 미진, 신체의 강직, 의식 상실, 호흡 문제, 소리에 대한 반응 부재, 명백한 혼돈, 극도의 졸음 및 깨울때 과민성, 머리 끄덕임, 구토, 연설시 시야 변화, 및 신속한 깜박꺼림의 기간을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 간질의 진단을 원조할 수 있는 시험은 혈액 시험을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 뇌전도 (EEG), 뇌의 CT, MRI, 또는 PET, 및 유전학적 원인에 대한 DNA 시험을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 간질의 가족력, 또는 소아 간질에 대한 위험 인자 (예를 들어. 머리 손상, 뇌 종양, 외상, 뇌졸증, 또는 특정 대사 문제)로의 노출은 또한 대상체가 간질을 가질 가능성이 있는지의 여부를 결정하는 것 또는 간질을 진단하는 것을 원조할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 소아과의 대상체이다. 특정 병태에 대한 치료를 "필요로 하는 대상체"는 상기 병태를 갖거나, 상기 병태를 갖는 것으로 진단되거나, 상기 병태를 발병할 위험에 처한 대상체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여하는"은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 목적하는 부위에 제제의 적어도 부분적 전달을 ?도하는 방법 또는 경로에 의해 대상체에 위치시키는 것을 언급한다. 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 대상체에서 효과적인 치료를 유도하는 임의의 적당한 경로에 의해 투여될 수 있다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 정제 (제한 없이 스코어되거나 코팅된 정제를 포함함), 환제, 카플렛, 캡슐, 저작할 수 있는 정제, 분말 팩킷, 카세트, 트로키, 웨이퍼, 에어로졸 분무, 또는 액체, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 시럽, 엘릭시르, 용제 또는 수용액 중 현탁제, 비-수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼과 같은 개별 용량 형태로서 투여될 수 있다. 상기 조성물은 기재된 화합물의 소정된 양의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하고 당업자에게 널리 공지된 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 하기 문헌을 참조한다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia PA. (2005).
임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 예를 들어, 증기 또는 에어로졸 제형으로서 흡입에 의해 또는 분무에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸로서 사용하기 위해, 본원에 기재된 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어, 프로판, 부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 추진제 및 통상의 보조제와 함께 가압된 에어로졸 컨테이너에 팩키징된 용제 또는 현탁제로서 제공될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 또한 분무기 또는 연무기와 같은 비-가압된 형태로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 또한 건조 분말의 형태로 기도로 직접, 예를 들어, 흡입기를 사용함에 의해 투여될 수 있다. 호흡기로의 전달을 위한 에어로졸은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 하기의 문헌을 참조한다: Adjei, A. and Garren, J. Pharm. Res., 1 : 565-569 (1990); Zanen, P. and Lamm, J.-W. J. Int. J. Pharm., 114: 111-115 (1995); Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract," in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:273-313 (1990); Anderson et al., Am. Rev. Respir. Dis., 140: 1317-1324 (1989)) and have potential for the systemic delivery of peptides and proteins as well (Patton and Platz, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 179-196 (1992)); Timsina et. al., Int. J. Pharm., 101 : 1-13 (1995); and Tansey, I. P., Spray Technol. Market, 4:26-29 (1994); French, D. L., Edwards, D. A. and Niven, R. W., Aerosol Sci., 27: 769-783 (1996); Visser, J., Powder Technology 58: 1-10 (1989)); Rudt, S. and R. H. Muller, J. Controlled Release, 22: 263-272 (1992); Tabata, Y, and Y. Ikada, Biomed. Mater. Res., 22: 837-858 (1988); Wall, D. A., Drug Delivery, 2: 10 1-20 1995); Patton, J. and Platz, R., Adv. Drug Del. Rev., 8: 179-196 (1992); Bryon, P., Adv. Drug. Del. Rev., 5: 107-132 (1990); Patton, J. S., et al., Controlled Release, 28: 15 79-85 (1994); Damms, B. and Bains, W., Nature Biotechnology (1996); Niven, R. W., et al., Pharm. Res., 12(9); 1343-1349 (1995); and Kobayashi, S., et al., Pharm. Res., 13(1): 80-83 (1996), 이의 모든 내용은 본원에 이의 전문이 참조로 인용된다.
본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용량은 담당의에 의해 결정될 수 있고 필요하면 관찰된 치료 효과에 부합되게 조정될 수 있다. 치료의 지속기간 및 빈도와 관련하여, 숙련된 임상의는 전형적으로 대상체를 모니터링하여 치료가 언제 치료학적 이득을 제공할지를 결정하거나, 용량을 증가 또는 감소시키거나 투여 빈도를 증가 또는 감소시키거나 치료를 중단하거나 치료를 재개하거나 다른 대안을 치료 용법에 대해 마련할지를 결정한다. 투여 스케줄은 다수의 임상적 인자, 예를 들어, 대상체의 치료요법에 대한 대상체의 민감성에 의존하여 1주 1회 내지 매일 2회까지 다양할 수 있다. 목적하는 활성화 용량 또는 양이 한번에 또는 서브용량, 예를 들어, 2 내지 4개의 서브용량으로 나누어 투여될 수 있고 일정 기간의 시간 동안, 예를 들어, 하루 또는 다른 적당한 스케줄을 통해 적당한 간격으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 만성, 예를 들어, 수주 또는 수개월의 기간 동안 1회 이상의 용량 및/또는 매일 치료일 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 일정 기간 동안, 예를 들어, 5분, 10분, 15분, 20분, 또는 25분의 기간 동안 투여될 수 있다.
투여 및/또는 치료 스케줄의 예는 주마다, 격일로, 매일, 매일 2회, 매일 3회 또는 보다 빈번한 투여를 포함할 수 있다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 매일 투여될 수 있다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 매일 2회 투여될 수 있다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 하루 용량은 CBD 약 1 mg/kg/일 내지 CBD 약 18 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 하루 용량은 CBD 1 mg/kg/일 내지 CBD 18 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 하루 용량은 CBD 약 5 mg/kg/일 내지 CBD 약 18 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 하루 용량은 CBD 5 mg/kg/일 내지 CBD 18 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 하루 용량은 CBD 약 7 mg/kg/일 내지 CBD 약 18 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 하루 용량은 CBD 7 mg/kg/일 내지 CBD 18 mg/kg/일이다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 하루 용량은 CBD 약 2 mg/kg/일 내지 CBD 약 16 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 하루 용량은 CBD 2 mg/kg/일 내지 CBD 16 mg/kg/일이다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 조성물의 용량은 CBD 약 1 mg/kg/일 내지 CBD 약 3 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 조성물의 용량은 CBD 1 mg/kg/일 내지 CBD 3 mg/kg/일로부터 최대 용량까지 시간 경과에 따라 증가시킨다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 용량은 7일 마다 CBD 약 2 mg/kg/일의 비율로 증가시킨다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 용량은 7일 마다 CBD 2 mg/kg/일의 비율로 증가시킨다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 최대 용량은 CBD 약 11 mg/kg/일 내지 CBD 약 18 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 최대 용량은 CBD 11 mg/kg/일 내지 CBD 18 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 하루 용량은 CBD 약 13 mg/kg/일 내지 CBD 약 14.5 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 하루 용량은 CBD 13 mg/kg/일 내지 CBD 14.5 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 최대 용량은 CBD 약 16 mg/kg/일이다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물의 최대 용량은 CBD 16 mg/kg/일이다.
본원에 기재된 방법에 따른 본원에 기재된 조성물의 투여를 위한 용량 범위는 예를 들어, 조성물의 형태, 이의 효능, 및 본원에 기재된 병태의 증상, 마커 또는 징후가 감소되도록 하는 정도, 예를 들어, 발작 빈도 또는 중증도에 대해 목적하는 퍼센트 감소에 의존한다. 상기 용량은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 부작용을 유발할 정도로 크지 않아야 한다. 일반적으로, 상기 용량은 환자의 연령, 병태 및 성별에 따라 다양하고 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 용량은 또한 임의의 조성물의 경우에 개별 담당의에 의해 조정될 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 병태의 치료에서 또는 본원에 기재된 바와 같은 반응을 유도하는 (예를 들어, 발작의 감소), 기재된 조성물의 효능은 숙련된 담당의에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 치료는 용어가 본원에 사용된 바와 같이 본원에 기재된 병태의 징후 또는 증상 중 하나 이상이 이로운 방식으로 변형된 경우, 다른 임상적으로 허용되는 증상이 개선되거나 심지어 개선되거나 목적하는 반응이 본원에 기재된 방법에 따른 치료 후 적어도 10%까지 유도되는 경우 "효과적인 치료"로서 고려된다. 효능은, 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 병태의 마커, 징후, 증상 및/또는 발병율 또는 적당한 임의의 다른 측정가능한 파라미터, 예를 들어, 본원의 실시예에 기재된 발작 빈도 또는 마커를 측정함에 의해 평가될 수 있다. 효능은 또한 개체가 입원에 의해 평가된 바와 같이 악화되는 것의 실패 또는 의학적 중재를 위한 필요성 (즉, 질환의 진행이 중단되는 것)에 의해 측정될 수 있다. 이들 징후를 측정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고/있거나 본원에 기재된다.
치료는 개체 또는 동물 (일부 비제한적인 예는 인간 또는 동물을 포함한다)에서 임의의 질환 치료를 포함하고 (1) 질환을 억제하는, 예를 들어, 증상(통증 또는 염증)의 악화를 예방하거나; (2) 질환의 중증도를 경감시키고, 예르 ㄹ들어, 증상의 퇴행을 유발함을 포함한다. 질환의 치료를 위한 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우 상기 용어가 상기질환에 대해 본원에 정의된 바와 같이 효과적인 치료를 유도하기에 충분한 양을 의미한다.
임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 추가의 치료요법 및/또는 치료학적 제제를 수용하고/하거나 투여받을 수 있다. 임의의 양상의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 적어도 하나의 추가의 항간질 약물(AED)을, 예를 들어, 동시에, 수반하여, 이전에 또는 후속적으로 투여받는다. 항간질 약물 또는 항경련제 당업계에 공지되어 있고 제한 없이, 카바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 에슬리카바제핀 아세테이트, 에토숙시미드, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리긴, 레베티라세탐, 니트라제팜, 옥스카바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 루피나미드, 나트륨 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 및 조니사미드를 포함할 수 있다.
실시예 구현예
본원의 발명자들은 특정 상대적 비율로 칸바비노이드 CBD 및 THC를 포함하는 신규 조성물을 기재한다. 본원의 개시내용의 특정 구현예에서, 특정 상대적 비율로 CBD 및 THC를 포함하는 신규 조성물이 제공된다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 20 대 1이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 25 대 1 이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 30 대 1이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 40 대 1이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 50 대 1이다.
본원의 개시내용은 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위해 또는 질환 또는 병태의 증상의 완화를 위해 이로운 신규 약물 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약물은 특정 상대적 비율로 THC 및 CBD를 포함한다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 20 대 1이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 25 대 1이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 30 대 1이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 40 대 1이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 50 대 1이다.
본원의 개시내용은 또한 본원의 개시내용의 기재된 신규 조성물을 사용한 신규한 치료 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 특정 상대적 비율로 CBD 및 THC를 포함하는 치료학적 유효량의 약물을 투여함을 포함한다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 20 대 1이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 25 대 1 이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 30 대 1이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 40 대 1이다. 하나의 구현예에서, CBD 대 THC 비율은 적어도 50 대 1이다. 특정 구현예에서, 상기 질환 또는 병태는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 발작 장애, 예를 들어, 간질, 치료-내성 간질, 드라벳 증후군 (Dravet Syndrome), 레녹스-가스타우트 증후군 (Lennox-Gastaut Syndrome); 뇌성마비 장애, 예를 들어, 다발성 경화증; 신경퇴행성 장애, 예를 들어, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환 (Huntington's Disease) 또는 아밀로이드 측삭 경화증 (ALS); 증식성 질환, 예를 들어, 암; 피부과 병태, 예를 들어, 건선; 정신 건강 병태, 예를 들어, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 불면증, 불안증, 우울증 또는 조현병, 만성 폐색성 폐 장애 (COPD)와 같은 호흡기 질환. 본원의 개시내용의 방법은 본원의 개시내용의 조성물을 이를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 제공함을 포함한다.
하기의 실시예는 설명을 목적으로 제공되는 것이고 본원의 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
설명을 위한 실시예
실시예 1 - TN-501 G 약물 제품
틸레이 칸나비스 추출물 - 경구 용액으로서 100 mg/mL CBD; 2 mg/mL THC로 표준화된 활성 물질
제조 및 조절 개요
전체 제조 공정은 약물 제품의 제조를 위한 출발 물질로서 칸나비스 사티바 엘.의 배양을 포함한다. 이어서 칸나비스는 조 추출 골정에 적용하여 조 추출물을 생성한다. 상기 공정에서 최종 단계는 조 추출물을 적합한 부형제 중에 용해시킴에 의해 약물 제품으로 제형화하는 것이다.
원료
제조
칸나비스 사티바 엘. 종은 칸나비스의 생성이 화학적 함량 및 미생물 순도에서 최고 표준물이 되도록 보장하기 위해 제어되고 모니터링된 최적화된 환경적 조건이 확립된 설비에서 실내 성장시킨다. 상기 재료는 추출전 분쇄하여 추출 효율을 최대화하고 이어서 유체 추출 공정에 적용한다.
저장
분쇄된 칸나비스는 열 밀봉된 폴리에틸렌 백에 대략 1 kg의 양으로 저장한다. 표지된 저장은 실온이다. 6개월 보다 오래된 재료는 추출을 위해 방출되기 전에 재분석에 적용한다.
조 추출물
제조
조 추출은 독점판매되는 유체 기반 추출을 포함한다. 추출 재료는 USP/EP 요건을 충족한다.
상기 추출은 탈카복실화 가열 사이클 및 회전 증발을 사용한 후속적 유체 및 수분 제거를 계속한다. 최종 조 추출물은 효능에 대해 검정한다.
저장
조 추출물은 폴리프로필렌 캡을 갖는 1L 유형 III 앰버 유리병에 저장한다. 표지된 저장은 냉장 보관이다. 6개월 보다 오래된 재료는 정제를 위해 방출되기 전에 재분석에 적용한다.
칸나비노이드 정제
제조
상기 조 추출물은 추가로 가공하여 정제된 칸나비디올 (CBD) 및 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (THC)을 단리한다. 조 추출물은 독점 판매되는 액체 크로마토그래피 및 선택적 결정화의 조합에 적용한다. 후속적 유체 및 수분 제거는 회전 증발을 사용하여 수행한다. 정제된 CBD 또는 THC는 약물 제품으로 제형화하기 전에 순도 및 불문물에 대해 분석한다.
약물 제품
제조
상기 정제된 칸나비노이드 물질은 추출물의 완전한 용해를 보장하는 조건하에서 승인된 약제학적 등급 또는 GRAS인 부형제(들) 중에 용해시킨다. TN-501G 약물 제품은 포도씨유에 제형화한다. 효능의 공정 내 확인에 이어서 25 ml의 HDPE 병에 채운다.
세부 항목
약물 제품은 하기의 세부 항목을 충족한다:
통상적인 방법 또는 내부적으로 확인된 방법에 따라 수행된 시험.
실시예 2
배경. 드라벳 증후군으로 인해 치료-내성 간질을 갖는 12개월 내지 18세의 아동에서 부가된 (즉, 이들의 표준 항-간질 치료요법에 추가로) 칸나비디올의 용량 및 관용성을 조사하기 위한 연구를 수행하였다. 드라벳 증후군은 상당한 인지 이환율 및 빈번한 발작과 관련된 약물 내성 간질을 유발하는 파괴적 증후군이다. 상당한 이환율에 추가로, 호흡기 간질을 갖는 아동은 간질 환자 (SUDEP)에서 발작-관련 사망률 및 갑작스런 예상치 않은 사망 위험에 처해 있다. 치료 내성 간질에서 SUDEP의 위험은 150명 중에 1명이다. 현재의 항간질 약물, 식이 치료요법 및 미주신경 자극 인자 (VNS) 장치는 발작 제어를 성취하는데 항상 성공적인 것은 아니다. 어린시절-발병 치료 내성 간질의 건강 관리 비용은 널리 확립되어 있다. 드라벳 증후군에서, 간질의 중증도는 흔히 빈번한 응급실행 및 병원 입원을 요구한다.
드라벳 증후군을 갖는 아동에서 발작 빈도를 감소시키고 (따라서 병원 입원을 감소시키는) 개선된 장기 인지 결과의 기회를 제공함에 따라서 일생의 세포장애 서비스 이용에 대한 필요성을 감소시키기 위한 치료의 가용성은 건강관리 비용에서 상당한 절약을 유발한다.
추가로, 상기 연구 제품은 과학적으로 드라벳 증후군에서 발작을 치료하는데 효능을 갖기에 타당하다. 드라벳 증후군의 80%의 사례에서, 원인이 되는 유전학적 돌연변이는 나트륨 채널 암호화 유전자 (SCNla 돌연변이)에서 검출된다. 칸나비노이드 CBD 및 CBG는 인간 및 동물 모델에서 강력한 나트륨 채널 차단제인 것으로 나타났다.
제형. 틸레이 TIL-TC 150은 포도씨유에서 각각 2 mg/ml 및 100 mg/ml 농도의 THC와 CBD로 제형화한다. 상기 제품은 표준 약제학적 부형제와 제형화한다. TIL-TC 150 오일 중 활성 성분은 1:50의 비율로 존재하는 THC 및 CBD이다. 이들 활성 성분은 의학적 목적의 규제를 위해 캐나다 보건 마리화나 하에 의학적 칸나비스의 연방정부에서 허가된 생산자 및 분배자인 틸레이 (Tilray)에 의해 생산되는 칸나비스 사티바 엘. 종으로부터 유래한다.
CBD는 고도의 지용성이고 CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C 19, 및 CYP3A4의 강력한 억제제이다. 이들 효소계에 의해 대사되는 다른 동시 약물 수준의 효과는 공지되어 있지 않다. CBD는 뇨 및 대변에서 분비된다. 혈장 피크는 개체 간에 상당히 다양하지만 전형적으로 1 내지 2시간이다. CBD 수준은 투여 후 8시간까지 검출된다.
칸나비노이드는 주지된 심장 박동 증가와 함께 시간 경과에 따라 심장 수축 BP에서 증가 및 심장 확장 BP에서 감소를 유도하는 것으로 사료된다. 그러나, 이들 효과는 상승된 THC 함량 때문일 가능성이 있고 많은 부작용은 정신활성 THC 효과와 관련하여 고려된다. 칸나비노이드의 혼합물은 순수 THC 보다 적은 정신 활성이다. 따라서, 다른 칸나비노이드 (테르페노이드 등)의 혼합물은 또한 임의의 잠재적 정신 활성 문제를 감소시킬 수 있다.
하기는 AED 및/또는 높은-THC 칸나비스의 가장 흔한 부작용이다. 그러나, 본원에 기재된 조성물은 THC에서 매우 낮기 때문에, 이들은 소수이거나 희귀한 것으로 고려된다:
a. 현기증, 과민성, 운동 실조, 희미한 시야, 복시, 발진, 및 조화운동불능/하락.
b. 위장 (식욕부진, 식욕 상실, 구역질, 구토 및 체중 상실). 본원에서 이들 낮은 수준의 위장 효과는 담체 오일 때문이고, 이와 상관 없이 상기 부작용은 본원에 기재된 조성물을 사용해서는 드문 것으로 고려된다.
c. 정신의학 및 행동 부반응, 예를 들어, 공격성, 적개심, 과민성, 분노, 및 살인사고/위협.
본원에 기재된 조성물은 최적의 CBD 용량을 제공하고 THC 용량을 저하시켜 선행 기술의 제형과 비교하여 월등한 수행능을 유도한다.
CBD의 16 mg/kg/일까지의 용량 적정 프로토콜은 환자 집단에서 보고된 부작용의 빈도를 감소시키는 것이다. 안전성 및 관용성 검토는 기준선, 제1 개월 동안 2주마다, 4개월 동안 매월 (잠정적 결과 단계까지) 이어서 이후 3개월 마다 1회 (치료요법을 계속하기 위한 상기 선택을 위해)로 정기적 임상 평가에 의해 수행하였다. CBD는 2 mg/kg/일 CBD로 개시하였고 16 mg/kg/day CBD에 도달할 때까지 (또는 임상적으로 최대 관용성 용량에 대해) 7일 마다 2 mg/kg/일 CBD에 의해 느리게 적정한다. 환자들은 또한 기준선 및 최대 관용성 CBD 용량에서 동시 AED 수준에 대해 평가하였다. 이들 동시 AED는 독성의 수준 및 징후/증상 또는 발작 제어에서의 감소를 기준으로 필요한 만큼 조정될 수 있다.
용량 안전성은 신장, 혈액학적 및 간 기능의 그리고 AED 수준의 혈액 연구 평가에 의해, 부모/돌보는 사람의 보고된 관용성을 평가함에 의해 그리고 소아 간질 부작용 설문 (PESQ)에 의해 측정하였다.
효능은 부모-보고된 일기; 구제 약물 처리의 사용의 빈도, 병원 입원을 유도하는 간질 상태의 빈도에서 기준선으로부터의 변화를 평가함에 의해 평가할 수 있다 발작 빈도 측정은 또한 24시간 보행 EEG 연구를 포함하고 이는 전기기록기 발작 빈도에서의 퍼센트 변화 및 발작 사이의 활성에서 퍼센트 변화를 측정(예를 들어, 스파이크 검출 소프트웨어를 사용하여)한다.
환자들은 본원에 기재된 조성물이 투여되기 전 4주 기간 동안 모니터링하였다. 기준선 발작 빈도의 중재 전 평가 후, 참여자는 본원에 기재된 TIL-TC 150 제품을 개시하였다. 초기 용량은 주마다 적정과 함께 하루 2회 분할된 2 mg/kg/일 CBD이다. 연구 치료는 2 mg/kg/일 CBD까지 관용성인 바와 같이 매주 증가시켰다 8주는 참여자가 스케줄에 의해 증가하는 경우 마지막 증가일 수 있다. 최대 용량은 16 mg/kg/일 CBD이다.
치료요법의 16주가 완료되면, 참여자는 4주 잠정적 분석 기간에 돌입하고, 이 시간 동안에 이들은 변화되지 않는 용량에서 TIL-TC 150을 계속하고 4주 발작 일기 및 24시간 보행 EEG 기록을 수행하고 중재 전 발작 빈도와 비교하였다. 초기 중재 기간 후 TIL-TC 150 치료요법을 계속하기로 선택한 참여자에 대해, 이들은 3개월 간격으로 진료소에서 조사자 팀에 의해 보다 장기간의 치료요법과 함께 발생하는 임의의 광용성 및 안전성 문제에 대해 평가받는다. 이들은 64주까지 평가받을 수 있다.
참여자는 동시 AED, 아마도 1 -4 AED를 복용할 수 있다. 추가로, 이들은 VNS 장치가 삽입될 수 있거나 케톤생성 다이어트 중에 있을 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따른 치료가 환자의 현재 AED 용법에 높은 CBD 낮은 THC 식물 추출물 옵션의 부가로 인한 발작 빈도를 감소시키는 것으로 고려된다.
본원에 기재된 조성물은 경구 투여될 수 있다.
결과
19명 환자에 대해 연구를 수행하였고 상기 환자들은 연구 완료 때까지 CBD 7-16 mg/kg/일의 TIL-TC 150 용량을 성취하였다. 평균 용량은 13.3 mg/kg/일이고 메디안 용량은 14 mg/kg/일이었다. 환자의 45% (즉, 19명 중 9명)는 CBD 16 mg/kg/일의 표적 용량에 도달하였다. 상기된 치료 용법하에, 19명 환자들 중 3명은 발작에서 90% 감소를 보여주었다. 19명의 환자들 중 9명은 50 내지 90% 감소를 보여주었고 19명 중 7명은 발작의 50% 미만의 감소를 보여주었다. 19명 중 2명은 20주에 발작이 없었고 19명 중 7명은 연구 기간 동안 적어도 연속 4주 동안 발작이 없었다. 4주 기간에 임상적으로 명백한 발작의 수 (눈꺼풀 떨림 및 근간대성 경련을 제외한)는 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이 감소하였다. 상기 치료요법은 또한 생활의 질에 상당한 영향을 입증하였다. QOLCE 설문조사를 사용하여, 상기 그룹은 연구 기간 동안 평균 39.60에서 46.02로 16.21%가 개선된 QOLCE 스코어에서의 변화를 보여주었다.
치료의 부작용은 최소였다. 12명의 환자는 혈액연구에서 어떠한 상당한 변화를 보여주지 않았고, 나머지 환자들은 단지 일시적이거나 단리된 간 기형을 보여준다. 19명의 환자들 중 8명에서, 부작용은 일시적이거나 해결되었다. 치료요법의 우수한 부작용 프로파일은 또한 PESQ (소아과의 부작용 설문) 스코어에 반영되었고, 상기 스코어는 기준선에서 평균 9.69에서 치료 16주에 14.69까지 51.52% 하강하였다. 환자들 14명을 20주 초과하는 치료를 계속하기 위해 선출하였다.
모든 19명의 환자들은 추가의 AED를 복용하였다. 환자 당 AED의 수는 1 내지 4의 범위이고 평균 2.9이다. 추가의 AED는 클로바잠 (14명의 환자들 중에서) 및 발프로산(12명 환자들 중에서)을 포함한다.
[표 1]
기준선 및 1차 종점에서 발작 수
계산 기준선 (-4주에서 0) 1차 종점(16주 내지 20주)
평균 31.32 16.47
SD 34.98 24.09
범위 1-137 0-100
[표 2]
기준선으로부터 퍼센트 변화
발작 감소 참여자의 수(%)
>90% 3 (16%)
50-90% 9 (47%)
50% 미만 7 (37%)
결론
다양한 구현예가 본원에 기재되고 설명되었지만, 당업자는 본원에 기재된 기능을 수행하고/하거나 결과 및 하나 이상의 이점을 수득하기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 고려하고 상기 변화 및/또는 변형 각각은 본원에 기재된 구현예의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 보다 일반적으로, 당업자는 본원에 기재된 모든 파라미터, 차원, 재료 및 구성이 예시적인 것으로 의미되고 상기 실제 파라미터, 차원, 재료 및/또는 구성이 특정 적용 또는 이에 대해 기재된 교시가 사용되는 적용에 의존함을 용이하게 인지할 것이다. 당업자는 단지 통상의 실험, 본원에 기재된 개시내용의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 사용하여 인지하거나 확인할 수 있다. 따라서, 이전의 구현예는 단지 예시로서 적용되고 개시내용 및 이의 등가물 범위내에서 구현예가 구체적으로 기재된 것과는 다르게 수행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원의 개시내용의 구현예는 본원에 기재된 각각의 개별 특성, 시스템, 제품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 추가로, 2개 이상의 상기 특성, 시스템, 제품, 재료 및/또는 방법의 임의의 조합은, 상기 특성, 시스템, 제품, 재료, 키트 및/또는 방법이 상호 불일치하지 않는 경우 본원의 개시내용의 범위내에 포함된다.
상기된 구현예는 임의의 다수의 방식으로 수행될 수 있다. 또한, 다양한 본 발명의 개념은 이의 예가 제공된 하나 이상의 방법으로서 구현될 수 있다. 상기 방법의 일부로서 수행되는 구성은 임의의 적합한 방식의 순서로 수행될 수 있다. 따라서, 구현예는 상기 구성이 논의된 바와 상이한 순서로 이루어질 수 있고, 이는 설명을 위한 구현예로 연속 구성으로서 논의되었지만 일부 구성을 동시에 수행함을 포함할 수 있다.
본원에 정의되고 사용된 바와 같은 모든 정의는 사전적 정의, 참조로 인용된 문헌에서의 정의 및/또는 정의된 용어의 통상의 의미 상에서 조절되는 것으로 이해되어야만 한다.
본원에 사용된 바와 같은 부정 관사 "a" 및 "an"은 명백히 다르게 지적되지 않는 경우 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야만 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 서로 결합된 요소들, 즉 일부 경우에 접속사로 존재하고 다른 경우에는 비접속으로 존재하는 요소들 중 "하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야만 한다. "및/또는"으로 열거된 다수의 요소들은 동일한 양상으로, 즉 결합된 요소들 중 "하나 이상"으로 해석되어야 만 한다. 다른 요소들은 요소들이 구체적으로 서로 관련되어 있거나 관련되어있지 않는 것으로 확인되든 상관 없이 임의로 "및/또는" 절에 의해 구체적으로 확인된 요소들과는 다르게 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 말단-개방된 용어와 접속되어 사용되는 경우 "A 및/또는 B"에 대한 언급은 하나의 구현예에서 A만(임의로 B 이외의 다른 요소를 포함하는)을 언급할 수 있고; 또 다른 구현예에서, B만 (임의로 A와는 다른 요소를 포함하는)을 언급할 수 있고; 여전히 또 다른 구현예에서, A와 B 둘 다 (임의로 다른 요소들을 포함하는) 등을 언급할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야만 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리하는 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로 해석되고, 즉, 적어도 하나를 포함하는 것 뿐만 아니라 요소들의 수 또는 목록 중 하나 초과를 포함하고 임의로 추가의 열거되지 않은 항목들을 포함하는 것으로 해석된다. 단지 용어가 명백히 다르게 지적되지 않는 경우, 예를 들어, "이의 단지 하나" 또는 "이의 정확하게 하나" 또는 "로 이루어진"은 요소들의 수 또는 목록 중 정확하게 하나의 요소를 포함함을 언급한다. 일반적으로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "또는"은 배타적인 용어, 예를 들어, "어느 하나", "이의 하나" 또는 "이의 정확하게 하나"에 선행되는 경우 단지 배타적 대안물을 지적하는 것 (즉, "하나 또는 다른 것 그러나 둘 다가 아닌")으로서 해석된다. "필수적으로 이루어진"은 특허법 분야에서 사용되는 이의 통상의 의미를 갖는다.
하나 이상의 요소들의 목록을 참조로 본원에 사용된 바와 같은 문장 "적어도 하나"는 요소들의 목록에서 임의의 하나 이상의 요소들로부터 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하지만 필수적으로 요소들의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각 및 모든 요소 중 적어도 하나를 필수적으로 포함하지 않고 요소들의 목록에서 요소들의 임의의 조합을 배제하지 않는 것으로 이해되어야만 한다. 상기 정의는 또한 요소들이 구체적으로 확인된 요소들과 관련이 있거나 관련이 없든지 상관 없이 용어 "적어도 하나"가 언급하는 요소들의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소들과는 다르게 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는, 동등하게, "A 또는 B의 적어도 하나 또는 균등하게 "A 및/또는 B의 적어도 하나")는 하나의 구현예에서 임의로 하나 초과의 A를 포함하지만 B가 존재하지 않는 (및 임의로 B와 다른 다른 요소들을 포함하는) 적어도 하나를 언급할 수 있고; 또 다른 구현예에서, 임의로 하나 초과의 B를 포함하고 A는 존재하지 않는 (임의로 A와는 다른 요소를 포함하지 않는) 것을 언급하고; 또 다른 구현예에서, 하나 초과의 A 및 임으로 하나 초과의 B (및 임의로 다른 요소를 포함하는)를 포함하는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
"포함하는 (comprising)", "포함하는 (including)", "갖는 (carrying)", "갖는 (having)", "함유하는". "포함하는 (involving)", "유지하는 (holding)", "구성된 (composed of)" 등과 같은 모든 전환적 용어는 말단 개방된 것, 즉, 포함하지만 이에 제한되지 않음을 의미하는 것으로 이해되어야만 한다. 단지, 전환적 용어 "로 이루어진 및 필수적으로 이루어진"은 특허 심사 과정 섹션 2111.03의 미국 특허청 매뉴얼에 제시된 바와 같이 각각 폐쇄성 또는 반-폐쇄성 전환적 용어이다.
본 출원에 인용된, 문헌, 허여된 특허, 공개된 특허 출원 및 공계류중인 특허 출원을 포함하는 모든 특허 및 다른 공보는 명백히 예를 들어, 명백히 기술하고 기재할 목적으로 참조로 본원에 인용된 것이고, 예를 들어, 상기 공개분헌에 기재된 방법은 본원에 기재된 기술과 결합하여 사용될 수 있다. 이들 공보는 단지 본원의 출원일 이전의 이들의 기재 내용을 위해 제공된다. 이와 관련하여 어떠한 것도 본원 발명자들이 선행 발명 또는 임의의 다른 이유 때문에 상기 기재내용을 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로서 해석되지 말아야 한다. 날짜에 관한 모든 진술 또는 이들 문헌들의 내용에 관한 제공은 출원인에게 가용한 정보를 기준으로 하고 이들 문헌의 날짜 또는 내용의 정확성을 인정하는 것은 아니다.
Claims (41)
- 약 40:1 내지 약 60:1의 비율로 칸나비디올 (CBD) 및 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (THC)을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 CBD:THC 비율이 약 45:1 내지 약 55:1인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 CBD:THC 비율이 약 50:1인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 CBD:THC 비율이 50:1인, 조성물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 및 THC가 포도씨유로 제형화되는, 조성물.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 및 THC가 칸나비스 사티바 엘 (Cannabis sativa L)로부터 수득되는, 조성물.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 및 THC가 각각 약 100 mg/mL 및 2 mg/mL의 농도로 제공되는, 조성물.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
- 소아 간질을 치료할 필요가 있는 대상체에서 상기 소아 간질을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 따른 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 9 에 있어서, 상기 조성물이 매일 2회 투여되는, 방법.
- 청구항 9 또는 10에 있어서, 상기 조성물이 경구로 투여되는, 방법.
- 청구항 9 또는 10에 있어서, 상기 조성물이 흡입에 의해 투여되는, 방법.
- 청구항 9 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 CBD 약 1 mg/kg/일 내지 CBD 약 18 mg/kg/일의 용량으로 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 조성물을 투여받는, 방법.
- 청구항 9 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 CBD 약 5 mg/kg/일 내지 CBD 약 18 mg/kg/일의 용량으로 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 조성물을 투여받는, 방법.
- 청구항 9 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 CBD 약 7 mg/kg/일 내지 CBD 약 16 mg/kg/일의 용량으로 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 조성물을 투여받는, 방법.
- 청구항 9 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 CBD 2 mg/kg/일 내지 CBD 16 mg/kg/일로 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 조성물을 투여받는, 방법.
- 청구항 9 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 조성물의 용량을 증가시키면서 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 조성물을 투여받고, 상기 증가가 7일 마다 약 2 mg/kg/일인, 방법.
- 청구항 9 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 최대 용량이 CBD 약 13 mg/kg/일 내지 CBD 약 14.5 mg/kg/일인, 방법.
- 청구항 9 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 최대 용량이 약 16 mg/kg/일의 CBD인, 방법.
- 청구항 9 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 하나의 추가의 동시 항간질 약물 (AED)을 투여받는, 방법.
- 청구항 9 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 발작의 빈도 또는 중증도를 감소시키는, 방법.
- 소아 간질의 치료에 사용하기 위한, 약 40:1 내지 약 60:1의 비율로 칸나비디올 (CBD) 및 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (THC)을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 22에 있어서, 상기 CBD:THC 비율이 약 45:1 내지 약 55:1인, 조성물.
- 청구항 22에 있어서, 상기 CBD:THC 비율이 약 50:1인, 조성물.
- 청구항 22에 있어서, 상기 CBD:THC 비율이 50:1인, 조성물.
- 청구항 22 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 및 THC가 포도씨유로 제형화되는, 조성물.
- 청구항 22 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 및 THC가 칸나비스 사티바 엘 (Cannabis sativa L)로부터 수득되는, 조성물.
- 청구항 22 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CBD 및 THC가 각각 약 100 mg/mL 및 2 mg/mL의 농도로 제공되는, 조성물.
- 청구항 22 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
- 청구항 22 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 매일 2회 투여되는, 조성물.
- 청구항 22 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 경구로 투여되는, 조성물.
- 청구항 22 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 흡입에 의해 투여되는, 조성물.
- 청구항 22 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 CBD 약 1 mg/kg/일 내지 CBD 약 18 mg/kg/일의 용량으로 투여되는, 조성물.
- 청구항 22 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 CBD 약 5 mg/kg/일 내지 CBD 약 18 mg/kg/일의 용량으로 투여되는, 조성물.
- 청구항 22 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 CBD 약 7 mg/kg/일 내지 CBD 약 16 mg/kg/일의 용량으로 투여되는, 조성물.
- 청구항 22 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 CBD 2 mg/kg/일 내지 CBD 16 mg/kg/일의 용량으로 투여되는, 조성물.
- 청구항 22 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 용량을 증가시키면서 투여되고, 상기 증가가 7일 마다 CBD 약 2 mg/kg/일인, 조성물.
- 청구항 22 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여되는 최대 용량이 CBD 약 13 mg/kg/일 내지 CBD 약 14.5 mg/kg/일인, 조성물.
- 청구항 22 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여되는 최대 용량이 CBD 약 16 mg/kg/일인, 조성물.
- 청구항 22 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 하나의 추가의 동시 항간질 약물 (AED)을 투여받는, 조성물.
- 청구항 22 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 발작의 빈도 또는 중증도를 감소시키는, 조성물.
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