CN108366988A

CN108366988A - 包含大麻素的口服药物组合物，其制备和使用方法

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Publication number: CN108366988A
Application number: CN201680057462.4A
Authority: CN
Inventors: L·都纳杜齐; C·M·都纳杜齐; C·G·B·德梅内塞斯; L·B·朱尼尔; V·J·T·菲尔厚; P·M·罗萨; J·A·克里帕; J·E·C·阿拉; A·W·扎尔迪; F·S·吉马良斯
Original assignee: Prati Dunadutsi Co Ltd; Universidade de Sao Paulo USP
Current assignee: Prati Dunadutsi Co Ltd; Universidade de Sao Paulo USP
Priority date: 2015-09-18
Filing date: 2016-09-16
Publication date: 2018-08-03
Also published as: EP3351242A1; EP3351242A4; AU2016322148A1; WO2017045053A1; BR102015024165A2; BR112018005423B1; US20180264121A1; CA2998739A1; JP2018528985A

Abstract

本发明描述了一种包含大麻素、油性液体溶剂和共溶剂的口服药物组合物，以及制备其的方法和使用其用于治疗神经障碍、特别是难治性癫痫的方法。用于确保活性药物成分和制备的制剂的类型、质量和纯度的分析方法已经过验证，并且具有明确的规格。

Description

包含大麻素的口服药物组合物，其制备和使用方法

技术领域

本发明描述了一种包含在油性液体载体中的大麻素的口服药物组合物及其制备方法。

本发明可用于治疗神经障碍，特别是难治性癫痫。

本发明描述了用于含有大麻二酚的活性药物成分(API)和口服药物制剂的质量控制的分析方法和规格。

本发明描述了含有大麻二酚的口服制剂的安全性和功效评估研究。

背景技术

大麻(Cannabis)属植物(大麻(Cannabis sativa)、莠草大麻(Cannabisruderalis)和印度大麻(Cannabis indica))具有在科学和医学中值得关注的各种物质，即所谓的大麻素，例如：Δ9-四氢大麻酚(D9-THC)、Δ8-四氢大麻酚(D8-THC)、四氢大麻酚酸(THC-A)、四氢次大麻酚(tetrahidrocanabivarina)(THCV)、tetrahydrocannabinoline(THC-A)、tetrahydrocannabinoline(THCV-A)、四氢次大麻酚酸(tetrahidrocanabivarinaácido)(THCV-A)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBD-A)、大麻环萜酚(CBC)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻二酚酸(CBDV-A)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚酸(CBG-A)、次大麻萜酚(canabigerovarina)(CBGV)、大麻酚(CBN)、次大麻酚(canabinovarin)(CBNV)等等。科学研究能够鉴定从大麻属植物中分离出的总共85种大麻素，并且已经对它们用于治疗癫痫、恶心、呕吐、食欲不振、疼痛和炎性疾病，以及其他病状的用途进行了积极的研究。

癫痫是所有神经障碍中最常见的，其特征是反复发作，这是神经元过度放电的结果。癫痫影响全球大约5000万人，所有患者中约有40％的癫痫发作没有用药物完全控制。

这种情况的影响不仅影响卫生系统，而且还影响患者及其家庭，因为这是一种个体失去其独立性、损害其社会化和其心理发展的疾病。此外，认知表现可能会受到癫痫以及目前治疗的影响。

在这种情况下，其他大麻素的使用已被证明对于患者是有希望的替代品，不仅用于难治性癫痫，而且还用于其他神经障碍。

科学文献包含了大量对大麻素治疗癫痫的功效的研究。各种专利申请，例如BR 112012 000076 4、WO 2012/093255、BR 11 2012024480 9、WO 2009/087351和WO 2007/148094表达了这样的用途并要求保护治疗的方法和药物。

然而，这些文献非常笼统地表达这些药物，而没有详述所涉及的技术以及技术人员在开发此类制剂时将遇到的困难的这些方面。此外，大部分实验数据都是在大鼠和小鼠中由腹膜内注射进行，这在人类中是不可行的方法。

本发明超出了这些一般教导，描述并证明了由大麻素构成的口服液体制剂的可行性。

WO 2009/020666公开了一种大麻素的口服液体组合物，其中溶剂是水性的，并且比市售明胶胶囊具有更有效的体内吸收曲线。

US 7025992描述了一种作为粉末的大麻素制剂，其在水合时通过乳化剂促进其吸收。

WO 2015/068052描述了包含大麻素和萜类的脂质体。

本发明与其他发明的不同之处在于它是一种油性介质可溶性制剂，与粉末药物形式相比，该制剂促进活性成分的生物利用度。

此外，着重强调的是，该技术的所有文献都指出口服的凝胶状胶囊为低效的大麻素给药形式，其中使用水性溶剂作为替代品。本发明挑战了这种教条，并且证明可以提供具有增加的生物利用度的油性制剂。因此，本发明的教导应被认为是新颖的和有创造性的。

发明内容

在第一方面，本发明提供了一种用于改善大麻素的生物利用度、稳定性和感官特性的口服液体组合物。

本发明的一个目的是提供一种包含大麻素的口服液体组合物。特别地，这种组合物包含油性溶剂。

在一个优选的实施方案中，所述油性溶剂任选地包含共溶剂。

本发明的另一目的是一种制备口服液体组合物的方法，其包括以下步骤：

a.将大麻素溶解：

i.在油性溶剂中；或

ii.在共溶剂中，然后加入并均化到油性溶剂中；

b.添加赋形剂并均化。

本发明的另一目的是口服液体组合物在治疗以下神经障碍中的用途：例如难治性癫痫、癫痫、帕金森氏病、精神分裂症、睡眠障碍、创伤后障碍、慢性疼痛缓解和自闭症。

具体实施方式

本文所示的实施例仅旨在举例说明本发明的众多实施方案中的一些，因此不应被认为是限制本文所附的教导。

包含大麻素的液体口服组合物

为了本发明的目的，术语“大麻素”意指能够激活存在于细胞中的大麻素受体的物质。它们可以选自内源性大麻素、植物大麻素和合成大麻素。

内源性大麻素是能够激活大麻素受体的人造物质。内源性大麻素的非限制性实例包括花生四烯酸乙醇胺(anandamida)(AEA)、2-花生四烯酰甘油(2-AG)、2-花生四烯酰甘油醚、N-花生四烯酰多巴胺(NADA)、virodhamina(OAE)及其组合。植物大麻素是天然存在的大麻素，其可以在大麻属植物中发现。植物大麻素可以以提取物、分离的化合物或合成再现的化合物的形式存在。植物大麻素的非限制性实例包括Δ9-四氢大麻酚(D9-THC)、Δ8-四氢大麻酚(D8-THC)、四氢大麻酚酸(THC-A)、四氢次大麻酚(THCV)、四氢次大麻酚酸(THCV-A)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBD-A)、大麻环萜酚(CBC)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻二酚酸(CBDV-A)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚酸(CBG-A)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻酚(CBN)、次大麻酚(CBNV)及其组合。

合成大麻素是能够与大麻素受体相互作用的化合物，并且未被内源性地或在植物中发现。合成大麻素的非限制性实例包括屈大麻酚、大麻隆、利莫那班及其组合。

在本发明的范围内，还考虑了上述化合物的药学上可接受的盐和酸。

优选地，在所提及的大麻素中，强调了大麻二酚、其药学上可接受的酸或其组合。

大麻素在组合物中的浓度范围为5至500mg/ml，更优选20至250mg/ml。

本发明的油性溶剂是选自以下的油：葡萄籽油、芝麻油、玉米油、大豆油、橄榄油、葵花籽油、低芥酸菜籽油、核桃油、亚麻籽油、鳄梨油、薄荷油、花生油、氢化蓖麻油、椰子油、油、苦油树(andiroba)油、巴巴苏油、布里奇果油、巴西坚果油、苦配巴油、西番莲果油、巴卡斯果油、patauá油、甘油三酯、樱草油、红花油、杏仁油、琉璃苣油、石榴籽油、沙棘油、大蒜油、磷虾油、鳕鱼肝油、棕榈油、澳洲坚果油、麝香玫瑰油、棉花油及其组合。

优选使用的油是玉米油。

组合物任选地包含共溶剂，以帮助大麻素溶解在油性溶剂中。

共溶剂的非限制性实例包括丙二醇、甘油、聚乙二醇、乙醇及其组合。

本发明的组合物中使用的赋形剂是现有技术中常见的并且是本领域技术人员已知的赋形剂。非限制性实例包括抗氧化剂、甜味剂、调味剂、防腐剂及其组合。

抗氧化剂可选自乙酰半胱氨酸生育酚、α-生育酚、d-α-生育酚、DL-α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、没食子酸丙酯、抗坏血酸、异抗坏血酸、硫代甘油、柠檬酸、酒石酸、EDTA及其盐、羟基喹啉硫酸盐、磷酸、焦亚硫酸钠和柠檬酸钠、叔丁基氢醌(TBHQ)及其组合。

甜味剂可以选自三氯蔗糖、糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、山梨糖醇、木糖醇、蔗糖、甘油、新橙皮苷、阿斯巴甜及其组合。所使用的甜味剂的量可以在组合物的约0.05至约3重量％的范围内。

调味剂可选自胡椒薄荷、薄荷、柠檬、草莓、芒果、梨、桃、覆盆子、李子、菠萝香味等。所使用的调味剂的量为组合物的约0.05至约5重量％。

防腐剂可选自苯甲酸钠，山梨酸钾，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸)如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等，及其组合。所使用的防腐剂的量为约0.01至约2重量％。

本发明的口服组合物的大麻素浓度在本专利分析方法学目的中阐述的规格范围内，长期保持稳定，包括储存期和有效期，而没有明显发生主要精神活性化合物如Δ9-四氢大麻酚和大麻酚的降解。

对于不能或者确实难以服用片剂或者由于其在治疗开始时的临床状况，使得不可能吞服固体药物配方的患者，例如儿童和老年人，本发明也是可接受的替代品。

制备方法

本发明的组合物的制备方法包括以下步骤：

a.将大麻素溶解：

i.在油性溶剂中；或

ii.在共溶剂中，然后加入并均化到油性溶剂中；

b.添加赋形剂并均化。

大麻素在油性溶剂中的溶解发生在20℃至100℃、优选30℃至80℃的温度下并伴随搅拌。当使用共溶剂时，首先在上述相同的条件下将大麻素溶解在共溶剂中，然后将该溶液加入到油性溶剂中。

在溶液冷却后加入赋形剂，并保持搅拌直至完全溶解。

制备和包装产品的整个过程可以在惰性气体环境下进行，所述惰性气体例如氮气、氩气、氦气等。

鉴于根据下表的临界点和控制步骤对制备过程进行验证：

组合物的用途

本发明可用于治疗神经障碍，例如难治性癫痫、癫痫、帕金森氏病、精神分裂症、睡眠障碍、创伤后障碍、焦虑症和慢性疼痛缓解。

大麻素的有效剂量的范围为1至50mg/kg体重/天，优选2.5至25mg/kg/天，并且可以是以单剂量或全天分次。

难治性癫痫指征的安全性和功效评估

在完成癫痫发作日记的4周基线期后，符合入选标准的研究参与者将随机进入17周治疗期。治疗期将由两个阶段组成：剂量渐增(titration)和维持或治疗本身。在剂量渐增阶段中，负责跟踪研究参与者的医师将被指示盲开本专利的开发制剂目标或安慰剂作为患者已使用的药物疗法的辅助疗法，以对应于5mg/kg/天的剂量的体积(以ml计)的分配给研究参与者的研究溶液开始。如果在前期直至25mg/kg/天的剂量期间存在癫痫发作或发生临床上显著的不良事件，则研究的溶液应每7天以相同体积(相当于5mg/kg/天的CBD剂量)增加。在维持阶段，它旨在维持在稳定剂量渐增期获得的最高剂量，直到研究结束。

如果研究参与者表现出与实验药物的剂量有关的不良事件，则允许并评估剂量减少的需要。如果在确定“理想”维持剂量后，患者的癫痫发作已经复发，则允许剂量增加直到25mg/kg/天的最大剂量。

患者入选标准：伦理委员会(EC)批准的知情同意书(ICF)必须由法定代表人签字并注明日期；在6个月至18岁的年龄范围内的两种性别的研究对象；诊断为根据国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy)(ILAE)分类表征的难治性癫痫；在4周基线期期间表现出至少4次癫痫发作的研究对象，其中癫痫发作的时间间隔不超过21天；在初次就诊前至少1个月用最多达03个伴随AED以稳定剂量进行治疗，且在治疗期间期望保持稳定。迷走神经刺激器(VNS)被认为是AED；根据研究者的观点，认为法定代表人能够遵守议定书(例如，能够理解并填写日记)、就诊时间表或药物摄入量；在过去5年内进行过脑部神经成像(磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT))；在没有重大合并症的情况下，医师根据本议定书采用的其他标准以及对他/她进行的如下评估：临床病史、压力、脉搏和体温测量、体格检查、ECG、EEG和实验室检查进行判断，并且有可能怀孕的研究对象可以纳入研究，只要他们处于禁欲或使用被认为是有效的避孕方法。

排除标准：发生仅简单部分性癫痫发作(保持意识)，无运动症状；假性癫痫发作病史或存在假性癫痫发作；企图自杀病史；重性抑郁病史；怀孕的研究参与者；药物滥用使用中的研究对象；高血压研究对象；不使用胃管或鼻胃管的严重吞咽困难的研究对象；处于药物使用研究中的研究对象，所述药物使用研究可能显著影响CBD的代谢，如果在初次就诊前稳定至少1个月，则除AED之外；存在任何临床或神经成像信号，表明快速进展的脑病、脑肿瘤、代谢或神经退行性疾病；根据检查医师的标准存在已知的急性和临床重大疾病，如肾感染、肝感染、泌尿感染、肠感染、呼吸道感染；根据检查医师的标准存在已知的和临床上重大慢性疾病，这些疾病会危及研究参与或对研究对象构成安全风险；在临床标准中，可能危及研究对象的健康和/或他/她参与研究的肝、肾、肺、胃肠道、血液、心脏或精神疾病的病史；需要药物治疗的任何病因的低血压或高血压；会危及研究对象的健康和/或他/她参与研究的外科手术病史；研究对象在初次就诊前60天内定期或间歇使用大麻；研究对象在初次就诊前60天内处于定期或间歇的基于CBD的治疗；对大麻衍生物或药物制剂的组分过敏或特异性反应的病史；根据研究者，ECG异常被认为具有临床意义；在初次就诊日期前不到3个月参加过另一项临床研究的受试者；在初次就诊日期前90天(三个月)内捐献或失去450ml或更多的血液；肝功能损伤：TGO、TGP、碱性磷酸酶和γGT值高于参考范围上限3倍以上。如果超过上限3倍的γGT的结果可归因于由AED伴随治疗引起的肝酶诱导并且其他肝酶低于参考范围上限的3倍，则所述结果才可以是可接受，研究对象的以下实验室参数与参考范围值具有临床显著偏差：肌酸酐清除率<50ml/min、血小板<100,000/μL或嗜中性粒细胞<1800/μL。

确保API的类型、质量和纯度的经验证的分析方法和可接受的限度。

API含量和剂量的分析方法验证。

API的相关物质和降解产物的分析方法验证

确保本专利制剂目标的类型、质量和纯度的经验证的分析方法和可接受的限度。

本专利制剂含量和剂量目标的分析方法验证。

本专利制剂目标的相关物质和降解产物的分析方法验证。

Claims

1.口服液体组合物，其特征在于包含在油性溶剂中的大麻素。

2.权利要求1的组合物，其特征在于所述大麻素选自内源性大麻素、植物大麻素、合成大麻素及其组合。

3.权利要求2的组合物，其特征在于所述内源性大麻素选自花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酰甘油(2-AG)、2-花生四烯酰甘油醚、N-花生四烯酰多巴胺(NADA)、virodhamina(OAE)、其药学上可接受的盐或酸及其组合。

4.权利要求2的组合物，其特征在于所述植物大麻素选自Δ9-四氢大麻酚(D9-THC)、Δ8-四氢大麻酚(D8-THC)、四氢大麻酚酸(THC-A)、四氢次大麻酚酸(THCVA)、大麻二酚酸(CBD-A)、次大麻二酚酸(CBDV-A)、大麻萜酚酸(CBG-A)、次大麻萜酚(CBGV)、次大麻酚(CBNV)、大麻萜酚(CBG)、大麻环萜酚(CBC)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(canabivarin，CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、其药学上可接受的盐或酸及其组合。

5.权利要求2的组合物，其特征在于所述合成大麻素选自屈大麻酚、大麻隆、利莫那班、其药学上可接受的盐或酸及其组合。

6.权利要求2的组合物，其特征在于所述大麻素为大麻二酚。

7.权利要求1的组合物，其特征在于大麻素的浓度为5至500mg/ml。

8.权利要求1的组合物，其特征在于所述油性溶剂选自葡萄籽油、芝麻油、玉米油、大豆油、橄榄油、葵花籽油、低芥酸菜籽油、核桃油、亚麻籽油、鳄梨油、薄荷油、花生油、氢化蓖麻油、椰子油、油、苦油树(andiroba)油、巴巴苏油、布里奇果油、巴西坚果油、苦配巴油、西番莲果油、巴卡斯果油、patauá油、甘油三酯、樱草油、红花油、杏仁油、琉璃苣油、石榴籽油、沙棘油、大蒜油、磷虾油、鳕鱼肝油、棕榈油、鱼油、氢化蓖麻油、澳洲坚果油、麝香玫瑰油、棉花油及其组合。

9.权利要求8的组合物，其特征在于所述油性溶剂为玉米油。

10.权利要求1的组合物，其特征在于还包含选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、乙醇及其组合的共溶剂。

11.制备口服液体组合物的方法，其特征在于包括以下步骤：

a.将大麻素溶解：

i.在油性溶剂中；或

ii.在共溶剂中，然后加入并均化到油性溶剂中；

b.添加赋形剂并均化。

12.权利要求11的方法，其特征在于，溶解步骤a)在搅拌和/或加热下进行。

13.权利要求1至10中任一项的口服液体组合物的用途，其特征在于其用于制备待用于治疗以下病症的药物：难治性癫痫、癫痫、帕金森氏病、精神分裂症、睡眠障碍、创伤后障碍、焦虑症、慢性疼痛缓解和自闭症。

14.用于确保活性药物成分和权利要求10的组合物的类型、质量和纯度的经验证的分析方法，其特征在于它由以下步骤组成：(i)。