KR20220118493A - 칸나비노이드 경구 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 칸나비노이드 함유 경구 용액에 관한 것이다, 바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD), 칸나비디바린(CBDV) 또는 칸나비디올-C4(CBD-C4)이다. 더욱 바람직하게 CBD, CBDV 또는 CBD-C4는 25 mg/ml ~ 75 mg/ml의 농도로 존재한다. 더욱 바람직하게 CBD, CBDV 또는 CBD-C4는 50 mg/ml의 농도로 존재한다. 추가의 구현예에서, 경구 용액은 1가지 이상의 식용 오일과 함께 제제화된다. 바람직하게 식용 오일은 참깨 오일이다. 경구 제제가 에탄올을 낮은 농도로 포함하는 것은 본 발명의 바람직한 구현예이다.
Description
본 발명은 칸나비노이드 함유 경구 용액에 관한 것이다. 바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD), 칸나비디바린(CBDV) 또는 칸나비디올-C4(CBD-C4)이다. 더욱 바람직하게 CBD, CBDV 또는 CBD-C4는 25 mg/ml ~ 75 mg/ml의 농도로 존재한다. 더욱더 바람직하게 CBD, CBDV 또는 CBD-C4는 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
추가의 구현예에서, 경구 용액은 1가지 이상의 식용 오일로 제제화된다. 바람직하게 식용 오일은 참께 오일이다. 경구 제제가 에탄올을 저농도로 포함하는 것은 본 발명의 바람직한 구현예이다.
의료분야에서 칸나비노이드가 사용될 때, 더욱 효과적인 약물 전달 방법이 필요하다. 이 점은, 부분적으로 작은 수용성, 제한된 생체이용도 및 칸나비노이드의 불안정성과 같은 요인으로 말미암고, 칸나비노이드가 비교적 고용량으로(1일 2000 mg 이하의 양으로), 그리고/또는 치료가 힘든 환자군(예컨대 어린 아이들)을 대상으로, 그리고/또는 특정의 적응증에 대해서 사용되면, 추가의 난관이 초래될 수 있다.
현재 칸나비노이드 제제 4가지가 시판중에 있다.
드로나비놀(마리놀; Marinol®은 참깨 오일중에 캡슐로서 경구 전달되는 합성 테트라하이드로칸나비놀(THC)이다.
나빌론(세사메트; Cesamet®은 합성 칸나비노이드 및 THC 유사체로서, 포비돈 및 옥수수 전분과 함께 캡슐에 담겨 경구 전달된다.
나비시몰(사티벡스; Sativex®은 한정된 양의 THC 및 칸나비디올(CBD)을 함유하는 칸나비노이드의 천연 추출물로서, 구강 점막 스프레이를 통해 액체로서 전달된다.
에피디올렉스(Epidiolex)® 또는 에피다이올렉스(Epidyolex)®는 드라베(Dravet) 증후군 및 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군과 연관된 발작 치료에 대해 승인된, 100 mg/ml CBD 함유 경구 용액이다. CBD는 감미제인 수크랄로스, 딸기맛, 그리고 10% v/v 이하의 에탄올을 추가로 포함하는 제제로서 참깨 종자 오일중에 제제화된다.
전문 의약품중 허용 가능한 에탄올 최고 농도에 대하여 명확한 FDA 가이드는 없지만, 어느 한 논문("Ethanol in Liquid Preparations Intended for Children, Paediatrics: Official Journal of The American Academy of Paediatrics", 1984: 73:405)에는 알코올 함유 의약품 단일 용량 투여후 혈중 알코올 농도(Blood Alcohol Concentration; BAC)는 0.25 g/L (250 mg/L)를 초과하지 않도록 할 것이 권장되고 있다.
WO 2015/184127(Insys)은, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜과, 선택적으로 물의 혼합물중에 칸나비노이드가 제제화된 무알코올 제제, 알코올 함유 제제 및 지질 함유 제제를 비롯한 다수의 상이한 경구 제제를 개시한다. 개시된 각각의 제제에서, 칸나비노이드는 (천연 추출된 칸나비디올과는 대조적으로) 합성에 의해 제조된 칸나비디올이다. CBD는 제제중에 1% ~ 35%로 존재한다.
유럽의약청 가이드라인 초안(EMA/CHMP/507988/2013)에 따르면, 2세 ~ 6세 어린이의 경우, 알코올을 함유하는 제제 1회 투여후 혈중 알코올 농도(BAC)에 대한 이론상 한계치는 0.01 g/L(10 mg/L) 이하이고, 에탄올 섭취량은 1일 6 mg/kg 이하여야 한다.
어린 아이들을 대상으로 한 소아용 약품의 경우, 저농도 에탄올 또는 무에탄올 제제가, 바람직하게 시럽으로서 조제되는 것이 바람직한데, 그 이유는 어린 아이들은 캡슐을 삼키는 것이 어렵기 때문이다. 어린 아이들은 또한 달콤하고 가향된 제품을 선호하는데, 특히 칸나비노이드 맛을 숨겨야할 경우에 그러하다.
약학적으로 허용 가능한 감미제 및 풍미제는, 일반적으로 자연에서는 극성을 가지므로, 친지성이 매우 큰 칸나비노이드와는 달리, 용해되는데 극성 용매가 필요하다.
칸나비노이드 경구 전달은, 일반적으로 낮은 생체이용도를 초래하는데, 예를 들어 참깨 오일중 100 mg/ml 경구 용액으로서 제공되는 에피디올렉스는 평균 C최고가 189 ng/ml이고, 평균 AUC0 -t는 995 ng.h/ml이다. 어린 아이들은 고체인 투여형을 삼킬 수 없으므로, 경구 제제가 필요하지만, 에피디올렉스와 같은 제제의 생체이용도는 낮으므로, 의약은 큰 용적으로 제공되어야 한다. 이 점은 참깨 오일과 같은 식용 오일을 다량 섭취하는 것과 연관된 위장관의 문제로 말미암아 곤란을 야기한다.
본 발명의 목적은 높은 생체이용도를 제공할 수 있는 지질 기반 경구 제제를 개발하는 것이다.
놀랍게도, 본 출원인은 경구 제제중 칸나비노이드의 농도가 감소할 경우, 생체이용도 증가가 초래됨을 발견하였다. 이는 예상치 못했던 것으로서, 유리한 효과를 도출한다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 칸나비노이드와 지질 용매를 포함하고, 칸나비노이드가 25 mg/ml ~ 75 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 칸나비노이드 함유 경구 용액이 제공된다.
일 구현예에서, 인간에서 나타나는 C최고는 250 ng/ml보다 높다.
추가의 구현예에서, 인간에서 나타나는 AUC0-t는 1250 ng.h/ml보다 크다.
바람직하게 칸나비노이드는 칸나비크롬(CBC), 칸나비크롬산(CBCV), 칸나비디올(CBD), 칸나비디올산(CBDA), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤프로필 변이체(CBGV), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀프로필 변이체(CBNV), 칸나비트리올(CBO), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA), 칸나비디올-C1(CBD-C1), 칸나비디올-C4(CBD-C4) 및 칸나비디올-C6(CBD-C6)으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)이다.
추가의 구현예에서, 칸나비노이드는 대략 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
바람직하게 지질 용매는 식용 오일이다. 더욱 바람직하게 식용 오일은 코코넛 오일; 옥수수 오일; 면실 오일; 대마 오일; 올리브 오일; 팜 오일; 땅콩 오일; 유채/카놀라 오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 대두 오일; 단쇄 트리글리세라이드; 중쇄 트리글리세라이드; 장쇄 트리글리세라이드; 및 해바라기 오일로부터 선택된다.
바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)이고, 식용 오일은 참깨 오일이다.
바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)이고, 식용 오일은 대두 오일이다.
바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)이고, 식용 오일은 올리브 오일이다.
바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)이고, 식용 오일은 중쇄 트리글리세라이드이다.
바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디바린(CBDV)이고, 식용 오일은 참깨 오일이다.
바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디올-C4(CBD-C4)이고, 식용 오일은 참깨 오일이다.
바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디올-C4(CBD-C4)이고, 식용 오일은 대두 오일이다.
바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디올-C4(CBD-C4)이고, 식용 오일은 올리브 오일이다.
바람직하게 칸나비노이드는 칸나비디올-C4(CBD-C4)이고, 식용 오일은 중쇄 트리글리세라이드이다.
바람직하게 제제는 에탄올을 추가로 포함한다. 바람직하게 에탄올은 10%w/v 미만 존재한다. 더욱 바람직하게 에탄올은 1%w/v 미만 존재한다.
바람직하게 칸나비노이드 함유 경구 용액은 뇌전증 및 이와 연관된 증후군, 드라베증후군, 레녹스-가스토증후군, 근간대발작, 청소년근간대뇌전증, 난치성뇌전증, 조현병, 청소년연축, 웨스트증후군, 영아연축, 난치성영아연축, 복합결절성경화증, 뇌종양, 신경성동통, 대마사용장애, 외상후스트레스장애, 불안증, 초기정신증, 알츠하이머병 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용된다.
본 발명의 구현예들은 첨부 도면을 참조하여 이하에 추가로 기재된다.
도 1은 4가지 상이한 제제로 시험이 이루어진 후 CBD의 PK 프로필을 보여주는 것이고;
도 2는 4가지 상이한 제제로 시험이 이루어진 후 7-OH CBD의 PK 프로필을 보여주는 것이고;
도 3은 4가지 상이한 제제로 시험이 이루어진 후 7-COOH CBD의 PK 프로필을 보여주는 것이고;
도 4는 상이한 오일중에 제제화된 CBD의 투여 농도(dose concentration)를 가변화하였을 때의 영향을 보여주는 것이고;
도 5는 CBDV의 투여 농도를 가변화하였을 때의 영향을 보여주는 것이고;
도 6은 상이한 오일중에 제제화된 CBD-C4의 투여 농도를 가변화하였을 때의 영향을 보여주는 것이다.
도 1은 4가지 상이한 제제로 시험이 이루어진 후 CBD의 PK 프로필을 보여주는 것이고;
도 2는 4가지 상이한 제제로 시험이 이루어진 후 7-OH CBD의 PK 프로필을 보여주는 것이고;
도 3은 4가지 상이한 제제로 시험이 이루어진 후 7-COOH CBD의 PK 프로필을 보여주는 것이고;
도 4는 상이한 오일중에 제제화된 CBD의 투여 농도(dose concentration)를 가변화하였을 때의 영향을 보여주는 것이고;
도 5는 CBDV의 투여 농도를 가변화하였을 때의 영향을 보여주는 것이고;
도 6은 상이한 오일중에 제제화된 CBD-C4의 투여 농도를 가변화하였을 때의 영향을 보여주는 것이다.
칸나비노이드의 경구 전달은, 일반적으로 낮은 생체이용도를 초래하는데, 예를 들어 참깨 오일중 100 mg/ml 경구 용액으로서 제공되는 에피디올렉스는 C최고 189 ng/ml이고, AUC0 -t 995 ng.h/ml이다. 어린 아이들은 고체 투여형을 삼킬 수 없으므로 경구 제제가 필요하지만, 에피디올렉스와 같은 제제의 낮은 생체이용도로 말미암아 의약은 큰 용적으로 제공되어야 한다. 이 점은 참깨 오일과 같은 식용 오일을 다량 섭취하는 것과 연관된 위장관의 문제로 말미암아 곤란을 야기한다.
본 발명의 목적은 높은 생체이용도를 제공할 수 있는 지질 기반 경구 제제를개발하는 것이다.
놀랍게도, 본 출원인은 경구 제제중 칸나비노이드의 농도가 감소할 경우, 생체이용도 증가가 초래됨을 발견하였다. 이는 예상치 못했던 것으로서, 유리한 효과를 도출한다.
이하 실시예들은 증가한 생체이용도를 제공하는, 본 발명에 청구된 제제들의 개발을 설명한다.
약동학적 매개변수
C최고(Cmax): 관찰된 최고 농도
T최고(Tmax): 최고 농도가 관찰되는 시간
AUC0 -t 또는 AUC최종(AUClast): 0시간 ~ 측정가능한 최종 농도에 이르기까지의 혈장중 농도-시간 곡선의 곡선하면적(선형 사다리꼴 법칙에 의해 추산)
AUC0 - inf: 0시간 ~ 무한대에 이르기까지의 혈장중 농도-시간 곡선의 곡선하면적으로서, AUC0 - inf = AUC 0-t + Ct / λz [식 중, Ct는 최종 관찰된 정량 가능 농도이고, λz는 배출률(elimination rate) 상수임]와 같이 산정됨.
t1/2: 배출 반감기(ln(2) / lz에 의해 확정됨)
CL/F: 경구 투여후 혈장으로부터의 약물의 겉보기 총 제거율.
Vz/F: 비정맥내 투여후 최종 단계동안의 겉보기 분포 용적.
M:P: 대사물질 대 부모화합물의 비로서,
[C최고/D 및 AUC0-24/D 7-OH-CBD] / [C최고/D 및 AUC0-24/D 부모화합물]
[C최고/D 및 AUC0-24/D 7-COOH-CBD] / [C최고/D 및 AUC0-24/D 부모화합물]
와 같이 산정됨.
실시예 1 - 제제들에 대한 약동학적 시험
칸나비디올(CBD)을 포함하는 다양한 경구 제제의 약동학적 특성들을 시험하였다.
이러한 제제들의 조성을 이하 표 1에 제시하였다.
표 1
제제는 감미제와 풍미제를 추가로 포함하였다.
이 제제들은 건강한 지원자를 대상으로 이하의 프로토콜에 따라 시험하였다.
프로토콜에 대한 상세한 설명
대상체를 무작위로 나누어, 처리 기간 1 ~ 4에서 CBD 제제 각각을 단일 경구 용량으로 투여한 4가지 처리 계획중 1가지 계획에 투입하였다.
시험 처리 1: 금식 조건하에 CBD 단일 경구 용량(100 mg/ml CBD) 750 mg(총 용적 7.5 ml) 처리.
시험 처리 2: 금식 조건하에 CBD는 줄이고(50 mg/ml CBD) 에탄올을 포함시킨 제제 단일 경구 용량 750 mg(총 용적 15 ml) 처리.
시험 처리 3: 금식 조건하에 CBD는 줄이고(100 mg/ml CBD) 에탄올을 포함시킨 제제 단일 경구 용량 750 mg(총 용적 7.5 ml) 처리.
시험 처리 4: 금식 조건하에 CBD는 줄이고(150 mg/ml CBD) 에탄올을 포함시킨 제제 단일 경구 용량 750 mg(총 용적 5 ml) 처리.
이하 시점들, 즉 투여후 0시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 및 24시간 후 채혈을 통해 약동학적 특성을 시험하였다.
결과
도 1 ~ 도 3은, CBD와 이의 2가지 주요 대사물질 7-OH CBD 및 7-COOH CBD의, 상이한 4가지 시험대상 제제에 대한 PK 프로필을 상세히 도시한 것이다.
도 1에서 살펴볼 수 있는 바와 같이, 제제 2는 다른 제제들과 비교하였을 때 혈장중 CBD 농도의 극적인 증가를 나타내었다. 이러한 증가는, CBD 농도가 50 mg/ml로 더 낮았기 때문에 예상치 못했던 결과였다.
예상되었던 바와 같이, 제제 2는 또한 다른 제제들과 비교하였을 때 2가지 대사물질, 즉 7-OH CBD 및 7-COOH CBD의 농도 증가를 나타내었다.
이하 표 2 ~ 표 4는 이러한 데이터를 요약한 것으로서, 여기서 OS는 제제 1이고; 50 mg/ml는 제제 2이며; 100 mg/ml는 제제 3이고; 150 mg/ml는 제제 4이다.
표 2
표 3
표 4
이하 표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 시험 제제 대 참조 제제(제제 1)의 비는 제제 2(50 mg/ml) 대 참조 제제(제제 1)의 비보다 훨씬 더 컸다. 제제 3 및 제제 4는 둘 다 약 1의 비를 제공하였는데, 이는, 이 제제들이 참조 제제에 대해 효과적으로 생물학적 등가성을 보였음을 의미한다.
표 5
표 6은 상이한 4가지 제제에 대한 CBD 대사물질 대 부모화합물 CBD의 비를 상세히 제시하고 있다.
표 6
이 데이터는, 제제 2(50 mg/ml CBD)의 경우 CBD의 생체이용도가 2배 증가하였음을 보여준다. 이 제제의 경우 대사물질:부모화합물의 비에 차이도 또한 존재하였다. 제제 2에서 CBD 대사물질 대 부모화합물 CBD의 비는 다른 제제들에서와 비교하였을 때 낮아졌다.
결론:
본 실시예에 제시된 데이터는, 경구 제제중 더 낮은 농도의 CBD 제공이 더 우수한 생체이용도를 달성할 수 있었음을 입증한다. 게다가, 이 데이터는, 더 낮은 농도의 CBD 제제가 더 유리한 대사물질 대 보모 화합물의 비를 나타냈음을 보여주었다.
CBD의 7-COOH CBD 대사물질이 불활성이고, 이러한 대사물질 생성량 감소는 부모화합물 작용의 증가를 초래할 것임을 암시하므로, 이 데이터는 유의미하였다.
CBD를 더 낮은 농도로 포함하는 제제의 추가 이점은 CBD와 연관된, 원치않는 간 독성을 기반으로 할 것이다. 임상 시험에서 에피디올렉스(고도로 정제된 식물 유래 CBD)는, 특히 클로바잠 및 발프로에이트와 같은 기타 항 간질 약물과 조합되어 사용될 때, 간내 트랜스아미나아제(알라닌 아미노트랜스퍼라아제 - ALT 및/또는 아스파르트산염 아미노트랜스퍼라아제 - AST) 상승을 유발할 수 있었음이 확인되었다.
대조군 연구에서, 정상의 상한치보다 3배 더 높은 ALT 상승의 발생율은 에피디올렉스 처리 환자에서는 13%였는데, 이는 위약 처리 환자에서는 1%였다는 점과 비교되고, 1% 미만의 에피디올렉스 처리 환자는 ALT 또는 AST 수준이 정상의 상한지보다 20배 더 높았다.
실시예
2 -
래트를
대상으로 한 CBD 제제의 약동학적 시험
칸나비디올(CBD)을 포함하는 다양한 경구 제제의 약동학적 특성들을 래트를 대상으로 시험하였다.
이러한 제제들의 조성을 이하 표 7에 제시하였다.
표 7
프로토콜에 대한 상세한 설명
최소 5일의 기간 동안 동물을 적응시켰다. 상대 습도 40% ~ 70%이고, 자동온도조절장치로 온도를 19℃ ~ 25℃로 유지시킨 방 안에 래트를 방치하여 두면서, 매일 형광 광선에 (명목상 12시간) 노출시켰다.
필요한 시험 성분 적당량만큼을 적합한 제제 용기에 옮겨담은 후, 여기에 필요한 오일 비이클 적당한 용적만큼을 첨가하여, 부록 4에 상세히 기술된 바와 같이 요망되는 최종 농도에 이르게 하였다.
각각의 동물에 단일 경구 용량만큼을 투여하였는데, 명목상 용량 수준 50 mg/kg만큼, 그리고 명목상 용량 용적 0.25 mL/kg ~ 1 mL/kg만큼을 위관영양에 의해 투여하였다. 각각의 동물에 투여한 용량 제제의 양은, (시험 성분 중량과 총 제제 중량을 기반으로 하여) 용량 제제의 농도와 함께, 투여전 및 투여후 투여 장비간 중량 차이로부터 확정하였다.
각각의 제제에 대해 동물 3마리씩을 시험하였다.
투여후 동물을 다시 수용 케이지에 넣었다. 이하 각각의 시점, 즉 투여후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 16시간 및 24시간 경과시 정맥 천자에 의해 경정맥으로부터 혈액 시료(약 150 μL)를 수집하였다.
시료를, K2EDTA 항응고제를 함유하는 튜브에 수집하고, 30분 이내에 원심분리하여(2300 g, 10분, 4℃), 혈장을 제조하였다. 혈액 세포를 폐기하였다. 시료를 처리한 다음, 시료 수집 1시간 이내에 -50℃보다 낮은 온도에서 동결시켰다.
최종 채혈 과정을 거친 후, 과량의 소듐펜토바비톤을 통한 안락사로 동물을 패사시켰다(패사는 경추 탈구 또는 방혈로써 확실히 담보하였다).
결과
도 4는, 2가지 약동학적 매개변수인 AUC최종 및 C최고에 의해 평가되는 바와같은, 시험대상인 상이한 제제들에의 노출을 보여준다. 표 8 ~ 표 10은 평균 약동학적 매개변수를 요약한 것이다.
제제 1 및 제제 2(참깨 오일)
도 4와 표 8에서 확인할 수 있는 바와 같이, 제제 1은 또 다른 참깨 오일중 제제(제제 2)와 비교하였을 때 더 큰 AUC최종 값 및 C최고 값을 나타냈다. 이는, 실시예 1의 결과와 일치할 뿐 아니라, CBD 농도가 50 mg/ml로 더 낮았기 때문에 예상치 못했던 결과였다.
예상되었던 바와 같이, 제제 1은 또한 제제 2와과 비교하였을 때, 2가지 대사물질, 즉 7-OH CBD 및 7-COOH CBD의 농도 증가를 보였다. 이는 표 9 및 표 10에 의해 입증된다.
제제 3, 제제 4 및 제제 5(올리브 오일)
제제 1 및 제제 2와 유사하게, 제제 3은 제제 4, 즉 CBD가 더 많은 제제와 비교하였을 때 더 큰 AUC최종 값 및 C최고 값을 나타냈다(도 4 참조). CBD 농도가 최고일 때(200 mg/ml; 제제 5), C최고는 놀랍게도 CBD 농도가 100 mg/ml일 때보다 훨씬 더 낮았다. 이는 또한 CBD 농도가 낮은 제제의 증가한 생체이용도를 보여주는 데이터를 제공한다.
제제 6, 제제 7 및 제제 8(대두 오일)
도 4에 의해 보이는 바와 같이, 제제 6은 시험된 모든 제제들 중 C최고 값이 가장 컸다. 제제 6은, CBD 농도가 더 높은 제제 7 및 제제 8과 비교하였을 때 CBD 생체이용도가 더 높았다.
표 9 및 표 10은, 제제 6은 또한 제제 7 및 제제 8과 비교하였을 때, 대사물질 2가지, 즉 7-OH CBD 및 7-COOH CBD의 농도 증가를 나타냄을 보여준다.
제제 9, 제제 10 및 제제 11(MCT 오일)
제제 9는 CBD 최저 농도가 50 mg/ml임에도 불구, 제제 10 및 제제 11 둘 다와 비교하였을 때, AUC최종 값 및 C최고 값이 더 컸다(도 4 및 표 8 참조).
예상했던 바와 같이, 제제 9는 또한 제제 10 및 제제 11과 비교하였을 때, 대사물질 2가지, 즉 7-OH CBD 및 7-COOH CBD의 농도 증가를 나타냈다(표 9 및 표 10에 의해 입증됨).
제제 12 및 제제 13 및 제제 14(대마 오일)
제제 13은 제제 12 및 제제 14와 비교하였을 때, 더 큰 AUC최종 값 및 C최고 값을 나타냈다.
표 8
표 9
표 10
이하 표 11.1 ~ 표 11.5는 상이한 제제에 대한 CBD 대사물질 대 부모화합물 CBD의 비를 상세히 제시한다
표 11.1
이 데이터는, 2가지 제제에 대한 대사물질:부모화합물의 비에 차이가 있음을 보여준다. 대사물질:부모화합물의 비는, 제제 2에서와 비교하였을 때 제제 1에서 감소하였다.
표 11.2
이 데이터는, 3가지 제제들에 있어 대사물질:후보 화합물의 비에 차이가 있음을 보여준다. 7-OH CBD:CBD 비는, 제제 5에서와 비교하였을 때 제제 3에서 감소하였다.
표 11.3
대사물질 대 부모화합물의 비는, 제제 7 및 제제 8에서와 비교하였을 때 제제 6에서 상당히 감소하였다.
표 11.4
7-OH CBD:CBD 비는, 제제 10 및 제제 11에서와 비교하였을 때 제제 9에서 감소하였다.
표 11.5
7-OH CBD:CBD의 비 및 7-COOH CBD:CBD의 비 둘 다는 제제 14에서와 비교하였을 때 제제 12에서 감소하였다.
결론:
CBD 및 대사물질의 C최고 값 및 AUC 값에 의해 평가되는 바와 같은 노출은, 일반적으로 상이한 비이클에 대해서 투여 농도가 100 mg/mL 및 200 mg/mL일 때와 비교하였을 때 투여 농도가 50 mg/mL일 때가 더 많았던 것으로 관찰되었다.
본 실시예에 제시된 데이터는, CBD가 더 낮은 농도로 제공되면, 상이한 시험대상 오일 제제, 예컨대 참깨, 올리브, 대두, MCT 및 대마 오일 제제중 더 우수한 생체이용도를 달성할 수 있었음을 추가로 입증한다. 이는, 실시예 1의 참깨 오일중 CBD 농도가 낮은 제제의 결과와 일치하고, 그 결론을 재차 확인시켜주는 것이다.
뿐 아니라, 이 데이터는, CBD 농도가 더 낮은 제제가 더욱 유리한 대사물질 대 부모화합물 비를 나타냄을 보여주었다.
앞서 언급한 바와 같이, CBD의 7-COOH CBD 대사물질이 불활성이며, 이 대사물질의 이와 같은 생성량 감소는 부모화합물 작용의 증가를 초래할 것임을 암시하므로, 이 데이터는 유의미하였다.
실시예
3 -
래트를
대상으로 한
CBDV
제제의 약동학적 시험
칸나비디바린(CBDV)을 포함하는 다양한 경구 제제의 약동학적 특성을, 래트를 대상으로 시험하였다.
이러한 제제들의 조성을 이하 표 12에 제시하였다
표 12
프로토콜에 대한 상세한 설명
실시예 2에 기재된 프로토콜에 따라서 래트를 대상으로 이러한 제제들을 시험하였다.
결과
도 5는, 상이한 시험대상 제제에 대한 2가지 약동학적 매개변수, 즉 AUC최종 및 C최고를 보인다. 표 13 ~ 표 15는 평균 약동학적 매개변수를 요약한 것이다.
도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 제제 1은 최고의 AUC최종 값을 나타냈던 반면, 제제 2는 3가지 제제들중 최고의 C최고 값을 나타냈다. 그러므로 CBDV가 최고 농도일 때(75 mg/ml; 제제 3)는 예상대로 최고 값을 나타내지 않았다. 이러한 발견은, 실시예 1 및 실시예 2의 결과와 일치하는데, 즉 칸나비노이드 농도가 더 낮은 제제는 더 우수한 생체이용도 결과를 보였다.
예상하였던 바와 같이, 제제 1 및 제제 2는 또한 제제 3과 비교하였을 때, 2가지 대사물질인 7-OH CBD 및 7-COOH CBDV의 농도 증가를 보였다. 이는 표 14와 표 15에 의해 입증된다.
표 13
표 14
표 15
결론:
CBDV 및 대사물질의 C최고 값 및 AUC 값에 의해 평가되는 바와 같은 노출은, 참깨 오일중 제제에 대해서 투여 농도가 75 mg/mL에서 25 mg/mL로 감소함에 따라 증가하였다.
본 실시예에 제시된 데이터는, CBDV가 더 낮은 농도로 제공되면, 상이한 제제들중 더 우수한 생체이용도를 달성할 수 있었음을 입증한다. 이는, 실시예 1 및 실시예 2의 결과와 일치하고, 칸나비노이드 농도가 더 낮은 제제는 예상치 못했던 유리한 효과를 유도할 수 있다는 추가의 증거를 제공한다.
실시예
4 -
래트를
대상으로 한 CBD-C4 제제의 약동학적 시험
칸나비디올-C4(CBD-C4)를 포함하는 다양한 경구 제제의 약동학적 특성을 시험하였다.
이러한 제제들의 조성을 이하 표 16에 제시하였다.
표 16
프로토콜에 대한 상세한 설명
실시예 2에 기재된 프로토콜에 따라서 래트를 대상으로 이러한 제제들을 시험하였다.
결과
도 6은, 상이한 시험대상 제제들에 대한 2가지 약동학적 매개변수 AUC최종 및 C최고를 보여주고 있다. 표 17 ~ 표 19는 평균 약동학적 매개변수를 요약한 것이다.
제제 1, 제제 2 및 제제 3(참깨 오일)
도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 제제 1은 나머지 참깨 오일중 제제 2개(제제 2 및 제제 3)와 비교하였을 때, 더 큰 AUC최종 값 및 C최고 값을 나타냈다. 이는, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 결과들과 일치하는데, 즉 칸나비노이드 농도가 더 낮은 제제들이 더 우수한 생체이용도를 제공하였다.
제제 4, 제제 5 및 제제 6(올리브 오일)
제제 1과 유사하게, CBD 농도가 더 낮은 제제 3은 제제 4 및 제제 5와 같이 CBD-C4 농도가 더 높은 제제와 비교하였을 때 더 우수한 생체이용도 결과를 달성하였다(도 6 참조).
제제 7, 제제 8 및 제제 9(대두 오일)
대두 오일중 제제들은 유사한 패턴을 보였는데, 즉 CBD-C4가 200 mg/ml인 제제, 즉 제제 9는 3가지 제제들중 가장 작은 AUC최종 값 및 C최고 값을 나타냈다. CBD 농도가 더 높은 제제 7 및 제제 8과 비교하였을 때, 제제 6은 CBD 생체이용도가 더 높았다.
표 18 및 표 19는, 제제 7은 또한 제제 8 및 제제 9와 비교하였을 때, 2가지 대사물질 7-OH CBD 및 7-COOH CBD의 농도 증가를 나타냈음을 보여준다.
제제 10, 제제 11 및 제제 12(
MCT
오일)
중간 용량의 제제 11은 제제 10 및 제제 12와 비교하였을 때, 더 작은AUC최종 값 및 C최고 값을 나타냈다(도 6 참조).
제제 13, 제제 14 및 제제 15(대마 오일)
제제 15는 제제 13 및 제제 14와 비교하였을 때 더 큰 AUC최종 값 및 C최고 값을 나타냈다.
표 17
표 18
표 19
이하 표 20.1 ~ 표 20.2는 상이한 제제들에 대한 CBD-C4 대사물질 대 부모화합물 CBD-C4의 비를 상세히 제시한다.
표 20.1
이 데이터는, 이 3가지 제제들에 대한 대사물질:부모화합물의 비에 차이가 있음을 보여준다. 이 대사물질:부모화합물의 비는, 제제 2 및 제제 3에서와 비교하였을 때 제제 1에서 감소하였다.
표 20.2
대사물질:부모화합물의 비는, 제제 5 및 제제 6에서와 비교하였을 때 제제 4에서 감소하였다.
결론:
CBD-C4 및 대사물질의 C최고 값 및 AUC 값에 의해 평가되는 바와 같은 노출은, 상이한 비이클에 대해서 투여 농도가 200 mg/mL에서 50 mg/mL으로 감소함에 따라 증가하였다.
본 실시예에 제시된 데이터는, CBD-C4의 농도가 더 낮을 때, 상이한 시함대상 오일 제제에 있어 더 우수한 생체이용도를 달성할 수 있었음을 입증한다.
더욱이, 이 데이터는 CBD-C4의 농도가 더 낮은 제제의 경우 더 유리한 대사물질 대 부모화합물의 비를 나타냈음을 보여주었다.
따라서, 데이터는 이전 실시예들의 결과들을 추가로 인증하는데, 즉 경구 제제중 칸나비노이드가 더 낮은 농도로 제공되었을 때, 생체이용도 증가라는 놀랍고도 예상치 못했던 효과가 달성되었다.
Claims (21)
- 칸나비노이드와 지질 용매를 포함하고, 칸나비노이드가 25 mg/ml ~ 75 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제1항에 있어서, 인간에서 나타나는 C최고(Cmax)는 250 ng/ml보다 높은 것을 특징으로 하는 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제1항에 있어서, 인간에서 나타나는 AUC0 -t는 1250 ng.h/ml보다 큰 것을 특징으로 하는 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 선행하는 청구항들 중 임의의 항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비크롬(CBC), 칸나비크롬산(CBCV), 칸나비디올(CBD), 칸나비디올산(CBDA), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤프로필 변이체(CBGV), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀프로필 변이체(CBNV), 칸나비트리올(CBO), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA), 칸나비디올-C1(CBD-C1), 칸나비디올-C4(CBD-C4) 및 칸나비디올-C6(CBD-C6)으로부터 선택되는 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제4항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)인 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 선행하는 청구항들 중 임의의 항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 대략 50 mg/ml의 농도로 존재하는 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 선행하는 청구항들 중 임의의 항에 있어서, 상기 지질 용매는 식용 오일인 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제4항에 있어서, 상기 식용 오일은 코코넛 오일; 옥수수 오일; 면실 오일; 대마 오일; 올리브 오일; 팜 오일; 땅콩 오일; 유채/카놀라 오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 대두 오일; 단쇄 트리글리세라이드; 중쇄 트리글리세라이드; 장쇄 트리글리세라이드; 및 해바라기 오일로부터 선택되는 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제8항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)이고, 상기 식용 오일은 참깨 오일인 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제8항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)이고, 상기 식용 오일은 대두 오일인 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제8항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)이고, 상기 식용 오일은 올리브 오일인 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제8항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)이고, 상기 식용 오일은 중쇄 트리글리세라이드인 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제8항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비디바린(CBDV)이고, 상기 식용 오일은 참깨 오일인 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제8항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비디올-C4(CBD-C4)이고, 상기 식용 오일은 참깨 오일인 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제8항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비디올-C4(CBD-C4)이고, 상기 식용 오일은 대두 오일인 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제8항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비디올-C4(CBD-C4)이고, 상기 식용 오일은 올리브 오일인 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제8항에 있어서, 상기 칸나비노이드는 칸나비디올-C4(CBD-C4)이고, 상기 식용 오일은 중쇄 트리글리세라이드인 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 선행하는 청구항들 중 임의의 항에 있어서, 에탄올을 추가로 포함하는 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제18항에 있어서, 상기 에탄올은 10%w/v 미만 존재하는 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 제18항에 있어서, 상기 에탄올은 1%w/v 미만 존재하는 칸나비노이드 함유 경구 용액.
- 선행하는 청구항들 중 임의의 항에 있어서, 뇌전증(epilepsy) 및 이와 연관된 증후군, 드라베증후군(Dravet Syndrome), 레녹스-가스토증후군(Lennox Gastaut Syndrome), 근간대발작(myocolonic seizures), 청소년근간대뇌전증(juvenile mycolonic epilepsy), 난치성뇌전증(refractory epilepsy), 조현병(schizophrenia), 청소년연축(juvenile spasms), 웨스트증후군(West syndrome), 영아연축(infantile spasms), 난치성영아연축(refractory infantile spasms), 복합결절성경화증(tuberous sclerosis complex), 뇌종양(brain tumors), 신경성동통(neuropathic pain), 대마사용장애(cannabis use disorder), 외상후스트레스장애(post-traumatic stress disorder), 불안증(anxiety), 초기정신증(early psychosis), 알츠하이머병(Alzheimer's Disease) 및 자폐증(autism)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 칸나비노이드 함유 경구 용액.
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