JP2023546267A - リン酸トコフェリルと長鎖トリグリセリドまたは長鎖脂肪酸とを含む経口カンナビノイド製剤 - Google Patents

リン酸トコフェリルと長鎖トリグリセリドまたは長鎖脂肪酸とを含む経口カンナビノイド製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、経口カンナビノイド製剤であって、カンナビノイド成分とリン酸トコフェリル成分とを含み、前記カンナビノイド成分が、カンナビノイドと、長鎖トリグリセリド（LCT）または長鎖脂肪酸（LCFA）の形態の担体とを含むこと、前記リン酸トコフェリル成分が、リン酸モノ（トコフェリル）（TP）とリン酸ジ（トコフェリル）（T2P）とを含むこと、および前記カンナビノイドと前記リン酸トコフェリル成分の質量比が、約10：１～１：10であることを特徴とする製剤に関する。

Description

本発明は、経口カンナビノイド製剤に関する。
カンナビノイド類は、疼痛、炎症、不安症、うつ病、不眠症、睡眠障害、エネルギーの欠如、覚度の低下、体重増加、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、悪心（急性悪心または予期性悪心）、癲癇、痙縮、統合失調症、双極性障害、がんおよび腫瘍形成、慢性疼痛、変形性関節炎による疼痛、細菌感染症および／または真菌感染症、線維筋痛症、食欲増加および／または食欲減少などの様々な状態に使用できることが提唱されている。
これらの状態の一部では、カンナビノイド類を経口投与経路で投与することが好ましい。
経口カンナビノイド製剤に関する問題点の１つとして、吸収が準最適になる傾向があり、特定の用量では、バイオアベイラビリティ、cMax、tMax、吸収持続時間および／または血漿中薬物濃度時間曲線（AUC）下面積が準最適になるという特徴がある。
バイオアベイラビリティが準最適になる原因として、胃内でのカンナビノイド類の溶解性と吸収性が低いこと、および／または経口摂取された経口カンナビノイド製剤が初回通過代謝または２回目の通過代謝を受けることが考えられる。
米国特許公開第2019015329（A）号では、水中油型エマルション製剤が検討されており、主要な成分である界面活性剤をエマルション製剤全体に対して１～30%w/wの量で使用することによって、リン酸トコールの存在下で、活性薬剤を含む疎水性相を水中に安定に分散させた分散液を形成させている。
米国特許公開第2006281716（A）号では、１種以上のアルカロイドと１種以上の電子伝達剤の１種以上のリン酸誘導体との反応生成物を含むアルカロイド製剤が検討されている。
米国特許公開第2015110924（A）号では、組換え食物デンプンと１種以上の非極性化合物とを含む組成物が検討されている。場合に応じて、この組成物は、ビタミンＥ混合物の水溶性誘導体を含んでおり、このビタミンＥ混合物の水溶性誘導体は、ビタミンＥのPEG誘導体の二量体形態を比較的高濃度で含んでいる。
米国特許公開第2021260143（A）号では、水中マイクロエマルションにおいて中鎖トリグリセリドベースの油相を調製できるように設計された水溶性薬剤組成物を含む水中油型マイクロエマルションが検討されている。この水溶性薬剤組成物は、乳化剤としてスクロースエステルを使用しており、共乳化剤としてレシチンを使用している。
WO21046628（A1）では、経口送達に使用するためのカンナビジオール組成物が検討されており、このカンナビジオール組成物は、少なくとも99.8%の純度の合成カンナビジオール（CBD）と、溶媒および酸化防止剤として機能するβ－カリオフィレン（BCP）とを含んでいる。このカンナビジオール組成物は、少なくとも１種の別の親油性溶媒（例えば、中鎖トリグリセリド（MCT）およびココナッツ油）と、少なくとも１種の別の酸化防止剤（例えば、α－トコフェロール（ビタミンＥ））とをさらに含んでいる。
米国特許公開第2021069103（A）号では、カンナビノイド類の経口送達用の自己乳化型薬剤送達システムが検討されている。カンナビノイド類の溶解性、安定性およびバイオアベイラビリティを向上させるため、少なくとも１種の界面活性剤とともにカンナビノイド類を油媒体（例えば、中鎖トリグリセリド）に溶解している。
米国特許公開第2021046438（A）号では、カンナビジオール（CBD）のナノエマルション材料およびその処理方法が検討されており、このナノエマルション材料は、レシチンまたは混合レシチンと、１種以上の担体油と、ビタミンＥとしてのヒマワリ由来または大豆由来のTPGSとを少なくとも含む製剤を含んでいる。
米国特許公開第2020129463（A）号では、健康状態の改善を目的として、カンナビジオールと、β－ヒドロキシ酪酸と、関連化合物が述べられており、この関連化合物として、アミノ酸、短鎖脂肪酸、短鎖トリグリセリド、中鎖脂肪酸、中鎖トリグリセリド、長鎖脂肪酸、長鎖トリグリセリド、ベルベリン、ベルベリンの代謝物（例えば、ジヒドロベルベリン）、および／またはこれらの組み合わせが挙げられている。
米国特許公開第2020138772（A）号では、精製大麻油の安定な水性エマルションを含む製剤と、疾患の治療におけるこの製剤の使用が検討されている。この水性エマルションは、ａ）CBDとTHCの重量比が1,050：１～１：1,050であるCBDとTHC、ならびにｂ）ポロキサマー188、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ビタミンＥ－TPGS（TPGS）、TPGS-1000、TPGS-750-M、Solutol HS 15、PEG-40硬化ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、カプリル酸／カプリン酸PEG-8グリセリル、ラウリン酸PEG-32グリセリル、パルミトステアリン酸PEG-32グリセリル、ポリソルベート85、ポリグリセリル－６－ジオレアート、モノオレイン酸ソルビタン、Capmul MCM、Maisine 35-1、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、オレイン酸PEG-6グリセリル、リノール酸PEG-6グリセリル、オレイン酸、リノール酸、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸ポリグリセリル－３、ジイソステアリン酸ポリグリセリル－３、胆汁酸塩を添加したレシチン、および胆汁酸塩を添加していないレシチン、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の乳化剤を含んでいる。
中国特許公開第110638756（A）号では、0.1～10重量部のカンナビジオール、５～15重量部の中鎖トリグリセリド（MCT）、１～15重量部の大豆レシチン、１～20重量部のγ－シクロデキストリン、10～20重量部のステアリン酸グリセロール-10、10～45重量部のグリセロール、および残部の蒸留水を原料として調製される調製物が検討されている。この特許文献に記載の調製方法によれば、カンナビジオールは、ナノカプセル化技術により安定性の高い調製物に調製される。
米国特許公開第2019104750（A）号では、ココナッツ油、MCT含有量の高いココナッツブレンド油（例えば、LouAna（登録商標）液状ココナッツ油）、純粋なMCT油およびオメガ３油から選択される油を乳化して、乳化油またはブレンド油を調製することが検討されている。これらの油および／またはブレンド油の乳化は、乳化剤を用いて行ってもよく、この乳化剤は、ヒマワリレシチン、ステアロイル乳酸ナトリウム（SSL）およびヒマワリレシチンとSSLの組み合わせから選択してもよい。
米国特許公開第2007104741（A）号では、ドロナビノールやその他のカンナビノイド類の薬物化合物の溶解性、安定性およびバイオアベイラビリティを改善するための自己乳化型薬剤送達システムが検討されている。これらの薬物化合物は、少なくとも１種の界面活性剤とともに、油媒体（例えば、中鎖飽和遊離脂肪酸、長鎖飽和遊離脂肪酸、一価不飽和遊離脂肪酸および／または多価不飽和遊離脂肪酸を含む、トリグリセリドおよび／または混合グリセリドおよび／または遊離脂肪酸）に溶解される。界面活性剤により自己乳化が促されることによって、哺乳動物の腸管腔を標的としたカイロミクロンの送達が促進され、哺乳動物の腸管腔に最適なバイオアベイラビリティが得られる。
米国特許公開第2002107265（A）号では、多機能有効成分の送達用の水中油型医薬エマルションが検討されている。このエマルションは、水相と乳化剤と油相を含み、この油相は、３つのC6～C12脂肪酸部分を有するトリグリセリドを実質的に含んでいない構造化されたトリグリセリドを含むか、極性を増加させる極性調節剤と長鎖トリグリセリドの組み合わせを含んでいる。
米国特許公開第2009005348（A）号では、炎症促進性サイトカインおよび／または抗炎症性サイトカインなどの、１種以上の免疫調節サイトカインを調節する方法であって、１種以上のヒドロキシクロマンの１種以上のリン酸誘導体またはその複合体の治療有効量を対象に投与することを含む方法が検討されている。
米国特許公開第2009239827（A）号では、LDLコレステロール、トリグリセリド、総コレステロールおよびこれらの混合物を含む群から選択される脂質の血中濃度を低下させる治療方法であって、１種以上の電子伝達剤の１種以上のリン酸誘導体の有効量を投与する工程を含む治療方法が検討されている。
米国特許公開第2009233881（A）号では、症状の軽減またはがんの治療もしくは予防のための方法であって、７，８－ジメチル－６－ヒドロキシクロマン、８－メチル－６－ヒドロキシクロマンおよびこれらの混合物からなる群から選択される１種以上のヒドロキシクロマンの１種以上のリン酸誘導体の有効量を含む医薬製剤を、がんに罹患している対象またはがんを発症するリスクのある対象に投与することを含む方法が検討されている。
米国特許公開第2009004166（A）号は、生物活性化合物の腸内投与に使用するための担体であって、１種以上の電子伝達剤の１種以上のリン酸誘導体の有効量を含む担体が検討されている。
米国特許公開第2006241085（A）号では、単球／マクロファージの増殖、平滑筋細胞の増殖、CD36受容体の発現および酸化LDLの吸収のうちの１つ以上の発生を抑制する方法であって、１種以上の電子伝達剤の１種以上のリン酸誘導体の有効量を投与する工程を含む方法が検討されている。
米国特許公開第2006257459（A）号では、外用投与された医薬品および薬理学的活性化合物の有効性および／または経皮輸送を改善する方法であって、薬学的に許容される親油性化合物のリン酸誘導体の１つ以上の複合体の有効量を含む担体に、医薬品または薬理学的活性化合物を組み込む工程を含む方法が検討されている。
米国特許公開第2005009787（A）号では、栄養補助食品または健康補助食品が検討されており、この栄養補助食品または健康補助食品には、トコフェロールのリン酸誘導体、ユビキノールのリン酸誘導体、アスコルビン酸のリン酸誘導体、トコトリエノールのリン酸誘導体、レチノールのリン酸誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される微量栄養素の有効量が含まれており、この微量栄養素は、許容される担体により送達される。
カンナビノイドのバイオアベイラビリティが改善された経口カンナビノイド製剤が必要とされている。
本発明は、経口カンナビノイド製剤；カンナビノイドを必要とする個体において、カンナビノイドのバイオアベイラビリティを改善させるための、経口カンナビノイド製剤の使用；状態の治療のための経口カンナビノイド製剤の使用；および経口カンナビノイド製剤の製造方法に関する。
本明細書において、本発明の様々な実施形態を（列挙して）述べる。各実施形態において具体的に述べた特徴は、具体的に述べられたその他の特徴と組み合わせて、本開示のさらなる実施形態を提供してもよい。
実施形態１：
経口カンナビノイド製剤、好ましくは経口カンナビノイド液体製剤、より好ましくは経口カンナビノイド液状油製剤であって、
カンナビノイド成分と、リン酸トコフェリル成分と、任意の成分としての水性成分とを含み；
前記カンナビノイド成分が、カンナビノイドと担体とを含むこと；
前記カンナビノイドが、好ましくは合成カンナビノイド、より好ましくは合成カンナビジオール（本明細書においてCBDと呼ぶ）および／または合成テトラヒドロカンナビノール（本明細書においてTHCと呼ぶ）であり、前記経口カンナビノイド製剤中の前記カンナビノイドの含有量が、前記経口カンナビノイド製剤全体に対して約１～250mg/mlまたは10～250mg/mlの濃度であること；
前記担体が、長鎖トリグリセリド（本明細書においてLCTと呼ぶ）または長鎖脂肪酸（本明細書においてLCFAと呼ぶ）の形態であり、好ましくは天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であり、より好ましくは炭素数が13以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を含む天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であること；
好ましくは、前記LCTまたはLCFAが、天然由来の油または抽出物であり、該天然由来の油または抽出物が、精製または分別を経て、炭素数が13以上の１つ以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖の相対量が増加したものであること；
好ましくは、前記カンナビノイドと前記担体の質量比が、約１：３～約１：1000、約１：３～約１：500、または約１：３～約１：100であること；
前記リン酸トコフェリル成分が、リン酸モノ（トコフェリル）（本明細書においてTPと呼ぶ）とリン酸ジ（トコフェリル）（本明細書においてT2Pと呼ぶ）とを含み、任意の成分として、該リン酸トコフェリル成分の溶解度を増加させる溶媒を含むこと；
好ましくは、前記TPと前記T2Pの質量比が、約６：４～８：２、好ましくは約２：１であること；
好ましくは、前記TPと前記T2Pが、酸性型リン酸トコフェリルとして前記製剤に添加されること；
前記カンナビノイドと前記リン酸トコフェリル成分の質量比が、約10：１～１：10、好ましくは５：１～１：５、より好ましくは２：１～１：２であること；
前記製剤が、経口投与に適した複数の投与単位の形態で提供されてもよく、各投与単位が、約１～250mgまたは約10～250mgのカンナビノイドを含むこと；ならびに
好ましくは、前記経口カンナビノイド製剤が、ドロナビノールを含まないか、界面活性剤を含まないか、または１重量％未満のアルコールを含むこと
を特徴とする製剤。
実施形態２：
水性成分を含んでいてもよい経口カンナビノイド製剤、好ましくは経口カンナビノイド液体製剤、より好ましくは経口カンナビノイド液状油製剤を製造する方法であって、
リン酸トコフェリル成分とカンナビノイド成分とを組み合わせて、カンナビノイドとリン酸トコフェリル成分を約10：１～１：10の質量比、好ましくは５：１～１：５の質量比、より好ましくは２：１～１：２の質量比で含む経口カンナビノイド製剤を製造する工程を含み；
前記リン酸トコフェリル成分が、リン酸モノ（トコフェリル）（TP）およびリン酸ジ（トコフェリル）（T2P）と、任意の成分としての、前記リン酸トコフェリル成分の溶解度を増加させる溶媒とを含み、前記TPと前記T2Pの質量比が、好ましくは約６：４～８：２、好ましくは２：１であり、前記TPおよび前記T2Pが、好ましくは酸性型リン酸トコフェリルとして前記製剤に添加されること；
前記カンナビノイド成分が、カンナビノイドと、長鎖トリグリセリド（LCT）または長鎖脂肪酸（LCFA）の形態の担体とを含むこと；
前記カンナビノイドが、好ましくは合成カンナビノイド、より好ましくは合成カンナビジオール（CBD）および／または合成テトラヒドロカンナビノール（THC）であり、前記経口カンナビノイド製剤中の前記カンナビノイドの含有量が、該経口カンナビノイド製剤全体に対して約１～250mg/mlまたは10～250mg/mlの濃度であること；
LCTまたはLCFAの形態の前記担体が、好ましくは天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であり、より好ましくは炭素数が13以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を含む天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であること；
好ましくは、前記LCTまたはLCFAが、天然由来の油または抽出物であり、該天然由来の油または抽出物が、精製または分別を経て、炭素数が13以上の１つ以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖の相対量が増加したものであること；
好ましくは、前記カンナビノイドと前記担体の質量比が、１：３～約１：1000、約１：３～約１：500、または約１：３～約１：100であること；ならびに
好ましくは、前記経口カンナビノイド製剤が、ドロナビノールを含まないか、界面活性剤を含まないか、または１重量％未満のアルコールを含むこと
を特徴とする方法。
実施形態３：
実施形態１に記載の経口カンナビノイド製剤を製造するためのキットであって、
リン酸トコフェリル成分と、実施形態２に記載の方法において該リン酸トコフェリル成分を使用するための説明書と、任意の成分としてのカンナビノイド成分とを含み；
前記リン酸トコフェリル成分が、リン酸モノ（トコフェリル）（TP）およびリン酸ジ（トコフェリル）（T2P）と、任意の成分としての、前記リン酸トコフェリル成分の粘度を減少させる溶媒とを含み、前記TPと前記T2Pの質量比が、好ましくは約６：４～８：２、好ましくは２：１であり、前記TPおよび前記T2Pが、好ましくは酸性型リン酸トコフェリルとして前記製剤に添加されること；
前記任意の成分としてのカンナビノイド成分が、カンナビノイド、好ましくは合成カンナビノイド、より好ましくは合成カンナビジオール（CBD）および／または合成テトラヒドロカンナビノール（THC）を含み、前記経口カンナビノイド製剤中の前記カンナビノイドの含有量が、該経口カンナビノイド製剤全体に対して約１～250mg/mlまたは約10～250mg/mlの濃度であること；ならびに
前記キットにおいて、前記任意の成分としてのカンナビノイド成分と前記リン酸トコフェリル成分とが別々に含まれているか、前記任意の成分としてのカンナビノイド成分と前記リン酸トコフェリル成分とが混合されて含まれていること
を特徴とするキット。
実施形態３に記載のキットは、前記リン酸トコフェリル成分とは別個に、任意の成分としてのカンナビノイド成分と、LCTまたはLCFAの形態の担体をさらに含んでいてもよく、LCTまたはLCFAの形態の該担体は、天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であることが好ましく、炭素数が13以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を含む天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であることがより好ましく、前記LCTまたはLCFAは、天然由来の油または抽出物であり、該天然由来の油または抽出物が、精製または分別を経て、炭素数が13以上の１つ以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖の相対量が増加したものであることが好ましい。
実施形態４：
経口カンナビノイド製剤、好ましくは経口カンナビノイド液体製剤、より好ましくは経口カンナビノイド液状油製剤であって、
カンナビノイド成分と、リン酸トコフェリル成分と、任意の成分としての水性成分とを含み；
前記カンナビノイド成分が、カンナビノイドと、担体とを含むこと；
前記カンナビノイドが、好ましくは合成カンナビノイド、より好ましくは合成カンナビジオール（CBD）および／または合成テトラヒドロカンナビノール（THC）であり、前記経口カンナビノイド製剤中の前記カンナビノイドの含有量が、該経口カンナビノイド製剤全体に対して約１～250mg/mlまたは約10～250mg/mlの濃度であること；
前記担体が、長鎖トリグリセリド（LCT）または長鎖脂肪酸（LCFA）と、中鎖トリグリセリド（MCT）とを含むこと；
前記LCTまたはLCFAが、好ましくは天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であり、より好ましくは炭素数が13以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を含む天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であること；
好ましくは、前記LCTまたはLCFAが、天然由来の油または抽出物であり、該天然由来の油または抽出物が、精製または分別を経て、炭素数が13以上の１つ以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖の相対量が増加したものであること；
前記MCTが、好ましくは天然由来のMCTの抽出物または油であり、より好ましくは炭素数が12以下の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を含む天然由来のMCTの抽出物または油であること；
前記LCTまたはLCFAと前記MCTの比率が１：３～３：１、好ましくは１：１であること；
好ましくは、前記カンナビノイドと前記担体の質量比が、約１：３～約１：1000、約１：３～約１：500、または約１：３～約１：100であること；
前記リン酸トコフェリル成分が、リン酸モノ（トコフェリル）（TP）およびリン酸ジ（トコフェリル）（T2P）と、任意の成分としての、該リン酸トコフェリル成分の溶解度を増加させる溶媒とを含むこと；
前記TPと前記T2Pの質量比が、約６：４～８：２、好ましくは約２：１であること；
好ましくは、前記TPと前記T2Pが、酸性型リン酸トコフェリルとして前記製剤に添加されること；
前記カンナビノイドと前記リン酸トコフェリル成分の質量比が、約10：１～１：10、好ましくは５：１～１：５、より好ましくは２：１～１：２であること；ならびに
前記製剤が、経口投与に適した複数の投与単位の形態で提供されてもよく、各投与単位が、約１～250mgまたは約10～250mgのカンナビノイドを含むこと
を特徴とする製剤。
実施形態５：
経口カンナビノイド製剤、好ましくは経口カンナビノイド液体製剤、より好ましくは経口カンナビノイド液状油製剤であって、
カンナビノイド成分と、リン酸トコフェリル成分と、任意の成分としての水性成分とを含み；
前記カンナビノイド成分が、カンナビノイドと、長鎖トリグリセリド（LCT）または長鎖脂肪酸（LCFA）の形態の担体とを含むこと；
前記カンナビノイドが、好ましくは合成カンナビノイド、より好ましくは合成カンナビジオール（CBD）および／または合成テトラヒドロカンナビノール（THC）であり、前記経口カンナビノイド製剤中の前記カンナビノイドの含有量が、該経口カンナビノイド製剤全体に対して約１～250mg/mlまたは約10～250mg/mlの濃度であること；
LCTまたはLCFAの形態の前記担体が、好ましくは天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であり、より好ましくは炭素数が13以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を含む天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であること；
好ましくは、前記LCTまたはLCFAが、天然由来の油または抽出物であり、該天然由来の油または抽出物が、精製または分別を経て、炭素数が13以上の１つ以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖の相対量が増加したものであること；
好ましくは、前記カンナビノイドと前記担体の質量比が、１：３～約１：1000、約１：３～約１：500、または約１：３～約１：100であること；
前記リン酸トコフェリル成分が、リン酸モノ（トコフェリル）（TP）およびリン酸ジ（トコフェリル）（T2P）と、任意の成分としての、該リン酸トコフェリル成分の溶解度を増加させる溶媒とを含むこと；
前記TPと前記T2Pの質量比が、約６：４～８：２、好ましくは約２：１であること；
好ましくは、前記TPと前記T2Pが、酸性型リン酸トコフェリルとして前記製剤に添加されること；
前記LCTまたはLCFAと前記リン酸トコフェリル成分の質量比が、５：１～250：１であること；
前記カンナビノイドと前記リン酸トコフェリル成分の質量比が、約10：１～１：10、好ましくは５：１～１：５、より好ましくは２：１～１：２であること；ならびに
前記製剤が、経口投与に適した複数の投与単位の形態で提供されてもよく、各投与単位が、約１～250mgまたは約10～250mgのカンナビノイドを含むこと
を特徴とする製剤。
実施形態６：
カンナビノイド油であって、
カンナビノイドと、
リン酸モノ（トコフェリル）（TP）およびリン酸ジ（トコフェリル）（T2P）の形態のリン酸トコフェリル成分と、
長鎖トリグリセリド（LCT）または長鎖脂肪酸（LCFA）と、
任意の成分としての中鎖トリグリセリド（MCT）と
を含み、
好ましくは、前記LCTまたはLCFAが、天然由来の油または抽出物であり、該天然由来の油または抽出物が、精製または分別を経て、炭素数が13以上の１つ以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖の相対量が増加したものであること；
前記カンナビノイド油中の前記LCTまたはLCFAの含有量が、前記リン酸トコフェリル成分を含むがLCTもLCFAも含まないカンナビノイド油を個体に経口投与した場合と比べて前記カンナビノイド油を経口投与した個体における前記カンナビノイドのcMaxが増加するような量であること；
好ましくは、前記カンナビノイド油中の前記LCTまたはLCFAと前記リン酸トコフェリルの質量比が、５：１～250：１であること；ならびに
前記LCTまたはLCFAと前記MCTの質量比が、１：１であってもよいこと
を特徴とするカンナビノイド油。
実施形態７：
カンナビノイド油であって、
カンナビノイドと、
リン酸モノ（トコフェリル）（TP）およびリン酸ジ（トコフェリル）（T2P）の形態のリン酸トコフェリル成分と、
長鎖トリグリセリド（LCT）または長鎖脂肪酸（LCFA）と、
任意の成分としての中鎖トリグリセリド（MCT）と
を含み、
好ましくは、前記LCTまたはLCFAが、天然由来の油または抽出物であり、該天然由来の油または抽出物が、精製または分別を経て、炭素数が13以上の１つ以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖の相対量が増加したものであること；
前記カンナビノイド油中の前記LCTまたはLCFAの含有量が、前記リン酸トコフェリル成分を含むがLCTもLCFAも含まないカンナビノイド油を個体に経口投与した場合と比べて前記カンナビノイド油を経口投与した個体における前記カンナビノイドの血漿中薬物濃度時間曲線（AUC）下面積が増加するような量であること；
好ましくは、前記カンナビノイド油中の前記LCTまたはLCFAと前記リン酸トコフェリルの質量比が、５：１～250：１であること；ならびに
前記LCTまたはLCFAと前記MCTの質量比が、１：１であってもよいこと
を特徴とするカンナビノイド油。
実施形態８：
経口摂取用のカプセル剤であって、
カンナビノイド油とヒドロゲルとを含み、
前記カンナビノイド油が、カンナビノイドと、リン酸モノ（トコフェリル）（TP）およびリン酸ジ（トコフェリル）（T2P）の形態のリン酸トコフェリル成分と、任意の成分としての、乳化剤、緩衝剤、水性溶媒、抗酸化剤および流動性改良剤からなる群から選択されるさらなる成分とを含むこと；
前記カンナビノイドが、好ましくは合成カンナビノイド、より好ましくは合成カンナビジオール（CBD）および／または合成テトラヒドロカンナビノール（THC）であり、前記カプセル剤中の前記カンナビノイドの含有量が、約１～250mgまたは約10～250mgであること；
前記カンナビノイドが、LCTまたはLCFAの形態の担体中に含まれ、該LCTまたはLCFAが、好ましくは天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であり、より好ましくは炭素数が13以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を含む天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であること；
好ましくは、前記LCTまたはLCFAが、天然由来の油または抽出物であり、該天然由来の油または抽出物が、精製または分別を経て、炭素数が13以上の１つ以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖の相対量が増加したものであること；
好ましくは、前記担体が、中鎖トリグリセリド（MCT）をさらに含むこと；
好ましくは、前記LCTまたはLCFAと前記MCTの質量比が、１：３～３：１であり、より好ましくは１：１であること；
好ましくは、前記TPと前記T2Pの質量比が、約６：４～８：２、好ましくは約２：１であり、前記TPおよび前記T2Pが、好ましくは酸性型リン酸トコフェリルとして前記カプセル剤に添加されること；
前記カンナビノイドと前記リン酸トコフェリルの質量比が、約10：１～１：10、好ましくは５：１～１：５、より好ましくは２：１～１：２であること；ならびに
前記ヒドロゲルが、好ましくはカンナビノイド油を封入するためのゼラチンであること
を特徴とするカプセル剤。
実施形態９：
特定の血漿濃度になるようにカンナビノイドを個体に提供する方法であって、
実施形態１および４～８のいずれかに記載の治療用製剤を個体に経口投与する工程を含み、
前記治療用製剤を経口投与することによって、前記個体における血漿カンナビノイド濃度が、対照製剤の経口投与によって得られる血漿カンナビノイド濃度よりも高くなること；ならびに
前記対照製剤が、リン酸トコフェリル成分を含まないこと以外は前記治療用製剤と同じであること
を特徴とする方法。
実施形態10：
個体の血漿中において、治療に有効な血漿カンナビノイド濃度の持続期間を延長する方法であって、
実施形態１および４～８のいずれかに記載の治療用製剤を個体に経口投与する工程を含み、
前記治療用製剤が経口投与された前記個体の血漿中における治療に有効な血漿カンナビノイド濃度の持続期間が、対照製剤の経口投与によって得られる治療に有効な血漿カンナビノイド濃度の持続期間よりも長くなること；ならびに
前記対照製剤が、リン酸トコフェリル成分を含まないこと以外は前記治療用製剤と同じであること
を特徴とする方法。
実施形態11：
個体において状態を治療する方法であって、
実施形態１または４～８に記載のカンナビノイド製剤の治療有効量を経口投与する工程を含み、
好ましくは、前記状態が、疼痛、炎症、不安症、うつ病、不眠症、睡眠障害、エネルギーの欠如、覚度の低下、体重増加、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、悪心（急性悪心または予期性悪心）、癲癇、痙縮、統合失調症、双極性障害、がんおよび腫瘍形成、慢性疼痛、変形性関節炎による疼痛、細菌感染症および／または真菌感染症、線維筋痛症、食欲増加および／または食欲減少などの状態からなる群から選択されることを特徴とする方法。
実施形態12：
個体における状態の予防または治療に使用するための、実施形態１または４～８に記載の経口カンナビノイド製剤であって、
好ましくは、前記状態が、疼痛、炎症、不安症、うつ病、不眠症、睡眠障害、エネルギーの欠如、覚度の低下、体重増加、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、悪心（急性悪心または予期性悪心）、癲癇、痙縮、統合失調症、双極性障害、がんおよび腫瘍形成、慢性疼痛、変形性関節炎による疼痛、細菌感染症および／または真菌感染症、線維筋痛症、食欲増加および／または食欲減少などの状態からなる群から選択されること；ならびに
前記製剤が、好ましくは、実施形態１または４～８に記載のカンナビノイド製剤の治療有効量を含むことを特徴とする製剤。
実施形態13：
個体においてカンナビノイドのcMaxまたはAUCを増加させる方法であって、
カンナビノイドのcMaxまたはAUCの増加を必要とする個体に、実施形態１および４～８のいずれかに記載のカンナビノイド製剤を経口投与する工程を含み、
実施形態１または４～８に記載の製剤を経口投与した個体におけるカンナビノイドのcMaxまたはAUCが、長鎖トリグリセリド（LCT）を含まないか、リン酸トコフェリル成分を含まない前記実施形態によるカンナビノイド製剤を経口投与した場合のカンナビノイドのcMaxまたはAUCよりも増加することを特徴とする方法。
インビトロの空腹時人工腸液（pH6.5）中で担体油（MCT、LCT/LCFAまたはMCTとLCT/LCFAの混合物）を腸内消化させた場合のCBDの可溶化を示す。総脂質量は、110mg（100mgの担体油＋10mgのCBD）であった。データは、平均値±SDで示し、n=3とした。Ａ．MCTを担体油として使用した場合の消化過程におけるCBDの濃度（mg）を示す。Ｂ．LCT/LCFA（Maisine CC）を担体油として使用した場合の消化過程におけるCBDの濃度（mg）を示す。Ｃ．MCTとLCT/LCFA（Maisine CC）の混合物を担体油として使用した場合の消化過程におけるCBDの濃度（mg）を示す。 リン酸モノ（トコフェリル）とリン酸ジ（トコフェリル）の混合物（TPM）の存在下において、インビトロの空腹時人工腸液中で担体油（MCT、LCT/LCFAまたはMCTとLCT/LCFAの混合物）を胃腸内消化させた場合のCBDの可溶化を示す。総脂質量は、110mg（80～90mgの担体油＋10mgのCBD＋10～20mgのTPM）であった。データは、平均値±SDで示し、n=3とした。Ａ．TPMの存在下においてMCTを担体油として使用した場合の消化過程におけるCBDの濃度（mg）を示す。Ｂ．TPMの存在下においてLCT/LCFA（Maisine CC）を担体油として使用した場合の消化過程におけるCBDの濃度（mg）を示す。Ｃ．TPMの存在下においてMCTとLCT/LCFA（Maisine CC）の混合物を担体油として使用した場合の消化過程におけるCBDの濃度（mg）を示す。 TPMの存在下において、インビトロの空腹時人工腸液（pH6.5）中で担体油（MCT、LCT/LCFAまたはMCTとLCT/LCFAの混合物）を消化させた場合のCBDの可溶化を示す。総脂質量は、110mg（80～90mgの担体油＋10mgのCBD＋10～20mgのTPM）であった。データは、平均値±SDで示し、n=3とした。Ａ．TPMの存在下においてMCTとLCT/LCFAの比率を３：１とした混合物を担体油として使用した場合の消化過程におけるCBDの濃度（mg）を示す。Ｂ．TPMの存在下においてMCTとLCT/LCFAの比率を１：１とした混合物を担体油として使用した場合の消化過程におけるCBDの濃度（mg）を示す。Ｃ．TPMの存在下においてMCTとLCT/LCFAの比率を１：３とした混合物を担体油として使用した場合の消化過程におけるCBDの濃度（mg）を示す。 模擬胃条件（０～30分）と模擬腸条件（30～90分）におけるインビトロでのCBDの溶解度を示す。第１群：MCTのみ。第２群：50mg/mlのTPMを添加したMCT。第３群：100mg/mlのTPMを添加したMCT。第４群：100mg/mlのTPMを添加したMCTとMaisine CCの１：１混合物。第５群：200mg/mlのTPMを添加したMCTとMaisine CCの１：１混合物。 CBDを含む製剤を単回強制経口投与した後のCBDのCmaxの平均値を示す。 CBDを含む製剤を単回強制経口投与した後のCBDのAUCの平均値を示す。
１．用語の定義
本明細書の解釈を目的として、以下の定義が使用され、適切である場合、単数形の用語は複数のものも含み、複数形の用語は単数のものも含む。
本明細書において、数値Ｘに関連する「約」という用語は、別段の記載がない限り、平均値±10%を意味する。
本明細書において、「薬学的に許容される」は、有効成分の生物学的活性の有効性を阻害しない無毒な材料を意味する。
本明細書において、疾患または障害に関する「治療する」、「治療すること」または「治療」は、一実施形態において、疾患または障害の緩和を指す（すなわち、疾患の発症または少なくとも１つのその臨床症状の遅延、阻止または抑制を指す）。別の一実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者自身では識別不能であってもよい身体的パラメータなどの、少なくとも１つの身体的パラメータの軽減または緩和を指す。さらに別の一実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の身体的な調節（例えば、識別可能な症状の安定化）もしくは生理学的な調節（例えば、身体的パラメータの安定化）またはその両方を指す。本明細書において、例えば、状態の症状に関する「軽減すること」または「軽減」は、患者において状態の症状が発生する頻度およびその程度の少なくとも一方を低下させることを指す。本明細書において、「治療方法」または「治療する方法」は、一実施形態において、「治療するための方法」を指す。
本明細書において、「治療有効量」は、本明細書に記載の効果を達成するのに十分なカンナビノイドの量を指す。したがって、カンナビノイドの治療有効量は、関連する状態の治療または予防に十分な量である。
「治療レジメン」は、疾患の治療パターン、例えば、疾患または障害の治療中に利用される投薬パターンを意味する。
本明細書において、対象または個体は、該対象または該個体が、治療から生物学的恩恵、医学的恩恵または生活の質における恩恵を受ける場合、そのような治療を「必要とする」対象または個体である。個体は、一般に、哺乳動物であり、通常、ヒトであり、愛玩動物、家畜または芸当動物であってもよい。
「含む」、「含んでいる」および「含まれる」という用語は、文脈上、別の意味に解すべき場合を除いて、包括的な意味で使用される。
２．本発明を実施するための形態
２.１ 製剤
本発明は、経口カンナビノイド製剤であって、
カンナビノイドと、長鎖トリグリセリド（本明細書においてLCTと呼ぶ）または長鎖脂肪酸（本明細書においてLCFAと呼ぶ）の形態の担体とを含むカンナビノイド成分と；
リン酸モノ（トコフェリル）（本明細書においてTPと呼ぶ）とリン酸ジ（トコフェリル）（本明細書においてT2Pと呼ぶ）とを含むリン酸トコフェリル成分と
を含み、
前記カンナビノイドと前記リン酸トコフェリル成分の質量比が、約10：１～１：10であり、好ましくは５：１～１：５であり、より好ましくは２：１～１：２であること
を特徴とする製剤を提供する。
カンナビノイドは、合成化合物であってもよく、天然化合物であってもよく、例えば、植物性カンナビノイドであってもよい。中性カンナビノイド類としては、カンナビゲロール（CBG）およびその関連化合物（例えば、カンナビゲロールモノメチルエーテル、カンナビゲロバリン）；カンナビクロメン（CBC）およびその関連化合物（例えば、(±)-カンナビクロメン、(±)-カンナビクロメバリン）；(-)-カンナビジオール（CBD）およびその関連化合物（例えば、カンナビジオールモノメチルエーテル、カンナビジオール-C4、20(-)-カンナビジバリン、cannabidiorcol）；カンナビノジオール（CBND）およびその関連化合物（例えば、カンナビノジバリン）；Δ9-テトラヒドロカンナビノール（THC）およびその関連化合物（例えば、Δ9-テトラヒドロカンナビノール-C4、Δ9-テトラヒドロカンナビバリン、Δ9-tetrahydro-cannabiorcol、(-)-Δ8-トランス-(6aR,10aR)-Δ8-テトラヒドロカンナビノール、(-)-(6aS,10aR)-Δ9-テトラヒドロカンナビノール）；カンナビノール（CBN）およびその関連化合物（例えば、カンナビノール-C4、カンナビバリン、カンナビノール-C2、cannabiorcol（25）、カンナビノールメチルエーテル）；(±)-カンナビノトリオール（CBT）およびその関連化合物（例えば、(-)-(9R,10R)-トランス-10-O-エチル-カンナビノトリオール、(±)-(9R,10R/9S,10S)-カンナビノトリオール-C3）；カンナビエルソイン（CBE）およびその関連化合物（例えば、(5aS,6S,9R,9aR)-カンナビエルソイン、(5aS,6S,9R,9aR)-C3-カンナビエルソイン、cannabiglendol-C3、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン）；イソカンナビノイド類（例えば、(-)-Δ7-トランス-(1R,3R,6R)-イソテトラヒドロカンナビノール、(±)-Δ7-1,2-シス-(1R,3R,6S)-イソテトラヒドロカンナビバリン、(±)-Δ7-1,2-シス-(1S,3S,6R)-イソテトラヒドロカンナビバリン、(-)-Δ7-30-トランス-(1R,3R,6R)-イソテトラヒドロカンナビバリン）；カンナビシクロール（CBL）およびその関連化合物（例えば、(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-カンナビシクロール（CBL-C5）、(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-カンナビシクロバリン）；カンナビシトラン（CBT）およびその関連化合物；ならびにカンナビクロマノン（CBCN）およびその関連化合物（例えば、カンナビクロマノン-C3、カンナビクマロノン）が挙げられる。酸性カンナビノイド類としては、カンナビゲロール酸A；カンナビゲロール酸Aモノメチルエーテル；カンナビゲロバリン酸A；(±)-カンナビクロメン酸A；(±)-カンナビクロメバリン酸A；カンナビジオール酸；カンナビジバリン酸；Δ9-テトラヒドロカンナビノール酸A；Δ9-テトラヒドロカンナビノール酸B；Δ9-テトラヒドロカンナビノール酸C4 A；Δ9-テトラヒドロカンナビノール酸C4 B；Δ9-テトラヒドロカンナビバリン酸A；Δ9-5-tetrahydrocannabiorcolic acid A；Δ9-tetrahydrocannabiorcolic acid B；(-)-Δ8-トランス-(6aR,10aR)-テトラヒドロカンナビノール酸A；カンナビノール酸A；(5aS,6S,9R,9aR)-カンナビエルソン酸A；(5aS,6S,9R,9aR)-カンナビエルソン酸B；(5aS,6S,9R,9aR)-C3-カンナビエルソン酸B；および(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-カンナビシクロール酸Aが挙げられる。
一実施形態において、本発明の経口カンナビノイド製剤は、カンナビノイド化合物の不均質混合物を含む。本発明の経口カンナビノイド製剤は、少なくともカンナビジオール（本明細書においてCBDと呼ぶ）および／またはテトラヒドロカンナビノール（本明細書においてTHCと呼ぶ）を含むことが好ましい。
カンナビノイドは、カンナビノイドの天然由来原料の抽出物として提供してもよい。より好ましくは、前記抽出物はCBDおよびTHCを含んでいてもよい。カンナビノイドの天然由来原料の抽出物は、アルコール抽出法、CO2抽出法、または溶媒を使用しないその他の抽出法などの、当業者に公知の植物性カンナビノイド類の抽出方法によって得てもよい。この抽出物は、油の形態であってもよい。
カンナビノイドは、カンナビノイドの天然原料の抽出物を分別することによって得られた単一の化合物（例えばCBDやTHCなど）で主に構成されていてもよく、カンナビノイドを合成することによって得られた単一の化合物（例えばCBDやTHCなど）で主に構成されていてもよい。
カンナビノイドは、ドロナビノールなどの合成カンナビノイドであってもよい。この実施形態において、本発明の経口カンナビノイド製剤は、界面活性剤を含んでいなくてもよく、約１質量%を上回る量のアルコールを含んでいなくてもよい。
一実施形態において、カンナビノイドは、例えば、カンナビノイドの天然原料を抽出することによって得ることができるラセミ混合物（すなわち、立体化学異性体であるＤ体とＬ体の両方を含む混合物）として提供される。
一実施形態において、カンナビノイド成分は、経口カンナビノイド製剤全体に対して約１～250mg/ml、好ましくは10～100mg/ml、好ましくは約75mg/mlのCBDを含む。
一実施形態において、カンナビノイド成分は、約１～50mg/ml、好ましくは約20～40mg/mlのTHCを含む。
経口カンナビノイド製剤中のカンナビノイド成分に含まれるCBDとTHCの比率は、約１：１、約２：３、約４：１または約１：20であってもよい。別の一実施形態において、CBDとTHCの比率は５：１または10：１であってもよい。
一実施形態において、カンナビノイド成分は、天然由来のカンナビノイド製品に一般に含まれるその他の成分（例えば、テルペンなど）をさらに含んでいてもよい。
本明細書で述べるように、長鎖トリグリセリドは、リン酸トコフェリル成分の油への可溶化を助けると見られ、リン酸トコフェリル成分の可溶化が改善されることによって、胃腸環境でのカンナビノイドの可溶化が改善されることが認められた。さらに、インビトロ消化モデルおよびインビボ研究において、LCTまたはLCFAを含む経口カンナビノイド油製剤のcMaxと血漿中薬物濃度時間曲線（AUC）下面積が改善されることが認められた。何らかの仮説に拘束されることを望むものではないが、本研究で観察されたように、カンナビノイドのcMaxとAUCが改善した理由として、LCTまたはLCFAの作用によるリン酸モノ（トコフェリル）とリン酸ジ（トコフェリル）の混合物（TPM）の可溶化の改善が考えられる。
LCTまたはLCFAは、天然由来原料から得られたものであってもよく、合成されたものであってもよい。
LCTまたはLCFAは、天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油として提供してもよい。
LCTまたはLCFAは、通常、炭素数が13以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を含む。LCTまたはLCFAの炭素数は28以下であってもよい。
一実施形態において、LCTまたはLCFAは、天然由来の油または抽出物であり、該天然由来の油または抽出物は、精製または分別を経て、炭素数が13以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖の相対量が増加したものであってもよい。例えば、LCTまたはLCFAは、植物油に由来するものであってもよく、例えば、トウモロコシ油に由来するものであってもよい。植物油は、分別またはその他の処理によって、例えば、18：１脂肪酸鎖（オレイン酸）や18：２脂肪酸鎖（リノール酸）などの所定の脂肪酸鎖の量が、分別またはその他の処理を行う前の植物油よりも増加した分別油またはその他の処理油である。好ましい一実施形態において、分別油または処理油は、18：１炭素鎖および18：２炭素鎖の脂肪酸鎖、または18：１炭素鎖もしくは18：２炭素鎖の脂肪酸鎖からなっていてもよい。
LCTまたはLCFAは、飽和脂肪酸鎖からなっていてもよい。
LCTまたはLCFAは、ミリスチン酸、パルミチン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸およびセロチン酸からなる群から選択される１種以上の脂肪酸鎖を含んでいてもよく、この群から選択される１種以上の脂肪酸鎖からなっていてもよい。
LCTまたはLCFAは、不飽和脂肪酸鎖からなっていてもよく、例えば、１つ以上の二重結合を有する脂肪酸鎖からなっていてもよい。
LCTまたはLCFAは、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸からなる群から選択される１種以上の脂肪酸鎖を含んでいてもよく、この群から選択される１種以上の脂肪酸鎖からなっていてもよい。
LCTまたはLCFAは、飽和脂肪酸鎖と不飽和脂肪酸鎖の混合物からなっていてもよく、これらの脂肪酸鎖の炭素数は少なくとも13～28未満である。
LCTまたはLCFAは、トリグリセリドとジグリセリドとモノグリセリドの混合物、トリグリセリドとモノグリセリドの混合物、トリグリセリドとジグリセリドの混合物、ジグリセリドとモノグリセリドの混合物、トリグリセリドのみ、ジグリセリドのみ、またはモノグリセリドのみからなっていてもよい。好ましい一実施形態において、LCT油は、18：１炭素鎖および18：２炭素鎖である脂肪酸鎖を含むトリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドからなるか、または18：１炭素鎖もしくは18：２炭素鎖であるトリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドからなる。
LCTは、販売業者から入手してもよく、一例として、本明細書の実施例に記載の、Maisine CC、Peceol（C18:2）、Gelucire 48/16、Labrafil M 1944 CS、Sterotex、BBS-C、ゴマ油およびラッカセイ油が挙げられる。
本明細書で述べるように、インビトロ胃腸内消化モデルにおいて、長鎖トリグリセリドと中鎖トリグリセリドを含む担体が、カンナビノイドの水相への溶解度を増加させることが観察された。さらに、インビボ薬物動態（pK）試験では、LCTとMCTを含む油製剤中において、カンナビノイドのcMaxとAUCが改善することが観察された。何らかの仮説に拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載の実施形態に述べるように、この改善は、カンナビノイド油製剤の担体油成分中のLCTとMCTの組み合わせに起因するものであることが認められた。
したがって、一実施形態において、カンナビノイド成分は、中鎖トリグリセリド（MCT）の形態の担体をさらに含んでいてもよい。MCTは、天然由来のMCTの抽出物または油から得てもよい。天然由来のMCT油の例として、パーム核油およびココナッツミルクが挙げられる。通常、MCTは、炭素数が約12以下の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を含む。この実施形態において、MCTは、MCTとLCTの比率が約１：３～３：１、好ましくは１：１の担体油の形態で提供される。
カンナビノイドと担体の質量比は、約１：３～約１：1000、約１：３～約１：500または約１：３～約１：100である。
リン酸トコフェリルは、リン酸化されたトコフェロール化合物であり、トコフェロール化合物の（通常ヒドロキシル基に由来する）酸素原子とリン酸基（PO4）のリン原子の間で共有結合が形成されている。
リン酸化トコフェロール化合物は、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、リン酸トリエステル、ピロリン酸モノエステル、ピロリン酸ジエステル、これらの塩もしくは誘導体、またはこれらの混合物であってもよい。
リン酸トコフェリルの塩として、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩などの金属塩、例えば、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩が挙げられる。リン酸トコフェリルのその他の薬学的に許容される塩または獣医学的に許容される塩を使用してもよく、例えば、その他のアルカリ金属塩などを使用してもよい。その他の薬学的に許容される塩も当技術分野でよく知られており、S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977に詳述されている薬学的に許容可能な塩が挙げられる。特に、ナトリウム塩およびカリウム塩が好ましい。
リン酸トコフェリルは、リン酸モノ（トコフェリル）、リン酸モノ（トコフェリル）のモノナトリウム塩、リン酸モノ（トコフェリル）のジナトリウム塩、リン酸ジ（トコフェリル）、リン酸ジ（トコフェリル）のモノナトリウム塩およびこれらの混合物から選択してもよいが、これらに限定されない。
リン酸モノ（トコフェリル）（TP）およびリン酸ジ（トコフェリル）（T2P）は、酸性型のリン酸トコフェリルとして前記製剤に加えることが好ましい。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、TPとT2Pの質量比が約２：１の混合物、TPとT2Pの質量比が約４：１～約１：４の混合物、またはTPとT2Pの質量比が約６：４～約８：２の混合物を含む。いくつかの実施形態において、TPとT2Pの質量比は約６：４または約８：２である。
さらに、本明細書で述べるように、リン酸トコフェリル成分は、前記製剤中のカンナビノイド成分中におけるリン酸トコフェリル成分の溶解度を増加させる有機溶媒、例えば、アルコール、好ましくはエタノールをさらに含んでいてもよい。
経口カンナビノイド製剤は、液体、固体または半固体の形態であってもよい。
経口カンナビノイド製剤は、水性成分をさらに含んでいてもよく、経口投与前に水性成分と混合してもよい。この水性成分を使用して、経口カンナビノイド製剤に親水性成分（薬物、添加剤）を導入してもよく、この水性成分は、pHを調節するための緩衝剤を含んでいてもよい。
経口カンナビノイド製剤が水性成分をさらに含む場合、経口カンナビノイド製剤は、エマルション、コロイド懸濁液または二相溶液として存在していてもよい。
一実施形態において、経口カンナビノイド製剤は、約2.5重量%以下の水を含む。
経口カンナビノイド製剤は、増粘剤、ゲル化剤、緩衝液、皮膚軟化剤、甘味料、崩壊剤、香味料、色素、電解質、pH調節剤、外観改良剤、徐放剤などの成分をさらに含んでいてもよい。このような追加の成分は、製剤過程の任意の工程において、カンナビノイド成分に添加してもよく、リン酸トコフェリル成分に添加してもよい。
経口カンナビノイド製剤は、経口投与に適した複数の投与単位の形態で提供してもよい。
製剤の経口投与に適した投与単位は、約１～250mg/mlまたは10～250mg/mlのカンナビノイドを含んでいてもよい。
投与単位は、経口投与に適した錠剤、カプレット剤、カプセル剤または液剤であってもよく、液剤は、例えば、シロップ剤、懸濁剤、スプレー剤などであってもよい。
一実施形態において、投与単位は「グミ剤」である。グミ剤は、「グミキャンディー」または「ゼリースイーツ」としても知られている。グミ剤は、ゼラチンを用いたチュアブル型の菓子類であってもよい。グミ剤は、糖類やその他の甘味料を含んでいなくてもよい。
本発明のカンナビノイド油製剤の第１の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBD（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第２の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBD（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第３の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBG（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第４の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBG（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第５の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBC（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第６の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBC（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第７の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBN（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第８の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBN（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第９の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBND（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第10の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBND（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第11の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、THC（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第12の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、THC（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第13の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、THCV（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第14の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、THCV（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第15の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBGA（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第16の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBGA（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第17の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBT（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第18の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBT（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第19の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBE（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第20の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBE（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第21の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBL（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第22の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBL（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第23の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBCN（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第24の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBCN（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第25の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBDA（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第26の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBDA（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第27の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBDV（約10%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約35%w/w）、MCT（約35%w/w）、TPM（7.50%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
本発明のカンナビノイド油製剤の第28の実施形態において、経口投与用のカンナビノイド油製剤であって、CBDV（約1%w/w）、精製または分別されたトウモロコシ油（すなわちLCTまたはLCFA）（約42%w/w）、MCT（約42%w/w）、TPM（約2%w/w）、トロメタミン（約1.40%w/w）、水（約2.5%w/w）、レシチン（約7.5%w/w）、シメチコン（約0.02%）およびブチル化ヒドロキシトルエン（約0.2%w/w）を含むカンナビノイド油製剤が提供される。
２.２ カプセル製剤
本発明のカプセル剤の第１の実施形態において、カプセル製剤、好ましくはソフトゲルカプセル剤（「ソフトゼラチンカプセル剤」としても知られている）であって、前記小見出し２.１に記載のカンナビノイド油製剤を含むカプセル製剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第２の実施形態において、経口摂取用のカプセル剤であって、
カンナビノイド、
長鎖トリグリセリド（LCT）または長鎖脂肪酸（LCFA）の形態の、前記カンナビノイドの担体、
リン酸モノ（トコフェリル）（TP）およびリン酸ジ（トコフェリル）（T2P）の形態のリン酸トコフェリル成分、
任意の成分としての乳化剤、
任意の成分としての緩衝剤、
任意の成分としての水性溶媒、
任意の成分としての抗酸化剤、および
任意の成分としての流動性改良剤
を含むカンナビノイド油と、
前記カンナビノイド油を封入するための、好ましくはソフトゲルの形態の、ゼラチンまたはデンプンを含む外皮膜と
を含むカプセル剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第２の実施形態において、前記担体は中鎖トリグリセリド（MCT）をさらに含んでいてもよく、LCTまたはLCFAとMCTの質量比は１：３～３：１であり、１：１であることがより好ましい。TPとT2Pの質量比は約６：４～８：２であり、約２：１であることが好ましく、カンナビノイドとリン酸トコフェリルの質量比は約10：１～１：10であり、５：１～１：５であることが好ましく、２：１～１：２であることがより好ましい。
乳化剤を用いて、油相中に水を均質に分散させてもよく、乳化剤は、中性界面活性剤（SpanおよびTween）ならびにリン脂質（レシチンおよびPhospholipon G）からなる群から選択してもよい。乳化剤は、油中に水を均質に分散させるのに必要な最小限の量で提供してもよい。
緩衝剤を用いて、カンナビノイドの分解を阻止してもよく、カンナビノイドから別のカンナビノイドへの転換を阻止してもよく、例えば、CBDからTHCへの転換を阻止してもよい。この緩衝剤は、トロメタミン、TrisおよびPIPES（ピペラジン－N,N’－ビス（２－エタンスルホン酸））からなる群から選択してもよい。この緩衝剤は、保存期間中にカプセル製剤のpHを維持するのに適切な最小限の量で提供してもよい。
また、緩衝剤を用いて、カンナビノイドから別のカンナビノイドへの転換を阻止してもよく、この緩衝剤は、加水分解ゼラチンおよびペクチンからなる群から選択してもよい。この緩衝剤は、保存期間中のpHの変化を防止するのに必要な量で提供してもよい。
水性溶媒を用いて、カプセル製剤に水溶性成分を添加してもよい。この水溶性成分として、別の活性成分または添加剤や、pHを調節するための緩衝剤が挙げられる。この水性溶媒は、前記緩衝剤の溶解に必要な最小限の量で提供してもよい。
抗酸化剤を用いて、CBDの酸化を阻止してもよく、この抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールおよびα－トコフェロールから選択してもよい。この抗酸化剤は、0.01～5%w/wの量で提供してもよい。
流動性改良剤を用いて、重合緩衝剤（ゼラチンやペクチン）の沈殿を阻止してもよく、カプセル製剤の均質性を維持してもよい。この流動性改良剤は、シメチコン、アルギン酸塩およびPVP（ポリビニルピロリドン）から選択してもよい。この流動性改良剤は、カプセル製剤の均質性の維持に必要な量で提供してもよい。
本発明のカプセル剤の第２の実施形態において、カンナビノイドは合成カンナビノイドであることが好ましく、合成CBDおよび／または合成THCであることがより好ましく、カプセル剤中のカンナビノイドの含有量は、約１～250mgであることが好ましい。
本発明のカプセル剤の第２の実施形態において、LCTまたはLCFAは、天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であることが好ましく、炭素数が13以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を含む天然由来のLCTまたはLCFAの抽出物または油であることがより好ましい。
本発明のカプセル剤の第３の実施形態において、経口摂取用のカプセル剤であって、
カンナビノイドと、TPM（本明細書において、リン酸モノ（トコフェリル）（本明細書においてTPと呼ぶ）とリン酸ジ（トコフェリル）（本明細書においてT2Pと呼ぶ）の混合物を指す）と、MCTおよびLCTまたはLCFAとを含み；
前記カンナビノイドが、CBG、CBC、CBND、THC、CBN、CBT、CBE、CBL、CBT、CBCN、THCV、CBGA、CBCN、CBDAおよびCBDVからなる群から選択され、好ましくはCBDまたはTHCであること；
前記カンナビノイドと前記TPMの質量比が、約２：１～１：２であり、好ましくは１：１であること；
前記MCTと前記LCTまたはLCFAの質量比が、約３：１から１：３であり、好ましくは１：１であること；ならびに
前記MCTと前記LCTまたはLCFAを合わせた質量と、前記カンナビノイドと前記TPMを合わせた質量の比率が約1000：３～10：３であること
を特徴とするカプセル剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第４の実施形態において、油製剤を含むソフトゲルカプセル剤であって、前記油製剤が、総充填重量1000mgに対して、CBG 75mg、TPM 75mg、MCT 350mg、モノリノール酸グリセリル350mg、phospholipon 90G 75mg、トロメタミン13.5mg、純水21.1mg、ブチルヒドロキシトルエン0.4mg、シメチコン0.2mgおよび加水分解ゼラチン39.8mgを含むことを特徴とするソフトゲルカプセル剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第５の実施形態において、油製剤を含むソフトゲルカプセル剤であって、前記油製剤が、総充填重量1000mgに対して、CBC 75mg、TPM 75mg、MCT 350mg、モノリノール酸グリセリル350mg、phospholipon 90G 75mg、トロメタミン13.5mg、純水21.1mg、ブチルヒドロキシトルエン0.4mg、シメチコン0.2mgおよび加水分解ゼラチン39.8mgを含むことを特徴とするソフトゲルカプセル剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第６の実施形態において、油製剤を含むソフトゲルカプセル剤であって、前記油製剤が、総充填重量1000mgに対して、CBND 75mg、TPM 75mg、MCT 350mg、モノリノール酸グリセリル350mg、phospholipon 90G 75mg、トロメタミン13.5mg、純水21.1mg、ブチルヒドロキシトルエン0.4mg、シメチコン0.2mgおよび加水分解ゼラチン39.8mgを含むことを特徴とするソフトゲルカプセル剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第７の実施形態において、油製剤を含むソフトゲルカプセル剤であって、前記油製剤が、総充填重量1000mgに対して、THC 75mg、TPM 75mg、MCT 350mg、モノリノール酸グリセリル350mg、phospholipon 90G 75mg、トロメタミン13.5mg、純水21.1mg、ブチルヒドロキシトルエン0.4mg、シメチコン0.2mgおよび加水分解ゼラチン39.8mgを含むことを特徴とするソフトゲルカプセル剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第８の実施形態において、油製剤を含むソフトゲルカプセル剤であって、前記油製剤が、総充填重量1000mgに対して、CBN 75mg、TPM 75mg、MCT 350mg、モノリノール酸グリセリル350mg、phospholipon 90G 75mg、トロメタミン13.5mg、純水21.1mg、ブチルヒドロキシトルエン0.4mg、シメチコン0.2mgおよび加水分解ゼラチン39.8mgを含むことを特徴とするソフトゲルカプセル剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第９の実施形態において、油製剤を含むソフトゲルカプセル剤であって、前記油製剤が、総充填重量1000mgに対して、CBT 75mg、TPM 75mg、MCT 350mg、モノリノール酸グリセリル350mg、phospholipon 90G 75mg、トロメタミン13.5mg、純水21.1mg、ブチルヒドロキシトルエン0.4mg、シメチコン0.2mgおよび加水分解ゼラチン39.8mgを含むことを特徴とするソフトゲルカプセル剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第10の実施形態において、油製剤を含むソフトゲルカプセル剤であって、前記油製剤が、総充填重量1000mgに対して、CBE 75mg、TPM 75mg、MCT 350mg、モノリノール酸グリセリル350mg、phospholipon 90G 75mg、トロメタミン13.5mg、純水21.1mg、ブチルヒドロキシトルエン0.4mg、シメチコン0.2mgおよび加水分解ゼラチン39.8mgを含むことを特徴とするソフトゲルカプセル剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第11の実施形態において、油製剤を含むソフトゲルカプセル剤であって、前記油製剤が、総充填重量1000mgに対して、CBL 75mg、TPM 75mg、MCT 350mg、モノリノール酸グリセリル350mg、phospholipon 90G 75mg、トロメタミン13.5mg、純水21.1mg、ブチルヒドロキシトルエン0.4mg、シメチコン0.2mgおよび加水分解ゼラチン39.8mgを含むことを特徴とするソフトゲルカプセル剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第12の実施形態において、油製剤を含むソフトゲルカプセル剤であって、前記油製剤が、総充填重量1000mgに対して、CBCN 75mg、TPM 75mg、MCT 350mg、モノリノール酸グリセリル350mg、phospholipon 90G 75mg、トロメタミン13.5mg、純水21.1mg、ブチルヒドロキシトルエン0.4mg、シメチコン0.2mgおよび加水分解ゼラチン39.8mgを含むことを特徴とするソフトゲルカプセル剤が提供される。
本発明のカプセル剤の第13の実施形態において、油製剤を含むソフトゲルカプセル剤であって、前記油製剤が、総充填重量1000mgに対して、CBD 75mg、TPM 75mg、MCT 350mg、モノリノール酸グリセリル350mg、phospholipon 90G 75mg、トロメタミン13.5mg、純水21.1mg、ブチルヒドロキシトルエン0.4mg、シメチコン0.2mgおよび加水分解ゼラチン39.8mgを含むことを特徴とするソフトゲルカプセル剤が提供される。
「カプセル製剤」という小見出しで記載された前記実施形態において、外皮膜はゼラチンで構成されていてもよい。ゼラチンマトリックスは、ゼラチン、可塑剤、溶媒および任意の成分（香味料や着色剤など）を含んでいてもよい。ゼラチンは、ウシ由来、ブタ由来または魚類由来であってもよい。ゼラチンのブルーム強度は様々であってもよく、150ブルームの強度であることが好ましい。可塑剤として、グリセリンまたはソルビトールを使用してもよく、グリセリンが好ましい。ゼラチンの代わりに、バレイショデンプンマトリックスを用いてもよい。バレイショデンプンマトリックスは、ゼラチンによく似た滑らかで透明な物質であり、無味無色であり、容易に消化され、植物由来である。
２.３ 経口投与されたカンナビノイドのバイオアベイラビリティ
本発明の主な利点として、臨床的意義のあるカンナビノイド用量で過去に達成可能であったカンナビノイドの血漿濃度やAUC値よりも、高い血漿濃度および高いAUC値を、経口投与経路を介して得ることが可能であることが挙げられる。
特定の仮説に拘束されることを望むものではないが、本発明の経口カンナビノイド製剤に含まれるリン酸トコフェリル成分、具体的にはTPMは、胃腸内におけるカンナビノイドの分散度と溶解度の増加を助けて、その結果、カンナビノイドのバイオアベイラビリティを増加させたり、腸から吸収されたカンナビノイドの初回通過代謝と排泄を最小限に抑えたりすることができると考えられる。これは、後述の実施例において実証されている。後述の実施例では、TPMを添加することによって、インビトロモデルの水性溶媒中へのカンナビノイドの溶解量が増加すること、およびインビボ動物モデルにおけるカンナビノイドの血漿濃度と曲線下面積値が増加することが見出された。
また、驚くべきことに、TPMがカンナビノイドのバイオアベイラビリティを増加させることが分かった。
したがって、一実施形態において、特定の血漿濃度になるようにカンナビノイドを個体に提供する方法であって、
実施形態１および４～８のいずれかに記載の製剤を個体に経口投与する工程を含み、
実施形態１および４～８のいずれかに記載の製剤を経口投与することによって、前記個体における血漿カンナビノイド濃度が、TPMを含まないがカンナビノイドの用量が同じまたは類似の製剤の経口投与によって得られる血漿カンナビノイド濃度よりも高くなること
を特徴とする方法が提供される。
さらに、本明細書に記載の薬物動態（PK）プロファイルの評価において、本発明の経口カンナビノイド製剤が、薬理学的に有効な濃度の血漿中カンナビノイドへの暴露時間を延長させることが実証されている。これによって、４時間から８～10時間といった長い投与サイクルでも、薬剤の保護作用を持続させることができるため、有利である。
したがって、別の一実施形態において、個体の血漿中において、薬学的に有効な血漿カンナビノイド濃度の持続期間を延長する方法であって、
実施形態１および４～８のいずれかに記載の製剤を個体に経口投与する工程を含み、
実施形態１および４～８のいずれかに記載の製剤が経口投与された前記個体の血漿中における薬学的に有効なカンナビノイド濃度の持続時間が、TPMを含まないがカンナビノイドの用量が同じまたは類似の製剤の経口投与によって得られる薬学的に有効なカンナビノイド濃度の持続時間よりも長くなること
を特徴とする方法が提供される。
さらに、本明細書では、LCTまたはLCFAを使用することによって、TPMの溶解度がMCT中における溶解度よりも向上することも実証されている。TPMの溶解度の向上に伴って、LCTまたはLCFA中に可溶化したTPMを含むカンナビノイド含有組成物中のカンナビノイドのCmaxおよびAUCが、MCT中に可溶化したTPMを含むカンナビノイド含有組成物中のカンナビノイドのCmaxやAUCよりも改善することが容易に予測される。したがって、一実施形態において、個体においてカンナビノイドのcMaxまたはAUCを増加させる方法が提供される。この方法は、カンナビノイドのcMaxまたはAUCの増加を必要とする個体に、実施形態１および５～８に記載の、MCTを含まない製剤を経口投与することを含む。実施形態１および５～８に記載の、MCTを含まないカンナビノイド油の投与によるカンナビノイドのcMaxまたはAUCの増加量は、TPMを含まない経口組成物またはLCTもLCFAも含まない経口組成物を投与することによって通常得られるカンナビノイドのcMaxまたはAUCを対照として求められる。実施形態１および５～８に記載の、MCTを含まない製剤を投与することによって、個体におけるカンナビノイドのcMaxまたはAUCが、LCTもLCFAも含まないカンナビノイド含有製剤またはTPMを含まないカンナビノイド含有製剤を経口投与した場合のカンナビノイドのcMaxまたはAUCよりも増加する。カンナビノイドのcMaxまたはAUC増加量は、通常、対照の少なくとも0.25～20倍である。
さらに、LCTまたはLCFAを使用することによって、MCTとLCTを約１：１の比率で含む担体油におけるTPMの溶解度が向上すること、およびTPMの溶解度の向上に伴って、このような製剤に含まれるカンナビノイドのCmaxとAUCも改善することも実証されている。したがって、一実施形態において、個体においてカンナビノイドのcMaxまたはAUCを増加させる方法が提供される。この方法は、カンナビノイドのcMaxまたはAUCの増加を必要とする個体に、実施形態１または４～８に記載の製剤を経口投与することを含む。実施形態１および４～８に記載の製剤の投与によるカンナビノイドのcMaxまたはAUCの増加量は、TPMを含まない経口組成物またはLCTもLCFAも含まない経口組成物を投与することによって通常得られるカンナビノイドのcMaxまたはAUCを対照として求められる。実施形態１および４～８に記載の製剤を投与することによって、個体におけるカンナビノイドのcMaxまたはAUCが、LCTもLCFAも含まないカンナビノイド油またはTPMを含まないカンナビノイド油を経口投与した場合のカンナビノイドのcMaxまたはAUCよりも増加する。カンナビノイドのcMaxまたはAUC増加量は、通常、対照の少なくとも0.25～40倍である。
一実施形態において、TPMとカンナビノイドを含む油にLCTまたはLCFAを添加することによって、あるいはLCTまたはLCFAとTPMとカンナビノイドを含む油におけるLCTまたはLCFAの相対量を増加させることによって、カンナビノイドのcMaxまたはAUCを改善させてもよい。別の一実施形態において、LCTまたはLCFAとカンナビノイドを含む油にTPMを添加することによって、あるいはLCTまたはLCFAとTPMとカンナビノイドを含む油におけるTPMの相対量を増加させることによって、カンナビノイドのcMaxまたはAUCを改善させてもよい。別の一実施形態において、LCTまたはLCFAとTPMとカンナビノイドを含む油にMCTを添加することによって、あるいはMCTとLCTまたはLCFAとTPMとカンナビノイドを含む油におけるMCTの相対量を増加させることによって、カンナビノイドのcMaxまたはAUCを改善させてもよい。一実施形態において、LCTまたはLCFAとMCTとカンナビノイドを含む油にTPMを添加することによって、あるいはLCTまたはLCFAとMCTとTPMとカンナビノイドを含む油におけるTPMの相対量を増加させることによって、カンナビノイドのcMaxまたはAUCを改善してもよい。カンナビノイドの血漿濃度および曲線下面積値の測定方法は、当業者に公知である。本明細書の実施例では、担体油、リン酸トコフェリルおよびカンナビノイドを様々な割合で含む製剤におけるカンナビノイドのcMaxおよびAUCを評価するためのインビトロの方法およびインビボモデルが例示されている。これらの方法を用いることによって、本明細書に記載の実施形態によるカンナビノイド含有製剤中のTPM、LCTまたはLCFA、カンナビノイドおよび任意の成分としてのMCTのうちのいずれか１種以上の相対量の増加に起因するカンナビノイド含有組成物におけるcMaxまたはAUCの改善を評価したり測定したりすることができる。
２.４ 治療方法
本発明の製剤を経口投与することによって、カンナビノイドのバイオアベイラビリティが向上することから、カンナビノイド類の使用が提唱されている様々な状態を治療することができる。本明細書で述べるように、このような状態のいくつかとして、疼痛、炎症、不安症、うつ病、不眠症、睡眠障害、エネルギーの欠如、覚度の低下、体重増加、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、悪心（急性悪心または予期性悪心）、癲癇、痙縮、統合失調症、双極性障害、がんおよび腫瘍形成、慢性疼痛、変形性関節炎による疼痛、細菌感染症および／または真菌感染症、線維筋痛症、食欲増加および／または食欲減少が挙げられる。
したがって、一実施形態において、前記状態のいずれかを予防または治療する方法であって、本明細書に記載の経口カンナビノイド製剤を投与することによって、前記状態のいずれかを予防または治療する工程を含む方法が提供される。
別の一実施形態において、前記状態のいずれかの予防または治療において使用するための、経口カンナビノイド製剤が提供される。
別の一実施形態において、前記状態のいずれかの予防または治療のための、本明細書に記載の経口カンナビノイド製剤の使用が提供される。
別の一実施形態において、前記状態のいずれかの予防用または治療用の医薬品の製造における、本明細書に記載の経口カンナビノイド製剤の使用が提供される。
特に好ましい一実施形態において、前記状態は不眠症またはその他の睡眠障害である。この実施形態では、前記製剤を複数の投与単位で提供することが好ましく、各投与単位は、カンナビノイドを含むカンナビノイド成分を含み、このカンナビノイドは、約１～250mg/mlのCBDまたは１～50mg/mlのTHCであることが好ましい。担体とカンナビノイドの質量比は、１：３～１：1000、１：３～１：500または１：３～１：100である。TPとT2Pの質量比は、約２：１、または約４：１～約１：４の範囲内もしくは約６：４～約８：２の範囲内であり、カンナビノイドとリン酸トコフェリル成分の質量比は、約10：１～１：10であり、５：１～１：５であることが好ましく、２：１～１：２であることがより好ましい。入眠の15分～１時間前に、１つ以上の投与単位を個体に経口投与してもよい。
別の一実施形態において、前記状態は挿間性または慢性であり、不安症、うつ病、癲癇、痙縮、統合失調症および双極性障害からなる群から選択される。この実施形態では、前記製剤を複数の投与単位で提供することが好ましく、各投与単位は、カンナビノイドを含むカンナビノイド成分を含み、このカンナビノイドは、約１～250mg/mlのCBDまたは１～50mg/mlのTHCであることが好ましい。担体とカンナビノイドの質量比は、１：３～１：1000、１：３～１：500または１：３～１：100である。TPとT2Pの質量比は、約２：１、または約４：１～約１：４の範囲内もしくは約６：４～約８：２の範囲内であり、カンナビノイドとリン酸トコフェリル成分の質量比は、約10：１～１：10であり、５：１～１：５であることが好ましく、２：１～１：２であることがより好ましい。この態様では、経口カンナビノイド製剤の投与単位が４～８時間ごとに個体に経口投与され、この場合、最大で４投与単位を毎日投与してもよい。
別の一実施形態において、前記状態は急性疼痛または慢性疼痛であり、疼痛の治療を必要とする個体において、カンナビノイド受容体を活性化することによって疼痛を管理可能であってもよい。疼痛の例として、外傷もしくは外科的介入に関連した急性疼痛、または炎症、変形性関節症もしくは腫瘍形成に関連した慢性疼痛が挙げられる。これらの実施形態において、経口カンナビノイド製剤を投与することによって、随伴痛の知覚の防止または持続疼痛の管理を行ってもよい。この実施形態では、前記製剤を複数の投与単位の形態で提供することが好ましく、各投与単位は、カンナビノイドを含むカンナビノイド成分を含み、このカンナビノイドは、約１～250mg/mlのCBDまたは１～50mg/mlのTHCであることが好ましい。担体とカンナビノイドの質量比は、１：３～１：1000、１：３～１：500または１：３～１：100である。TPとT2Pの質量比は、約２：１、または約４：１～約１：４の範囲内もしくは約６：４～約８：２の範囲内であり、カンナビノイドとリン酸トコフェリル成分の質量比は、約10：１～１：10であり、５：１～１：５であることが好ましく、２：１～１：２であることがより好ましい。疼痛の発生前または疼痛の発症中に、本発明の経口カンナビノイド製剤を個体に投与してもよい。個体が鎮痛を必要としなくなるまで経口カンナビノイド製剤の投与を継続する。
投与する投与単位の数は、性別、年齢、体重、その他の状態、その他の投薬などの個体の特徴に応じて決定してもよく、これらの要因は、当業者であれば理解できるものであり、前述した方法などの標準的な技術により血漿カンナビノイド濃度を測定することによって、投与する投与単位の数を決定することができる。
２.５ 製造方法
本発明は、本発明の経口カンナビノイド製剤の製造方法を提供する。
リン酸トコフェリル成分はTPおよびT2Pを含む。
TPとT2Pの組み合わせまたは混合物（本明細書においてTPMと呼ぶ）は、トコフェリルとP4O10からなる組成物を形成させた後、得られた組成物を、トコフェリルとP4O10の間で発熱反応が起こる温度に加熱することによって得てもよい。この温度を「発熱温度」と呼ぶ。この時点において、反応混合物の温度は上昇し続け、反応温度が発熱温度よりも低くなると、TPとT2Pが形成されて、反応が完了する。トコフェリルのリン酸化は、発熱温度以上で起こる。反応生成物はポリリン酸複合体をさらに含んでいてもよい。ポリリン酸複合体は加水分解反応により除去してもよい。このような方法は、WO2018/112512に概説されている。
リン酸トコフェリル成分におけるTPとT2Pの質量比は、約10：１～１：10であることが好ましく、５：１～１：５であることが好ましく、２：１～１：２であることがより好ましい。このような比率でTPとT2Pを含む成分は、前述のリン酸化反応の反応基質の量および／または反応条件を一部変更することによって、そのリン酸化反応の生成物として直接得てもよい。別の方法として、またはこの方法に加えて、前述のリン酸化反応の生成物に、TPまたはT2Pを添加することによって、TPとT2Pを好ましい質量比で含むリン酸トコフェリル成分を得ることもできる。
前述のリン酸化反応によって得られるTPとT2Pの反応生成物は、酸性型であり、そのpHは約２～４である。この反応生成物は、酸または塩として製剤に添加してもよいが（この場合、この反応生成物は中性である）、この反応生成物は酸として添加することが好ましい。
前述の反応プロセスによって得られるTPとT2Pの混合物（本明細書においてTPMと呼ぶ）は、砕けやすい質感、ロウのような質感または延性に乏しい質感を有する場合があり、このような質感のTPMは、リン酸トコフェリル成分のその他の構成成分（存在する場合）およびカンナビノイド成分との加工が難しい。TPMの加工性を改善するために、アルコールまたはその他の有機溶媒を加えて、TPMの固体としての特性を抑制してもよい。通常、アルコールまたは有機溶媒の添加量は、リン酸トコフェリル成分の全体量に対して約50重量%以下であるか、または経口カンナビノイド製剤の全体量に対して約１重量％以下である。
前述したように、経口カンナビノイド製剤に含まれるカンナビノイド成分中のカンナビノイドは、合成原料から得られたものであってもよく、天然原料（例えば植物性カンナビノイド）から得られたものであってもよい。カンナビノイドは、LCTもしくはLCFAおよび／またはMCTと混合可能な形態で提供されるか、油に溶解可能な形態で提供されることが好ましい。特定の実施形態において、カンナビノイドは粉末の形態で提供してもよい。
LCTもしくはLCFAまたはMCTは、実質的に抽出物ではない形態で提供してもよく、例えば、未処理の油の形態、すなわち、LCTもしくはLCFAの原料由来またはMCTの原料由来の、LCT、LCFA、MCT以外の成分も含む油の形態で提供してもよい。特定の実施形態において、LCTまたはLCFAは、長鎖グリセリドのみ、すなわち、通常、炭素数13以上のグリセリドのみを含む抽出物として提供することが好ましい。LCTまたはLCFAの高精製抽出物が好ましく、LCTまたはLCFAの高精製抽出物は、後述の様々な販売業者から入手してもよい。
MCTの形態の担体をさらに使用する特定の実施形態において、MCTは、中鎖トリグリセリドのみ、すなわち、通常、炭素数12以下のトリグリセリドのみを含む抽出物として提供することが好ましい。MCTの高精製抽出物が好ましく、MCTの高精製抽出物は、様々な販売業者から入手してもよい。
MCTは、通常、カンナビノイドの担体として作用し、これは、すなわち、一実施形態では、カンナビノイドのかさを増やすことに相当し、これによって、カンナビノイドの加工および製剤化がより容易になる。したがって、通常、カンナビノイドは、MCTを担体とした経口カンナビノイド製剤を製造するための成分として使用するために提供される。カンナビノイドとMCTの質量比は、通常、約１：３～１：500である。
本発明の実施形態による製剤にMCTを使用する場合、MCTにカンナビノイドを溶解して提供してもよく、この場合、次にLCTまたはLCFAを添加して、MCTとLCTまたはLCFAの比率が１：３～３：１、好ましくは１：１の製剤を提供する。別の方法として、LCTまたはLCFAにカンナビノイドを溶解して提供してもよく、この場合、次にMCTを添加して、MCTとLCTまたはLCFAの比率が１：３～３：１、好ましくは１：１の製剤を提供する。いずれの場合でも、TPMはMCTに添加してもよく、LCTまたはLCFAに添加してもよい。LCTまたはLCFAをMCTと組み合わせる前に、LCTまたはLCFAにTPMを添加することが好ましい。
本発明の製造方法の実施形態において、リン酸トコフェリル成分を、カンナビノイド成分（担体とカンナビノイドからなる組成物を含む）と接触させて、経口カンナビノイド組成物を形成させる。この接触は、リン酸トコフェリルとカンナビノイド成分を混合することによって行ってもよい。
カンナビノイド成分とTPMを混合することによって、カンナビノイド成分全体にTPMが均等かつ均質に分布して、見た目上は、カンナビノイド成分全体にTPMが溶解していることが重要である。
一実施形態では、TPMと担体を混合して穏やかに加熱しながら攪拌することによって、担体中にTPMを溶解させて、担体中にTPMが溶解した第１の溶液を形成させる。次に、粉末の形態であってもよいカンナビノイドを第１の溶液に加えて混合して、第１の溶液にカンナビノイドを溶解させる。
本発明の製造方法により得られる生成物は、この生成物を形成させるための成分として使用したリン酸トコフェリル成分およびカンナビノイド成分の特性および反応条件に応じて、様々な物理的特性を有していてもよい。通常、この生成物は、疎水性生成物であるか、本質的に油様の生成物である。
一実施形態において、前記生成物は液体、例えば、液状油であってもよく、このような形態の生成物は、実質的にそれ以上の改質を必要としなくてもよく、このようにして、すぐに使用可能な形態で経口カンナビノイド製剤を得ることができる。別の実施形態において、経口カンナビノイド組成物を、液体、固体、半固体のうちのいずれの形態で調製するのかに応じて、試薬を加えて粘度を調整する（すなわち、粘度を減少させるか増加させる）ことが必要であってもよい。リン酸トコフェリル成分とカンナビノイド成分を混合する前に、リン酸トコフェリル成分またはカンナビノイド成分に粘度調整剤を加えて、本発明の経口カンナビノイド組成物を形成させてもよい。別の方法として、リン酸トコフェリル成分とカンナビノイド成分を組み合わせた後に粘度調整剤を加えてもよい。
本発明の製造方法の生成物は、成型または成形して、錠剤、カプレット剤、グミ剤または、チュアブル型の菓子類または坐剤を形成してもよい。
本発明の製造方法の生成物は、封入化することによって、例えば、封入された油を形成させてもよく、あるいはコーティングすることにより腸溶コーティングを形成させて、腸内での製剤の分解を最小限に抑えてもよい。
本発明の製造方法の生成物に、様々な種類のその他の薬理学的に許容される添加剤、担体、香味剤、安定性改良剤を加えることができ、またはリン酸トコフェリル成分とカンナビノイド成分を組み合わせる前に、リン酸トコフェリル成分またはカンナビノイド成分に、様々な種類のその他の薬理学的に許容される添加剤、担体、香味剤、安定性改良剤を加えることができる。
実施例１－インビトロにおけるカンナビジオールの腸内溶解度
腸内消化における水相中の濃度は、脂質ベースの製剤のバイオアベイラビリティを推定する際に考慮に入れるべきパラメータであると見なされることが多い。また、腸内での薬物の沈殿は、バイオアベイラビリティが低いことの指標となることが提唱されている。腸内の水相中でのミセルや小胞などの可溶化成分の性質の変化は、脂質ベースの製剤の形態で投与される水溶性が低いが透過性が十分に高い薬物の最終的なバイオアベイラビリティを決定する重要な因子であると考えられている。
様々な担体油に含有させたリン酸モノ（トコフェリル）とリン酸ジ（トコフェリル）の混合物（TPM）が、腸内でのカンナビジオール（CBD）の水溶解度を増加させることができるかどうかを調べるため、インビトロ消化実験を行った。この実験では、pH約6.5の腸内環境の消化モデルを使用した。この消化モデルを使用することによって、水性腸液中におけるCBDまたはその他のカンナビノイド類（例えばTHC）の溶解度の推定値を測定することができる。
この消化実験において、MCT、LCT/LCFA（Maisine CC）またはMCTとMaisine CCの混合物にCBDを溶解した場合、水相中へのCBDの可溶化の程度は低かった（図１）。MCTが存在する場合、CBDの大部分は、ペレットの形態の固体沈殿物として検出され、LCT/LCFAが存在する場合は、不混和性の油相中に検出された（図１Ｃ）。
このモデルにおいて、MCT担体油にTPMを添加しても、あるいはLCT/LCFA担体油にTPMを添加しても、インビトロの消化過程でのCBDの溶解度は増加しなかった（図２）。
興味深いことに、MCTとLCT/LCFAの混合物にTPMを添加すると、消化過程でのCBDの水溶解度が増加した（図２Ｃ）。この製剤は、インビボにおいて、MCTのみにCBDを溶解した場合よりも、良好なバイオアベイラビリティを持つことが予測された。
MCTとLCT/LCFAの比率について検討したところ、MCTとLCT/LCFAを１：１の比率で含む溶媒を使用した場合、CBDの水溶解度が最も増加することが認められた（図３）。MCTの比率を増加させた製剤（MCT：LCT/LCFA＝３：１）では、消化過程においてCBDの沈殿が生じた。LCT/LCFAの比率を増加させた製剤（MCT：LCT/LCFA＝１：３）では、水性CBDがわずかに増加したが、CBDの大部分は不混和性油相に溶解していた。検討した結果から、MCTとLCT/LCFAの比率を１：１とした油性溶媒を使用すると、得られる水性CBDの量が最も多くなり、インビボにおけるバイオアベイラビリティが最も高くなることが予測された。
実施例２－ラットにおけるインビトロ脂肪分解
カンナビジオールの腸内での溶解度を調べた前述のモデルでは、腸内環境をモデル化した条件に限定されるという制限がある。これに対して、バイオアベイラビリティは、腸よりも前の段階の胃内消化による影響も受ける。胃内条件で可溶化した薬物の分散度は、腸内での薬物吸収とバイオアベイラビリティを推定するための因子となる。
さらに、CBDの分散度および溶解度を調べるため、胃腸管モデルにおいてインビトロでの脂肪分解実験を行った。TPMと製剤用溶媒の効果は、MCT溶媒に100mg/mlの濃度で溶解したCBDと比較することによって評価した。この実験の次に行ったラットにおけるインビボ薬物動態（pk）試験との最も良好な相関性を得るため、ラットの胃腸管モデルを選択した。
このインビトロの脂肪分解実験は、ラットの胃腸管の状態を模擬したものであった。分散度試験は、ラットの胃液を模擬したpH2.4の人工胃液を入れた脂肪分解容器内で実施し、製剤の胃内消化を30分間にわたり評価した。次に、濃縮胆汁緩衝液とパンクレアチンを人工胃液に加えて、ラットの腸内の状態を模擬した最終濃度に調整した。次に、脂質の消化と薬物の可溶化を60分間にわたり評価した。
CBD（100mg/ml）を含むMCTにTPMを添加したところ、模擬胃と模擬腸のいずれでもCBDの分散度と溶解度が増加した（図４）。第３群では、TPMの濃度が高かったため、TPMの一部が溶解しなかったことが認められ、これと同じ理由で、第２群では、特に腸内消化の終了時において滴定効果は観察されなかった。
CBD（100mg/ml）を含むMCTとLCT/LCFAの混合溶媒にTPMを添加した場合でも、模擬腸においてCBDの分散度と溶解度が増加した。100mg/mlのTPMは、LCT/LCFAを含まない溶媒（第３群）よりも、LCT/LCFAを含む製剤溶媒（第４群）に容易に溶解することが認められたことから、LCT/LCFAを含む製剤では、TPMによってCBDの溶解度が増加することが示された。この効果は、TPMの濃度が200mg/ml以上になると目立たなくなり、このことから、第５群では、腸内消化の終了時において、第４群と比べて明らかな滴定効果が見られなかったと考えられる。これらのデータから、200mg/ml以上の濃度のTPMを確実に溶解させるには、大量のLCT/LCFAが必要であると考えられ、特に、LCT/LCFAとMCTの比率が１：１よりも高い混合溶媒が必要とされることが示唆された。あるいは、LCT/LCFAとMCTの比率が１：１であれば、より多くの量のCBDを添加できると考えられる。
いずれの試験群でも（ただし、前述したように第３群を除く）、60分間の腸内消化の終了時において、MCTのみの溶媒にCBDを添加した場合と比べて、概してCBDの可溶化が増加することが示された。したがって、インビトロでの胃内消化および腸内消化では、TPMを添加することによってCBDの溶解度が増加することから、インビボでも、TPMを用いることによって、CBDの腸吸収とバイオアベイラビリティが増加する可能性があることが予想された。
実施例３－インビボでのバイオアベイラビリティ
次に、インビトロにおいてCBDの溶解度を試験した製剤をインビボでも試験した。
雄性Sprague-Dawleyラット（試験時において301～353g）に、標準的な飼料を与え、水を自由に摂取させて最低でも７日間馴化させる。制御した環境パラメータ下（温度：22.1℃、相対湿度：57%）において、逆転させた明暗サイクル（12時間／12時間）でラットを飼育する。実験を開始する前に、非活動期にラットを約13時間絶食させる。
この試験は、以下の表に示すように、６匹ずつ５つの群に分けたラットを使用して行った。
Figure 2023546267000001
各製剤は、ポリウレタン製栄養チューブ（Instech Laboratories Inc.、米国プリマスミーティング）を用いて、強制経口投与により各ラットに投与する。投与前と、投与してから０時間後、0.5時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後および８時間後に、尾静脈から血液試料（200μL）を採取する。６時間後の血液試料の採取後に、標準的な飼料をラットに摂取させた。23時間後に、ラットをガスで安楽死させ、その直後に心臓から血液試料を採取する。各血液試料は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）三カリウム塩二水和物をコーティングしたチューブ（Sarstedt、スウェーデン、ヘルシングボリ）に採取し、10,000rpmで10分間遠心分離した。遠心分離後に、ポリプロピレン製マイクロチューブに血漿を移し、LC-MS分析まで－20℃で保存した。
MCT担体にTPMを添加すると、担体としてMCTのみを使用した対照CBD製剤と比べてCmaxの平均値が増加した（図５および表１）。Cmaxの増加はTPMの濃度に依存していた。50mg/mlのTPMを添加すると、Cmaxの平均値が約５倍増加し、100mg/mlのTPMを添加すると、Cmaxの平均値が約14倍増加した。TPMを含むこれらのMCT製剤において、曲線下面積も同様に増加することが明確に示された（図６）。したがって、TPMは、CBD/MCT担体油製剤におけるCBDのバイオアベイラビリティを増加させることが示された。
CBDとTPMとMCTを含む前記製剤と同様に、MCTとLCT/LCFAの混合担体にTPMを添加すると、担体としてMCTのみを使用した対照CBD製剤と比べてCmaxの平均値が増加した（図５）。Cmaxの増加はTPMの濃度に依存していた。100mg/mlのTPMを添加すると、担体としてMCTのみを使用した対照製剤と比べて、Cmaxの平均値が約30倍増加し、200mg/mlのTPMを添加すると、Cmaxの平均値が約40倍増加した。TPMを含むこれらのMCT：LCT/LCFA製剤において、曲線下面積も同様に増加することが明確に示された（図６）。
実施例２と同様に、LCTは、より多くの量のTPMを溶解できることが認められ、その結果、TPMを含む製剤溶媒中により多くの量のCBDが溶解したと考えられ、それによって、CBDのバイオアベイラビリティが改善すると考えられた。
さらに、脂肪酸鎖の長さは、乳化、透過性および吸収経路に対して重要な役割を果たしている。中鎖エステルは迅速に肝臓に吸収されることが知られているが、不飽和LCFAからなる生成物は、カイロミクロンの分泌を刺激し、リンパ系への取込みを増加させる傾向がある。MCT脂肪酸とLCT脂肪酸の混合物をTPMと組み合わせることによって、インビボにおけるCBDの経口バイオアベイラビリティを有意に増加させることができる。
実施例４－水性胃液および水性腸液におけるカンナビノイドの溶解度を評価するためのインビトロ消化モデル
本発明の製剤中に含まれる様々な種類のカンナビノイドの、水性胃液および水性腸液における溶解度を、インビトロの水性胃液および水性腸液中でカンナビノイド製剤をインビトロ消化することによって測定した。
表２に記載の組成に従って、担体油（MCTとLCT/LCFAの１：１混合物またはLCT）中に適切な量のカンナビノイドを溶解し、次にTPMを添加することによって、カンナビノイド製剤を調製する。担体油にTPMを溶解させるため、超音波処理し、50℃に設定したウォーターバス中で短時間加温する。
Figure 2023546267000002
人工胃液（pH2.4）は以下の表３の組成に従って処方する。
Figure 2023546267000003
 *この組成物に、１mLのペプシンストック（ブタ胃粘膜由来（人工胃液中含有量：450U/mL）（シグマ アルドリッチ））と、１mlのリパーゼ（Rhizopus Oryzae由来（人工胃液中含有量：50TBU/mL）（シグマ アルドリッチ））を添加する。
濃縮胆汁緩衝液（pH8.1）は以下の表４の組成に従って処方する。
Figure 2023546267000004
カンナビノイド製剤５mLを人工胃液（pH2.4）18mLに加え、そのまま５分間維持して、分散を促す。ペプシンの最終的な活性が450U/mLとなり、リパーゼの最終的な活性が50U/mLとなるように、ペプシンとリパーゼを加え、ペプシンとリパーゼを加えた時点をゼロ時点とする。０分、５分後、15分後および30分後に試料を採取する。
30分間後に、濃縮胆汁緩衝液とパンクレアチン５mL（膵リパーゼ（中鎖トリグリセリド179U/mLに対して添加）（シグマ アルドリッチ））を人工胃液に加えて、以下の表５に示すpH7.5の人工腸液を調製する。
Figure 2023546267000005
31分後、35分後、45分後、60分後および90分後に、試料0.55mLを採取する。
試料全量の評価は以下のように行う。アセトニトリル1000μLと0.5M HCl 225μLを入れた1.5mLのエッペンドルフチューブに、均質な試料250μLをピペットで移す。次に、10,000rpmで５分間遠心分離し、上清中のカンナビノイドの含有量をHPLC-UVで分析する。
可溶化した薬物試料は以下のように評価する。４－ブロモベンゼンボロン酸溶液7μL（1Mのメタノール溶液；酵素阻害剤）に均質な試料250μLを加え、Optima MAX-XP超遠心機（ベックマン・コールター、米国カリフォルニア州ブレア）で超遠心分離（100,000rpm、37℃で30分間）する。次に、アセトニトリル1000μLと0.5M HCl 225μLを入れた1.5mLのエッペンドルフチューブに、上清200μLをピペットで移す。このエッペンドルフチューブを10,000rpmで５分間遠心分離し、上清中のカンナビノイドの含有量をHPLC-UVで分析する。
Phenomenex Luna 5μm C18(2)カラム（100Å、150×4.60mm、5μm（P/NO 00F-4252-E0））を装着したDionex 3000 HPLC装置で試料を分析する。以下の表６に記載の設定で、アセトニトリルと純水の80：20混合物でイソクラティック溶出することにより分離する。
Figure 2023546267000006
各カンナビノイド試験試料の結果は、カンナビノイドと担体油の含有量が試験試料と同じであるがTPMを含んでいない対応するカンナビノイド対照と比較する。HPLCで測定した試験試料と、これに対応する対照とを比較した場合に、カンナビノイドの溶解度が少なくとも0.5倍増加していれば、胃腸管における試料の溶解度の向上が示され、対応する対照よりも、インビボの胃腸管での溶解度が向上しており、cMaxが高く、かつ／またはAUCが高い可能性が高いと予測される。
このモデルでは、評価するカンナビノイドの量を調整してもよい。通常、表２に記載よりも多い量のカンナビノイドを使用する場合、より多くの量のTPM（例えば、200mg/mL以上のTPM）またはより多くの量のLCT/LCFAが必要とされる。
実施例５－油製剤におけるTPMの溶解度
様々な溶媒中におけるTPMの溶解度を測定した。
実験材料
・Maisine CC［Gattefosse SAS、フランス、サン＝プリエスト］
・Labrafac CC［Gattefosse SAS、フランス、サン＝プリエスト］
・Labrafac Lipohile WL 1349［Gattefosse SAS、フランス、サン＝プリエスト］
・Captex（登録商標）300［Abitec corp、米国ウィスコンシン州］
・Captex 355［Abitec corp、米国ウィスコンシン州］
・ダイズ油［シグマ、米国ミズーリ州セントルイス］
・ラッカセイ油［シグマ、米国ミズーリ州セントルイス］
・PEG 400［アルドリッチ、米国ミズーリ州セントルイス］
・プロピレングリコール［シグマ アルドリッチ、米国ミズーリ州セントルイス］
・グリセロール［メルク、オーストラリア、ビクトリア州］
・分別油（ココナッツ由来のMCT油）［Coco earth、オーストラリア、ニューサウスウェールズ州］
・リン酸トコフェリル混合物（TPM）［Avecho Biotechnology、オーストラリア、ビクトリア州］
実験器具
・ガラスシンチレーションバイアル（20mL）［Rowe Scientific、オーストラリア、ビクトリア州］
・テフロンコーティング磁気回転子［Rowe Scientific、オーストラリア、ビクトリア州］
・マルチスターラー［Velp、ドイツ］
・天秤（５桁表示）（メトラー・トレド、Excellence Plus XP205）
・ポジティブディスプレイスメント式ピペット（レイニン、メトラー・トレド、オーストラリア、ビクトリア州）
・ポジティブディスプレイスメント式ピペットチップ ［メトラー・トレド、BioClean使い捨てキャピラリー／ピストン］
・ステンレス製スパチュラ［Rowe Scientific、オーストラリア、ビクトリア州］
・Ratekウォーターバス［Rowe Scientific、オーストラリア、ビクトリア州］
溶解度試験
表１の記載に従って、TPMを正確に計量し、20mlのガラスシンチレーションバイアルに入れた。このバイアルに磁気攪拌子を入れ、総重量を記録した（TPM＋バイアル＋磁気回転子）。多連式マグネチックスターラーにバイアルを置いた。
バイアルに入れたTPM粉末に、小分けした溶媒を500μLずつ、25℃で10分間ごとに攪拌しながら加えた。溶液が透明になりかけたら、小分けした溶媒100μLを20分ごとに滴下した。TPM粉末の全量が完全に溶解するまで溶媒を加えた。バイアルを攪拌することなく25℃で一晩静置し、溶液中の結晶化を防いだ。最終的なバイアルの重量（総重量）を記録し、この重量から、XgのTPMの溶解に必要であった溶媒の量を計算した。
ウォーターバス中のバイアルの温度を45℃に維持しながら同じ操作を行って、40℃におけるTPMの溶解度を測定した。
結果
各試験溶媒中におけるTPMの溶解度を以下の表７と表８に示す。25℃でのTPMの溶解度は、0.06～8.62%w/wであった。TPMの溶解度はMaisine CCにおいて最も高かった。Captex、LabrafacまたはMCT油におけるTPMの溶解度は1.29～2.21%w/wであった。ダイズ油、ラッカセイ油、PEG400、グリセロールまたはプロピレングリコール中のTPMの溶解度は、0.1%w/w未満であった。
溶媒の温度を45℃に上昇させると、試験したすべての溶媒中におけるTPMの溶解度が増加した。溶解度の絶対増加率は、0.10%～2.13%であった。Labrafac WL 1349を用いた場合に溶解度の増加が最大となり、グリセロールを用いた場合に溶解度の増加が最小となった。TPM溶液を室温に戻すと、PEG400、プロピレングリコールまたはグリセロールでは、30分未満でTPMの沈殿が生じたが、その他の溶媒では、24時間を過ぎてから沈殿が生じたことが確認された。
Figure 2023546267000007
Figure 2023546267000008

Claims (20)

  1. 経口カンナビノイド製剤であって、
    カンナビノイドと、長鎖トリグリセリド（LCT）または長鎖脂肪酸（LCFA）の形態の担体とを含むカンナビノイド成分と；
    リン酸モノ（トコフェリル）（TP）とリン酸ジ（トコフェリル）（T2P）とを含むリン酸トコフェリル成分と
    を含み、
    前記カンナビノイドと前記リン酸トコフェリル成分の質量比が約10：１～１：10である、製剤。
  2. 前記カンナビノイドと前記リン酸トコフェリル成分の質量比が約５：１～１：５である、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記カンナビノイドと前記リン酸トコフェリル成分の質量比が約２：１～１：２である、請求項２に記載の製剤。
  4. 前記LCTまたはLCFAが、天然由来の油または抽出物であり、該天然由来の油または抽出物が、精製または分別を経て、炭素数が13以上の１つ以上の直鎖または分岐鎖のアルキル鎖の相対量が増加したものである、先行する請求項のいずれか１項に記載の製剤。
  5. 前記カンナビノイド成分が、中鎖トリグリセリド（MCT）の形態の担体をさらに含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の製剤。
  6. 前記MCTと前記LCTまたはLCFAの質量比が３：１～１：３である、請求項５に記載の製剤。
  7. 前記MCTと前記LCTまたはLCFAの質量比が１：１である、請求項６に記載の製剤。
  8. 前記LCTまたはLCFAと前記リン酸トコフェリル成分の質量比が５：１～250：１である、先行する請求項のいずれか１項に記載の製剤。
  9. 前記製剤中の前記カンナビノイドの含有量が約１～250mg/mlである、先行する請求項のいずれか１項に記載の製剤。
  10. 前記カンナビノイドと前記担体の質量比が約１：３～１：1000である、先行する請求項のいずれか１項に記載の製剤。
  11. 前記カンナビノイドが、カンナビジオール（CBD）またはテトラヒドロカンナビノール（THC）である、先行する請求項のいずれか１項に記載の製剤。
  12. 前記カンナビノイドがCBDである、請求項１１に記載の製剤。
  13. 前記TPと前記T2Pの質量比が約２：１である、先行する請求項のいずれか１項に記載の製剤。
  14. 経口投与に適した複数の投与単位の形態で提供される、先行する請求項のいずれか１項に記載の製剤。
  15. 経口投与に適した投与単位であって、先行する請求項のいずれか１項に記載の製剤から形成されており、約１～250mgのカンナビノイドを含む、投与単位。
  16. 経口投与に適した錠剤、カプレット剤、カプセル剤、チュアブルガム剤または液剤である、請求項１５に記載の投与単位。
  17. 特定の血漿濃度になるようにカンナビノイドを個体に提供する方法であって、
    先行する請求項のいずれか１項に記載の治療用製剤を個体に経口投与する工程を含み、
    前記治療用製剤を経口投与することによって、前記個体における血漿カンナビノイド濃度が、対照製剤の経口投与によって得られる血漿カンナビノイド濃度よりも高くなること、および
    前記対照製剤が、リン酸トコフェリル成分を含まないこと以外は前記治療用製剤と同じであること
    を特徴とする方法。
  18. 個体の血漿中において、治療に有効な血漿カンナビノイド濃度の持続期間を延長する方法であって、
    先行する請求項のいずれか１項に記載の治療用製剤を個体に経口投与する工程を含み、
    前記治療用製剤が経口投与された前記個体の血漿中における治療に有効な血漿カンナビノイド濃度の持続期間が、対照製剤の経口投与によって得られる治療に有効な血漿カンナビノイド濃度の持続期間よりも長くなること、および
    前記対照製剤が、リン酸トコフェリル成分を含まないこと以外は前記治療用製剤と同じであること
    を特徴とする方法。
  19. 前記カンナビノイドが、カンナビジオール（CBD）またはテトラヒドロカンナビノール（THC）である、請求項１７または１８に記載の方法。
  20. 前記カンナビノイドがCBDである、請求項１９に記載の方法。
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