ES2938560T3

ES2938560T3 - Formulaciones de cannabinoides estables

Info

Publication number: ES2938560T3
Application number: ES16800777T
Authority: ES
Inventors: Kiran Vangara; Huaguang Li; Ningxin Yan; Hung Nguyen; Venkat Goskonda
Original assignee: Radius Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Radius Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-05-28
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2023-04-12
Anticipated expiration: 2036-05-27
Also published as: JP2018516281A; AU2016267585A1; AU2016267585B2; EP3302437A1; AU2022201441A1; JP7374951B2; CA2986268C; WO2016191651A1; CA2986268A1; JP6899506B2; JP2021107438A; EP3302437B1; AU2016267585C1; EP3302437B8; DK3302437T3; EP4193990A1; EP3302437A4; AU2022201441B2

Abstract

La presente invención se refiere generalmente a cannabidiol sustancialmente puro, formulaciones farmacéuticas de cannabinoides estables y métodos para su uso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de cannabinoides estables

Prioridad

Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 14/724.351, presentada el 28 de mayo de 2015 y las Solicitudes de Patente Provisionales de Estados Unidos N° 62/004.495, presentada el 29 de mayo de 2014 y N° 62/154.660, presentada el 29 de abril del 2015.

Campo de la invención

La presente invención está dirigida de manera general a formulaciones farmacéuticas de cannabinoides estables y tales formulaciones para su uso en métodos de tratamiento.

Antecedentes

Los cannabinoides son sustancias químicas producidas por las flores de cannabis. Los cannabinoides imitan compuestos endógenos en humanos.

Los cannabinoides incluyen cannabinol, cannabidiol, dronabinol (delta-9-tetrahidrocannabinoI), delta-8-tetrahidrocannabinol, 11-hidroxi-tetrahidrocannabinol 11-hidroxi-delta9-tetrahidrocannabinol, levonantradol, deIta-11 -tetrahidrocannabinol, tetrahidrocannabivarina, amandamida, nabilona y ácidos y análogos de los mismos Ahora es posible sintetizar muchos cannabinoides en un laboratorio eliminando de este modo la necesidad de cultivar cannabis para la extracción de los compuestos,

Un cannabinoide, el cannabidiol, (-)-trans-2-p-mentha-1,8-dien-3-il-5-pentilresorcinol, no es psicoactivo y se ha demostrado ser prometedor en el tratamiento de numerosas enfermedades y trastornos. El cannabidiol sintético tiene la misma estructura que el cannabidiol natural,

El cannabidiol comercialmente disponible habitualmente está contaminado con delta 9-tetrahidrocannabinol. La presencia de delta-9-tetrahidrocannabinol puede ser motivo de preocupación porque el delta-9-tetrahidrocannabinol está regulado por la Administración para el Control de Drogas de los Estados Unidos como una Droga de la Lista I. Tener un número de Lista más alto podría resultar en un acceso más fácil para los pacientes a los tratamientos con cannabidiol. Además, el delta-9-tetrahidrocarmabinot es un alucinógeno y los pacientes que reciben cannabidiol desean evitar este efecto secundario indeseable del contaminante delta-9-tetrahidrocannabinol. Por lo tanto, hay una necesidad de un cannabidiol sintetizado sintéticamente sustancialmente puro que no contenga delta-9-tetrahidrocannabinol.

Los cannabinoides, incluyendo el cannabidiol, pueden ser adecuados para el tratamiento de enfermedades o trastornos, o síntomas de enfermedades o trastornos, como el síndrome de Dravet, el síndrome de Lennox Gastaut, las convulsiones micolónicas, la epilepsia micolónica juvenil, la epilepsia refractaria, la esquizofrenia, los espasmos juveniles, el síndrome de West, los espasmos infantiles refractarios, los espasmos infantiles, el complejo de esclerosis tuberosa, los tumores cerebrales, el dolor neuropático, el trastorno por consumo de cannabis, el trastorno por estrés postraumático, la ansiedad, la psicosis temprana, la enfermedad de Alzheimer, el autismo y abstinencia de opioides, cocaína, heroína, anfetaminas y nicotina. La WO 2012/071389 divulga una composición que comprende un cannabinoide de alta pureza, un ácido y un solvente farmacéuticamente aceptable que logra la estabilidad a temperatura ambiente durante más de 24 meses. El ácido mejora la estabilidad de la composición el solvente potencia la solubilidad del ácido, permitiendo de este modo que el ácido tenga un efecto estabilizador mejorado sobre el cannabinoide de alta pureza. La US 2077/104741 divulga un sistema de administración de fármacos autoemulsionantes para mejorar la disolución, estabilidad y biodisponibilidad de los compuestos del fármaco de dronabinol u otros cannabinoides. La US 2010/273895 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden un cannabinoide, como el cannabidiol o un fármaco del cannabidiol, que se metaboliza en cannabidiol, y un potenciador de la penetración. La US 5989583 divulga sustancias lipofílicas de pobre biodisponibilidad oral que se mezclan con por lo menos una grasa sólida y fosfolípido para obtener una composición sólida seca adecuada como una forma de dosificación oral con liberación de fármaco mejorada in vitro y biodisponibilidad oral in vivo potenciada. La US 2004/138293 divulga una composición farmacológicamente activa que es adecuada para su uso en terapia contra el cáncer paliativa y como agente que tiene un efecto de relajante muscular y/o analgésico en enfermedades neurológicas. Dicha composición contiene por lo menos un 80% en peso, preferiblemente un 90% en peso, tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) con respecto al peso total de los cannabinoides presentes en la presente

Por consiguiente, hay una necesidad de nuevas formulaciones estables de cannabinoides. También hay una necesidad de cannabidiol sustancialmente puro.

Sumario de la invención

La presente invención está dirigida a formulaciones farmacéuticas estables para administración oral que comprenden de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 35% de cannabidiol, de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90% de triglicérido caprílico/cáprico y del 0,1 al 1,0% de alfa-tocoferol.

En un aspecto, la presente invención está dirigida a formulaciones farmacéuticas estables para administración oral que comprenden de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 35% de cannabidiol, de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90% de triglicérido caprílico/cáprico y del 0,1 al 1,0% de alfa-tocoferol en donde la formulación está libre de alcohol.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a formulaciones farmacéuticas estables para administración oral que comprenden de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 35% de cannabidiol, de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90% de triglicérido caprílico/cáprico y del 0,1 al 1,0% de alfa-tocoferol y de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15% de etanol.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a tales formulaciones farmacéuticamente estables para administración oral que comprenden de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 74% de triglicérido caprílico/cáprico.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a tales formulaciones farmacéuticamente estables para administración oral que comprenden de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 74% de triglicérido caprílico/cáprico en donde la formulación está libre de alcohol.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a tales formulaciones farmacéuticamente estables para administración oral que comprenden de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 74% de triglicérido caprílico/cáprico y de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 15% de etanol.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a tales formulaciones farmacéuticamente estables para administración oral que comprenden de aproximadamente el 28% a aproximadamente el 32% de cannabidiol y de aproximadamente el 66% a aproximadamente el 74% de triglicérido caprílico/cáprico.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a tales formulaciones farmacéuticamente estables para administración oral que comprenden aproximadamente el 31,09% de cannabidiol y aproximadamente el 68,4% de triglicérido caprílico/cáprico.

En otro aspecto, la invención está dirigida a formulaciones de la invención para su uso para tratar o prevenir enfermedades o trastornos, o tratar síntomas de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en síndrome de Prader-Willi, obesidad, enfermedad de injerto contra huésped, convulsiones gelásticas/hamartoma hipotalámico, convulsiones neonatales, trastornos del movimiento incluyendo distonía, síndromes de dolor central, dolor del miembro fantasma, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, radioterapia, enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica, trastornos autoinmunes de células T, colitis, síndrome de Dravet, síndrome de Lennox Gastaut, convulsiones micolónicas, epilepsia micolónica juvenil, epilepsia refractaria, esquizofrenia, espasmos juveniles, síndrome de West, espasmos infantiles, espasmos infantiles refractarios, complejo de esclerosis tuberosa, tumores cerebrales, dolor neuropático, trastorno por uso de cannabis, trastorno de estrés postraumático, ansiedad, psicosis temprana, enfermedad de Alzheimer, autismo, acné, enfermedad de Parkinson, trastorno de ansiedad social, depresión, retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética, lesión isquémica del corazón, lesión isquémica del cerebro, síndrome de dolor crónico, artritis reumatoide.

En otro aspecto, las composiciones de la presente invención se administran a un paciente que está alimentado o en ayunas.

En otro aspecto, la invención está dirigida formulaciones de la invención para su uso en ayudar con la abstinencia de opioides, cocaína, heroína, anfetaminas y nicotina; y como analgésico o para ayudar con el manejo de estímulos emocionales adversos.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 muestra los resultados del estudio detallado en el Ejemplo 7 e ilustra las ventajas de la administración de formulaciones de cannabidiol sintéticamente sintetizadas sustancialmente puras para el tratamiento del dolor neuropático.

La Fig. 7 muestra los resultados del estudio detallado en el ejemplo 14 e ilustra las ventajas de la administración de formulaciones de cannabidiol sintéticamente sintetizadas sustancialmente puras para el tratamiento del glioblastoma multiforme.

La Fig. 2 muestra los resultados del estudio detallado en el Ejemplo 8 e ilustra las ventajas de la administración de formulaciones de cannabidiol sintetizadas sintéticamente sustancialmente puras sobre las formulaciones de THC para el tratamiento del dolor neuropático.

La Fig. 3 muestra resultados adicionales del estudio detallado en el Ejemplo 8 e ilustra las ventajas dependientes de la dosis de la administración de formulaciones de cannabidiol sintéticamente sintetizadas sustancialmente puras sobre las formulaciones de THC para el tratamiento del dolor neuropático.

La Fig. 4 muestra resultados adicionales del estudio detallado en el Ejemplo 8 e ilustra los resultados sinérgicos de la administración de formulaciones de cannabidiol sintetizadas sintéticamente sustancialmente puras y formulaciones de THC para el tratamiento del dolor neuropático.

La Fig. 6 muestra los resultados del estudio detallado en el Ejemplo 10 e ilustra las ventajas de la administración de formulaciones de cannabidiol sintéticamente sintetizadas sustancialmente puras para el tratamiento del dolor neuropático.

La Fig. 5 muestra los resultados del estudio detallado en el Ejemplo 9 e ilustra las ventajas de la administración de cannabidiol sintéticamente sintetizadas sustancialmente puras en mayor proporción que las formulaciones de THC para el tratamiento del dolor neuropático.

La Fig. 8 muestra los resultados del estudio detallado en el Ejemplo 15 e ilustra las ventajas de la administración de formulaciones de cannabidiol sintéticamente sintetizadas sustancialmente puras para el tratamiento del glioblastoma multiforme.

Descripción detallada

Como se ha indicado anteriormente, el solicitante creó formulaciones estables con y sin alcohol (ver Ejemplos 1 y 3). Las formulaciones que no contienen alcohol son especialmente adecuadas para su administración a niños. Además, las formulaciones sin alcohol son especialmente adecuadas para pacientes en recuperación de adicción a las drogas y al alcohol.

Además, el solicitante creó formulaciones lipídicas estables (ver el Ejemplo 5). Estas formulaciones también fueron inesperadamente estables durante el almacenamiento (ver Ejemplo 6).

Además, el solicitante descubrió inesperadamente que las formulaciones de cannabidiol sustancialmente puras son especialmente adecuadas para el tratamiento del dolor neuropático (ver los Ejemplos 7-10 y las Figs. 1-6), la epilepsia (ver los Ejemplos 11-13) y el glioblastoma multiforme (ver los Ejemplos 14 y 15 y las Figs. 7 y 8).

En otra realización, las formulaciones contienen de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1% de un antioxidante. En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 1% de antioxidante. En una realización más preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 0,02 a aproximadamente el 0,5% de antioxidante.

Los antioxidantes adecuados incluyen hidroxiltolueno butilado ("BHT"), hidroxianisol butilado ("BHA"), alfatocoferol (vitamina E), palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido etilendiaminotetraacético, clorhidrato de cisteína, ácido cítrico, citrato sódico, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, lecitina, galato de propilo, sulfato de sodio, monotioglicerol, terc-butilhidroquinona ("TBHQ") y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, las formulaciones contienen alfa-tocoferol (vitamina E), ácido ascórbico, ascorbato de sodio, palmitato de ascobilo o combinaciones de los mismos.

En otra realización, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40% de un polietilenglicol. En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 30%, o de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 30% de polietilenglicol.

Los polietilenglicoles adecuados incluyen polietilenglicoles de bajo peso molecular con un peso molecular medio de entre 200 y 10.000. Un polietilenglicol preferido que puede usarse es el polietilenglicol 400.

En otra realización, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40% de polietilenglicol 400. En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 30%, o de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 30% de polietilenglicol 400.

En otra realización, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50% de propilenglicol. En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 35%, o de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 35% de propilenglicol.

En una realización adicional, las formulaciones contienen agua. Las formulaciones pueden contener el 0% de agua. Si las formulaciones contienen agua, pueden incluir de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15% de agua, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% de agua, o de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 8% de agua.

El pH de las formulaciones puede modificarse usando cualquier medio farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el pH de la formulación es de aproximadamente 5 a aproximadamente 8. En una realización más preferida, el pH de las formulaciones es de aproximadamente 6 a aproximadamente 7. En una realización más preferida, el pH de las formulaciones es de aproximadamente 6,2 a aproximadamente 6,7.

Las formulaciones de la presente invención también pueden contener edulcorantes, potenciadores de dulzor, conservantes, modificadores de pH y agentes aromatizantes.

Los edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, aspartamo, sacarina, dextrosa, manitol, xilitol y combinaciones de los mismos.

Si las formulaciones contienen un edulcorante, las formulaciones contienen preferiblemente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1% de edulcorante.

Si las formulaciones contienen un potenciador del dulzor, las formulaciones contienen preferiblemente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1% de potenciador del dulzor.

Los potenciadores del dulzor adecuados incluyen, pero no se limitan a, las formas de sal amónica del ácido glicirrícico bruto y refinado. Los productos Magnasweet® (disponibles de Mafco Worldwide Corporation, Magnasweet es una marca comercial registrada de Mafco Worldwide Corporation) usan las formas de sal de amonio del ácido glicirrícico crudo y refinado. El ácido glicirrícico también está disponible como un derivado puro en las formas de sal de sodio y potasio.

Los modificadores de pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido ascórbico, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido fumárico, hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de amonio y combinaciones de los mismos.

Los conservantes adecuados incluyen, pero. no se limitan a, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido sórbico y combinaciones de los mismos.

Los agentes aromatizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, frambuesa, aceite de menta, aroma de uva, mentol, aceite de menta verde, aceite de cítricos, aceite de canela, aroma de fresa, aroma de cereza, aroma de frambuesa, aceite de naranja, aceite de limón, aroma de menta y limón, aroma a ponche de frutas y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, las formulaciones contienen aroma de fresa.

Si las formulaciones contienen un agente aromatizante, las formulaciones contienen preferiblemente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1% de agente aromatizante. En una realización más preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 0,005 a aproximadamente el 0,5% del agente aromatizante.

Las formulaciones son adecuadas para administración oral, bucal, sublingual, por inhalación o intravenosa/intramuscular. Preferiblemente, las formulaciones son líquidos administrados por vía oral. Más preferiblemente, las formulaciones son soluciones simples administradas por vía oral.

Formulaciones que contienen alcohol

En otra realización, la invención está dirigida a una formulación farmacéutica estable para administración oral que comprende de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 40% de un cannabinoide, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 25% de un polietilenglicol, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 40% de propilenglicol, opcionalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50% de agua, y de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 70% de alcohol, en donde la formulación tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 8.

En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 35% de un cannabinoide. En una realización más preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15%, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 12% o de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 11% de un cannabinoide. Alternativamente, las formulaciones pueden contener de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 35% o de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 35% de un cannabinoide.

En otra realización más, las formulaciones contienen un cannabinoide seleccionado del grupo que consiste en cannabinol, cannabidiol, dronabinol (delta-9-tetrahidrocannabinol), delta-8-tetrahidrocannabinol, 11 -hidroxitetrahidrocannabinol, 11-hidroxi-delta-9-tetrahidrocannabinol, levonantradol, delta-11-tetrahidrocannabinol, tetrahidrocannabivarina. amandamida, nabilona, ácidos, análogos y derivados sintéticos de los mismos. En una realización preferida, el cannabinoide es cannabidiol.

En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 35% de un cannabidiol. En una realización más preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15%, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 12% o de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 11% de cannabidiol. Alternativamente, las formulaciones pueden contener de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 35% o de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 35% de cannabidiol.

En otra realización más, las formulaciones contienen cannabidiol que es sustancialmente puro y sintetizado sintéticamente que tiene una pureza de más del 98%. En una realización más preferida, el cannabidiol tiene una pureza de más del 99%. En una realización incluso más preferida, el cannabidiol tiene una pureza de más del 99,5%. En una realización más preferida, la formulación de cannabidiol contiene menos del 0,3% de delta-9-tetrahidrocannabinol.

Los antioxidantes adecuados incluyen hidroxiltolueno butilado ("BHT"), hidroxianisol butilado ("BHA"), alfatocoferoi (vitamina E), palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido etilendiaminotetraacético, clorhidrato de cisteína, ácido cítrico, citrato de sodio, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, lecitina, galato de propilo, sulfato de sodio, terc-butilhidroquinona ("TBHQ") y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, las formulaciones contienen alfa-toeoferol (Vitamina E), palmitato de ascorbilo, o combinaciones de los mismos.

En otra realización, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20% de propilenglicol. En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15% o de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 10% de propilenglicol.

En una realización alternativa, las formulaciones contienen de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 50% de propilenglicol. En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 40% o de aproximadamente el 35 a aproximadamente el 40% de propilenglicol.

En otra realización, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20% de un polietilenglicol. En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5% de polietilenglicol.

En una realización alternativa, las formulaciones contienen de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30% de un polietilenglicol. En una realización alternativa preferida, el. las formulaciones contienen de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25% de polietilenglicol

En otra realización, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20% de polietilenglicol 400. En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5% de polietilenglicol 400.

En una realización alternativa, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5% de polietilenglicol 400. En una realización alternativa preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 25% de polietilenglicol 400.

En una realización adicional, las formulaciones contienen agua. Las formulaciones pueden contener el 0% de agua, si las formulaciones contienen agua, pueden incluir de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40% de agua, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40% de agua, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 35% de agua o de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 35% agua.

En otra realización más, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 65% de alcohol. En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 65%, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 60% o de aproximadamente el 30 al 55% de alcohol.

En una realización alternativa, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20% de alcohol. En una realización alternativa preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% o de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 7% de alcohol.

El pH de las formulaciones puede modificarse usando cualquier medio farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el pH de las formulaciones es de aproximadamente 6 a aproximadamente 7. En una realización más preferida, el pH de las formulaciones es de aproximadamente 6,2 a aproximadamente 6,7.

Las formulaciones de la presente invención también pueden contener edulcorantes, potenciadores de edulcorantes, modificadores de pH, conservantes y agentes aromatizantes.

Formulaciones que contienen lípidos

La invención está dirigida a una formulación farmacéutica estable para administración oral que comprende de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 35% de un cannabinoide y de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90% de un lípido.

El lípido es triglicérido caprílico/cáprico.

Las fuentes comerciales adecuadas para el lípido incluyen Miglyol® 812N (triglicérido caprílico/cáprico) que contiene una mezcla patentada de glicéridos de decanoílo y octanoílo (ésteres de ácidos grasos) (el Miglyol está disponible y es una marca comercial registrada de Cremer Oleo GmbH & Co.).

El cannabinoide es cannabidiol.

En otra realización más, las formulaciones contienen cannabidiol que es sustancialmente puro y sintetizado sintéticamente que tiene una pureza de más del 98%. En una realización más preferida, el cannabidiol tiene una pureza de más del 99%. En una realización aún más preferida, el cannabidiol tiene una pureza de más del 99,5%. En una realización más preferida, la formulación de cannabidiol contiene menos del 0,3% de delta-9-tetrahidrocannabinol.

Las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 35% de un cannabidiol. En una realización más preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 32% de cannabidiol. En una realización más preferida, las formulaciones contienen aproximadamente un 31,09% de cannabidiol.

Las formulaciones contienen de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90% de triglicérido caprílico/cáprico. En una realización más preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 74% de triglicérido caprílico/cáprico.

En otra realización más, las formulaciones contienen alcohol. Las formulaciones pueden contener el 0% de alcohol. Si las formulaciones contienen alcohol, pueden incluir de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 20% de alcohol. En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15% de alcohol. En una realización más preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10% de alcohol,

Las formulaciones contienen un antioxidante. Las formulaciones contienen de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 1% del antioxidante. En una realización preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 0,5% de antioxidante.

El antioxidante es alfa-tocoferol (Vitamina E).

Los edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, aspartamo, sacarina, dextrosa, manitol, xilitol y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el edulcorante es la sacarina.

Si las formulaciones contienen un edulcorante, las formulaciones contienen preferiblemente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 2% de edulcorante. En una realización más preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 0,8% de edulcorante. En una realización más preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 0,02 a aproximadamente el 0,05% de edulcorante.

Los potenciadores del dulzor adecuados incluyen, pero no se limitan a, las formas de sal de amonio del ácido glicirrícico bruto y refinado. Los productos Magnasweet® (disponibles de Mafco Worldwide Corporation, Magnasweet es una marca comercial registrada de Mafco Worldwide Corporation) usan las formas de sal de amonio del ácido glicirrícico bruto y refinado, el ácido glicirrícico también está disponible como un derivado puro en las formas de sal de sodio y potasio.

Los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido sórbico y combinaciones de los mismos.

Los agentes aromatizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, frambuesa, aceite de menta, aroma de uva, mentol, aceite de menta verde, aceite de cítricos, aceite de canela, aroma de fresa, aroma de cereza, aroma de frambuesa, aceite de naranja, aceite de limón, aroma de menta y limón, aroma de ponche de frutas y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el agente aromatizante es aroma de fresa.

Si las formulaciones contienen un agente aromatizante, las formulaciones contienen preferiblemente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 1% de agente aromatizante. En una realización más preferida, las formulaciones contienen de aproximadamente el 0,005 a aproximadamente el 0,5% del agente aromatizante.

Las formulaciones son adecuadas para administración oral, bucal, sublingual, por inhalación o intravenosa/intramuscular. Preferiblemente, las formulaciones son líquidos administrados por vía oral.

Usos ejemplares de formulaciones de la presente invención (que contienen alcohol, sin alcohol y lipídicas) y cannabidiol sintetizado sintéticamente, sustancialmente puro

Las formulaciones de la presente invención son especialmente adecuadas para el tratamiento de muchas enfermedades o trastornos o síntomas de enfermedades y trastornos. Además, el cannabidiol que se sintetiza sintéticamente y es sustancialmente puro será incluso más eficaz y adecuado para el tratamiento de enfermedades o síntomas de estas enfermedades.

Las formulaciones de la presente invención pueden administrarse a un paciente en condición de alimentación. Como se usa en la presente, una "condición de alimentación" se refiere a un paciente que consume alimentos antes de la administración de una formulación de la presente invención y del cual el alimento no ha sido eliminado del tracto gastrointestinal antes de la administración.

Las enfermedades y trastornos o síntomas de estas enfermedades o trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante formulaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, síndrome de Prader-Willi, obesidad, enfermedad de injerto contra huésped, convulsiones gelásticas/hamartoma hipotalámico, convulsiones neonatales, trastornos del movimiento que incluyen distonía, síndromes de dolor central que incluyen, pero no se limitan a, síndrome de dolor regional complejo, dolor de miembro fantasma, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, radioterapia, enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica, trastornos autoinmunes de células T, colitis, síndrome de Dravet, síndrome de Lennox Gastaut, convulsiones micolónicas, epilepsia micolónica juvenil, epilepsia refractaria, esquizofrenia, espasmos juveniles, síndrome de West, espasmos infantiles, espasmos infantiles refractarios, complejo de esclerosis tuberosa, tumores cerebrales, dolor neuropático, trastorno por consumo de cannabis, trastorno de estrés postraumático, ansiedad, psicosis temprana, enfermedad de Alzheimer, autismo, acné, enfermedad de Parkinson, trastorno de ansiedad social, depresión, retinopatía diabética, nefropatía diabética, neuropatía diabética, lesión isquémica del corazón, lesión isquémica del cerebro, síndrome de dolor crónico, artritis reumatoide, pacientes que se encuentran con estímulos emocionales adversos, náuseas y trastornos de adicción relacionados con abuso de drogas como opioides, heroína, cocaína, dependencia de anfetaminas e incluyendo el tratamiento agudo y a largo plazo de la dependencia y la recaída asociada con el abuso de las drogas.

Como se explicó por primera vez en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 62/004.495, el Solicitante creó inesperadamente una nueva ruta sintética para crear cannabidiol. Este nuevo proceso eliminó la necesidad de cultivar cannabis para extraer cannabidiol. El carmabidiol del solicitante tiene un alto nivel de pureza y está sustancialmente libre de drogas de la Lista I, incluyendo el delta-9-tetrahidrocannabinol.

El solicitante sintetizó químicamente cannabidiol combinando p-mentadienol y olivetol en tolueno o diclorometano o hexano con un catalizador de ácido p-tolueno sulfónico para producir cannabidiol (ver el diagrama a continuación).

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos de tratar el síndrome de Prader-Willi que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la obesidad que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la enfermedad de injerto contra huésped que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar convulsiones gelásticas/hamartomas hipotalámicos que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar convulsiones neonatales que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar trastornos del movimiento que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello, preferiblemente el trastorno del movimiento es distonía.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar síndromes de dolor central que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello, preferiblemente el síndrome de dolor central es síndrome de dolor regional complejo.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar dolor del miembro fantasma que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para proporcionar neuroprotección después de ataque cerebral que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar una lesión cerebral traumática que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar una lesión cerebral traumática debida a radioterapia que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para proporcionar una mejora de la reparación neural tras una lesión cerebral traumática, conmoción cerebral, infarto cerebral, irradiación cerebral o encefalomielitis que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para proporcionar recuperación de infarto de miocardio que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para proporcionar recuperación de lesión por radiación que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello, preferiblemente lesión por radiación al pulmón, intestino, riñón y corazón.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar un tumor cerebral que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar trastornos autoinmunitarios de células T que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la colitis que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar el glioma que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar el glioblastoma que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar el síndrome de Dravet que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En otra realización más, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar el síndrome de Lennox Gastaut que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización adicional, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar convulsiones micolónicas que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización más preferida, las formulaciones sin alcohol contienen cannabidiol sustancialmente puro.

En una realización adicional, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la epilepsia micolónica juvenil que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, las formulaciones sin alcohol de la presente invención son administrado a pacientes jóvenes con necesidad de tratamiento.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la epilepsia refractaria que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran a pacientes jóvenes con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar espasmos juveniles que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran a pacientes jóvenes con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

En una realización, l la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar el síndrome de West que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran a pacientes jóvenes con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar los espasmos infantiles que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran a pacientes jóvenes con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar espasmos infantiles refractarios que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran a pacientes jóvenes con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar el complejo de esclerosis tuberosa que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran a pacientes jóvenes con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

En una realización adicional, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar el dolor neuropático que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización adicional, el dolor neuropático está provocado por agentes de quimioterapia neurotóxicos como Paclitaxel, Docetaxel, Cisplatino, Oxaliplatino, Carboplatino, Vincristina, Metotrexato, Citarabina, Fluorouracilo, Ifosfamida, Ciclofosfamida, Procarbazina, etopósido, carmustina y lomustina. En otra realización más, el dolor neuropático está provocado por Paclitaxel y el paciente está recibiendo Paclitaxel debido a un diagnóstico de cáncer de mama, de cuello uterino, de endometrio y/o de ovario. En una realización adicional, el cáncer de mama, de cuello uterino, de endometrio y/o de ovario es resistente al platino. En otra realización, el cáncer de mama, e cuello uterino, de endometrio y/o de ovario es recurrente.

En una realización adicional, l la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para usar cannabidiol como analgésico que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización adicional, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la abstinencia de la adicción a opioides que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran al paciente con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

En otra realización más, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la abstinencia de la adicción a la cocaína que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran al paciente con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

En una realización adicional, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la abstinencia de la adicción a la heroína que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran al paciente con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

En una realización adicional, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la abstinencia de la adicción a nicotina que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran al paciente con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

En una realización adicional, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la abstinencia de la adicción a anfetaminas que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran al paciente con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

En otra realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la drogodependencia, en donde el tratamiento se selecciona entre agudo y a largo plazo.

En otra realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la recaída asociada con el abuso de drogas.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar el acné que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la enfermedad de Parkinson que comprende administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la esquizofrenia que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar el trastorno de ansiedad social que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la depresión que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar a pacientes que se encuentran con estímulos emocionales adversos que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar las náuseas que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar la esclerosis múltiple que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar los síntomas del trastorno por consumo de cannabis que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran al paciente con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

En otra realización, la invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar los síntomas de la psicosis temprana que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En otra realización, la invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En otra realización más, la invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar los síntomas del trastorno de estrés postraumático ("PTSD") que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización, la invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar síntomas de ansiedad que comprenden administrar formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello.

En una realización adicional, la invención está dirigida a formulaciones de la presente invención para su uso en métodos para tratar los síntomas del autismo que comprenden administrar las formulaciones de la presente invención a un paciente con necesidad de ello. En una realización preferida, se administran al paciente con necesidad de tratamiento las formulaciones sin alcohol de la presente invención.

Definiciones

Como se usa en la presente, un "paciente" se refiere a un solo paciente y no a una población de pacientes. Como se usa en la presente, "sintético" se refiere a la síntesis química de cannabidiol, no se refiere al cannabidiol que se extrae del material de la planta de cannabis.

Como se usa en la presente, "sustancialmente puro" se refiere a una preparación que tiene una pureza cromatográfica de cannabidiol de más del 98%, preferiblemente de más del 98,5%, más preferiblemente de más del 99,0%, y lo más preferible de más del 99,5%.

Como se usa en la presente, "sustancialmente libre de delta-9-tetrahidrocannabinol" se refiere a una preparación de cannabidiol que tiene menos del 0,3% de delta-9-tetrahidrocarmabinol según se determina por HPLC. Preferiblemente, la preparación contiene menos del 0,25% de delta-9-tetrahidrocannabinol, más preferiblemente el 0,2% y lo más preferible menos del 0,1% de delta-9-tetrahidrocannabinol.

Como se usa en la presente, todos los valores numéricos relacionados con cantidades, pesos y similares, que se definen como "aproximadamente" cada valor particular son más o menos el 10%. Por ejemplo, la frase "aproximadamente el 10% p/p" debe entenderse como "del 9% p/p al 11% p/p". Por lo tanto, las cantidades dentro del 10% del valor reclamado están incluidas en el alcance de las reivindicaciones.

Como se usa en la presente, "líquido" se refiere a una formulación farmacéutica fluida y que puede fluir. Este tipo de formulación no es un polvo a un sólido.

Todos los pesos en la presente se refieren al % p/p o al porcentaje en peso de la formulación total.

Como se usa en la presente, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad necesaria para tratar a un paciente con necesidad de ello.

Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a ingredientes que no son indeseables biológicamente o de otro modo en una forma de dosificación oral.

Como se usa en la presente, "cs" significa una cantidad suficiente de ese componente para alcanzar un volumen o concentración deseados.

Las realizaciones divulgadas son meramente realizaciones ejemplares de los conceptos inventivos divulgados en la presente y no deben considerarse como limitativas, a menos que las reivindicaciones establezcan expresamente lo contrario.

Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la presente invención y enseñen a un experto en la técnica cómo usar las formulaciones de la invención.

Se pretende que todas las reivindicaciones, aspectos y realizaciones de la invención, y ejemplos específicos de la misma, abarquen equivalentes de los mismos.

Ejemplos

Ejemplo comparativo 1. Formulaciones sin alcohol

Las formulaciones de la Tabla 1 a continuación se prepararon de la siguiente manera. Todos los solventes se purgan con nitrógeno antes de usarlos en la fabricación. Se disolvieron vitamina E, metilparabeno, propilparabeno en propilenglicol. Se añadieron polietilenglicol 400 (PEG400) y un agente aromatizante a la solución de propilenglicol y se mezclaron concienzudamente. La fase acuosa se preparó disolviendo sucralosa y ascorbato de sodio en agua. A continuación, se combinaron las soluciones y se ajustó el pH usando un modificador de pH. El cannabinoide se añadió a la solución del excipiente y se mezcló hasta su disolución,

Como cannabinoide se usó cannabidiol sustancialmente puro, sintetizado sintéticamente.

Como agente aromatizante se usó aroma de fresa.

Tabla 1. Formulaciones sin alcohol

Ejemplo Comparativo 2. Estabilidad de formulaciones in alcohol.

Las formulaciones enumeradas en la Tabla 1 se sometieron a estabilidad a 55° C ± 2° C, 40° C ± 2° C con una humedad relativa del 75% ± 5% y 25° C ± 2° C con una humedad relativa del 60% ± 5%. La estabilidad de las formulaciones se analizó en puntos temporales específicos evaluando su potencia (valor de ensayo) y los niveles de impurezas. El ensayo y las impurezas se detectaron usando cromatografía líquida de alto rendimiento con un detector ultravioleta. El ensayo se realizó a 228 nm y se indicó como % de la concentración inicial. Para todas las impurezas, el análisis se realizó a 228 nm y se expresó como % de área. Las cantidades de impurezas particulares se enumeran en las Tablas 2 a 13 como un porcentaje del área de cada formulación junto con la cantidad de impurezas totales. Se proporciona el tiempo de retención relativo (RRT) para cada impureza.

Tabla 2. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF1 almacenada a 55° C

±2° C

continuación

Tabla 3. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF2 almacenada a 55° C ±

2° C

Tabla 4. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF3 almacenada a 55° C ±

2° C

continuación

Tabla 5. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF4 almacenada a 55° C ±

2° C

Tabla 6. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF1 almacenada a 40° C ±

2° C a 75% ±5% de humedad relativa

Tabla 7. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF2 almacenada a 40° C ±

2° C a 75% ±5% de humedad relativa

Tabla 8. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF3 almacenada a 40° C ±

2° C a 75% ±5% de humedad relativa

Tabla 9. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF4 almacenada a 40° C ±

2° C a 75% ±5% de humedad relativa

Tabla 10. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF1 almacenada a 25° C ±2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Tabla 11. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF2 almacenada a 25° C ±2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Tabla 12. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF3 almacenada a 25° C ±2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Tabla 13. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° AF4 almacenada a 25° C ±2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

La formulación de control (N° AF1) mostró un aumento significativo en los niveles de impurezas totales y una disminución en el valor del ensayo. Ajustar el pH de la formulación (N° AF2) en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 aumentó la estabilidad de la formulación en comparación con la formulación de control. Esto ilustra el papel crítico que desempeña el pH sobre la estabilidad de las formulaciones de cannabinoides. El solicitante determinó que el pH debería ser de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 para una estabilidad óptima. La adición de antioxidantes junto con el ajuste del pH aumentó aún más la estabilidad de la formulación de cannabinoides. Por ejemplo, las formulaciones N°AF3 y N°AF4, que contienen antioxidantes y modificadores de pH, mostraron una estabilidad excelente durante cuatro semanas independientemente de las condiciones de temperatura y humedad.

Ejemplo comparativo 3. Formulaciones con alcohol

Las formulaciones en las Tablas 14 y 15 a continuación se prepararon de la siguiente manera. Todos los solventes se purgaron con nitrógeno antes de usarlas en la fabricación. Se disolvieron en etanol vitamina E, palmitato de ascorbilo, metilparabeno, propilparabeno, sucralosa. Se añadieron a la solución propilenglicol, polietilenglicol 400, glicerol, agente aromatizante y agua y se mezclaron concienzudamente. Luego, si correspondía, se ajustó el pH de la solución usando un modificador de pH. El cannabinoide se añadió a la solución de excipiente y se mezcló hasta que se disolvió por completo.

Como el cannabinoide se usó cannabidiol sintetizado sintéticamente, sustancialmente puro. Se uso aroma de fresa como agente aromatizante.

Tabla 14. Formulaciones con alcohol

Tabla 15. Formulaciones adicionales con alcohol

Ejemplo comparativo 4. Estabilidad de formulaciones con alcohol

Las formulaciones enumeras en la Tabla 14 y la Tabla 15 se sometieron a estabilidad a 25° C ± 2° C al 60% ± 5% de humedad relativa y 40° C ± 2° C al 75% ± 5% de humedad relativa. La estabilidad de las formulaciones se analizó en puntos temporales específicos evaluando su potencia (valor de ensayo) y los niveles de impurezas. El ensayo y las impurezas se detectaron usando cromatografía líquida de alto rendimiento con un detector ultravioleta. El ensayo se realizó a 228 nm y se indicó como % de la concentración inicial. Para todas las impurezas, el análisis se realizó a 228 nm y se expresó como % de área. Las cantidades de impurezas particulares se enumeran en las Tablas 16 a 22 como porcentaje del área de cada formulación junto con la cantidad de impurezas totales. Para cada impureza se proporciona el tiempo de retención relativo (RRT).

Tabla 16. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° A5 almacenada a 25° C ±

2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Tabla 17. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° A6 almacenada a 25° C ±

2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

continuación

Tabla 18. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° A7 almacenada a 25° C ±

2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

continuación

Tabla 19. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° A8 almacenada a 25° C ±

2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Tabla 20. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° A7 almacenada a 40° C ±

2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

continuación

Tabla 21. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° A8 almacenada a 40° C ±

2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

Tabla 22. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° A9 almacenada a 40° C ±

2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

Tabla 23. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° A10 almacenada a 40° C ±2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

La formulación de control (N° A5) mostró un aumento significativo en los niveles de impurezas totales y una disminución en el valor del ensayo. La adición de antioxidantes, vitamina E y palmitato de ascorbilo (ver N° A6) aumentó significativamente la estabilidad de la formulación. Estos resultados ilustran el papel crítico de los antioxidantes en la estabilización de las formulaciones de cannabinoides. Los antioxidantes, la vitamina E y el ácido ascórbico (o su sal) muestran una excelente sinergia ya que el ácido ascórbico (o su sal) inhibe fuertemente el agotamiento de la vitamina E regenerándola. Junto con los antioxidantes, la adición de modificadores de pH para ajustar el pH al intervalo de 6 a 7 dio como resultado formulaciones excepcionalmente estables (N° A7 y N° A8). Los datos de las pruebas de estabilidad ilustran que el intervalo de pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 es crítico. Las formulaciones N° A9 y N° A10 también mostraron buena estabilidad después de cuatro semanas.

Ejemplo 5: Formulaciones lipídicas

Las formulaciones de la Tabla 24 se crearon mezclando todos los excipientes sólidos y líquidos en el lípido. Luego se disolvió el cannabidiol. Como fuente del cannabinoide se usó cannabidiol sintetizado sintéticamente, sustancialmente puro. Como fuente de aromatizante se usó fresa.

T l 24: F rm l i n n lí i

Tabla 25: Formulaciones adicionales con lí idos

continuación

Tabla 26: Formulaciones adicionales con lí idos

continuación

Ejemplo 6: Estabilidad de una formulación con lípidos

La formulación N° LF1 se sometió a estabilidad a 25° C ± 2° C a 60% ± 5% de humedad relativa y 40° C ± 2° C a 75% ± 5% de humedad relativa. Las formulaciones N° LF10 y N° LF11 se sometieron a estabilidad a 55° C ± 2 "C y 40° C ± 2° C a 75% ± 5% de humedad relativa. Las formulaciones N° LF8, N° LF9 y N° LF12 N° LF15 se sometieron a estabilidad en las 3 condiciones de almacenamiento. La estabilidad de la formulación se analizó en puntos temporales específicos evaluando la potencia (valor del ensayo) y los niveles de impurezas. El ensayo y las impurezas se detectaron usando cromatografía líquida de alto rendimiento con un detector ultravioleta. El ensayo se realizó a 228 nm y se indicó como un % de la concentración inicial. Para todas las impurezas, el análisis se realizó a 228 nm y se expresó como un % de área. Las cantidades de impurezas particulares se enumeran en la Tabla 25 como un porcentaje del área de cada formulación junto con la cantidad de impurezas totales. Para cada impureza se da el tiempo de retención relativo (RRT).

Tabla 26. Datos de estabilidad a tres meses para para formulación de solución oral de cannabidiol N°LF1 almacenada a 40° C ± 2° C a 75% ± 5% de humedad relativa y almacenada a 25° C ± 2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Tabla 27. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N°LF8 almacenada a 55° C

± 2° C

Tabla 28. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF9 almacenada a 55° C

± 2° C

continuación

Tabla 29. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF10 almacenada a 55°

C ± 2° C

Tabla 30. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF11 almacenada a 55°

C ± 2° C

continuación

Tabla 31. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF12 almacenada a 55°

C ± 2° C

Tabla 32. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF13 almacenada a 55°

C ± 2° C

Tabla 33. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF14 almacenada a 55°

C ± 2° C

Tabla 34. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF15 almacenada a 55°

C ± 2° C

Tabla 35. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF8 almacenada a 40° C ±2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

Tabla 36. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF9 almacenada a 40° C ±2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

continuación

Tabla 37. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF10 almacenada a 40°

C ± 2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

Tabla 38. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF11 almacenada a 40°

C ± 2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

Tabla 39. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF12 almacenada a 40°

C ± 2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

Tabla 40. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF13 almacenada a 40°

C ± 2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

Tabla 41. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF14 almacenada a 40°

C ± 2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

Tabla 42. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF15 almacenada a 40°

C ± 2° C a 75% ± 5% de humedad relativa

continuación

Tabla 43. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF8 almacenada a 25° C ±2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Tabla 44. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF9 almacenada a 25° C ±2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Tabla 45. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF12 almacenada a 25°

C ± 2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Tabla 46. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF13 almacenada a 25°

C ± 2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Tabla 47. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF14 almacenada a 25°

C ± 2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Tabla 48. Datos de estabilidad para formulación de solución oral de cannabidiol N° LF15 almacenada a 25°

C ± 2° C a 60% ± 5% de humedad relativa

Como se ve en la Tabla 25 anterior, la formulación N° LF1 con aceite de sésamo mostró buena estabilidad después de 3 meses en ambas condiciones de almacenamiento 25° C ± 2° C/60% ± 5% de humedad relativa y 40° C ± 2° C/ 75% ± 5% de humedad relativa. También, la formulación N° LF8 con aceite de oliva mostró buena estabilidad después de cuatro semanas en condiciones de almacenamiento de 55° C ± 2° C, después de tres meses a 25° C ± 2° C/60% 5% de humedad relativa y 40° C ± 2° C/75% ± 5% de humedad relativa.

Cada una de las formulaciones N° LF9-N° LF 15 contiene triglicérido de caprílico/cáprico y uno de alfatocoferol (vitamina E), palmitato de ascorbilo o una combinación de los mismos como antioxidante. Las formulaciones N° LF13-N° LF15 contienen cada una adicionalmente etanol. Cada una de las formulaciones N° LF9-N° LF15 mostró una buena estabilidad después de cuatro semanas en condiciones de almacenamiento de 55° C ± 2° C, 40° C ± 2° C/75% ± 5% de humedad relativa y 25° C ± 2° C/60% ± 5% de humedad relativa. Las N° LF9-N° LF12 muestran la capacidad del alfa-tocoferol (vitamina E) para lograr sorprendentemente menos del 0,5% de impurezas totales después de cuatro semanas a 40° C ± 2° C/75% ± 5% de humedad relativa. Las N° LF13-N° LF15 muestran la capacidad del palmitato de ascorbilo para lograr sorprendentemente menos del 0,2% de impurezas totales después de cuatro semanas en las 3 condiciones de almacenamiento en formulaciones que contienen del 1% al 5% de etanol. La N° LF14 demuestra que la adición de alfa tocoferol (vitamina E) no mejora la sorprendente estabilidad del uso de palmitato de ascorbilo.

Ejemplo 7. Estudio de dolor neuropático inducido por paclitaxel

El paclitaxel es un agente antineoplásico que tiene actividad contra varios tipos de cáncer, incluyendo los de ovario, mama, pulmón y cabeza y cuello. El paclitaxel actúa promoviendo el ensamblaje de microtúbulos, lo que da como resultado neuropatía como efecto secundario tóxico. La neuropatía sensorial periférica es el efecto secundario neurotóxico del paclitaxel informado más común y limita el tratamiento con dosis altas y acumulativas de paclitaxel cuando se administra solo o en combinación con otros agentes antineoplásicos neurotóxicos como el cisplatino. Actualmente no hay un tratamiento altamente eficaz para este tipo de dolor. Por lo tanto, hay una necesidad de un tratamiento altamente eficaz para aliviar los síntomas de la neuropatía inducida por paclitaxel.

Se realizó un estudio en ratones para determinar los efectos de las combinaciones de cannabidiol, delta-9-tetralihidrocannabinol y cannabidiol más delta-9-tetrahidrocannabinol para aliviar el dolor neuropático provocado por la neuropatía periférica inducida por quimioterapia. El cannabidiol administrado a los ratones era cannabidiol sustancialmente puro, sintetizado sintéticamente, que tenía una pureza de más del 98%.

Una explicación detallada de la Figura 1 es la siguiente. Los ejes Y representan el umbral de sensibilidad a la estimulación mecánica, expresado como porcentaje de la sensibilidad de referencia. Los ejes X representan la dosis de fármaco en miligramos por kilogramo ("mg/kg") administrada por vía intraperitoneal ("IP"). Mientras que las líneas de puntos representan el nivel del umbral de abstinencia para la estimulación mecánica de los controles de solución salina, las líneas discontinuas representan los animales tratados con paclitaxel. Los puntos a lo largo de la línea discontinua indican dolor neuropático, mientras que los puntos a lo largo de la línea de puntos representan protección contra el dolor neuropático. Los datos mostrados son la sensibilidad media SEM medida el día 21 después del tratamiento. * p<0,05 del control de solución salina según se determina por ANOVA de una vía.

Las dosis específicas de agentes que producen efectos conductuales manifiestos similares cuando se añaden juntas deberían producir el nivel de efecto aditivo.

Ejemplos:

1) Si 1,25 mg/kg de cannabidiol producen un alivio del dolor del 100% y 1,25 mg/kg de delta-9-tetrahidrocannabinol producen un efecto del 0%, entonces esas dosis añadidas juntas deberían ser completamente eficaces (al igual que los 2,5 mg/kg de cannabidiol 2,5 mg/kg de delta-9-tetrahidrocannabinol).

2) Si 0,625 mg/kg de cannabidiol y 0,625 de delta-9-tetrahidrocannabinol producen un efecto del 0%, entonces esas dosis en combinación deberían ser ineficaces.

El solicitante descubrió (como se ilustra en la Fig. 1) que el cannabidiol, cuando se administra solo, proporciona el nivel más eficaz de alivio del dolor neuropático inducido por quimioterapia en comparación con el de delta-9-tetrahidrocannabinol. La presencia de delta-9-tetrahidrocannabinol dependiendo de su concentración puede inhibir la capacidad del cannabidiol para aliviar el dolor neuropático. La capacidad del delta-9-tetrahidrocannabinol para bloquear la actividad analgésica del cannabidiol también depende de la concentración de cannabidiol. Esta prueba ilustra que una formulación de cannabidiol sustancialmente pura es altamente deseable.

Ejemplo 8. Estudio de dolor neuropático inducido por paclitaxel adicional

Métodos

Se administró paclitaxel los días 1, 3, 5 y 7 después de la sensibilidad mecánica de referencia, y se administraron cannabinoides 15 minutos antes de cada inyección de paclitaxel. Luego se volvió a evaluar la sensibilidad mecánica los días 9, 14 y 21. Para la prueba de sensibilidad mecánica, los ratones se colocan sobre una superficie de malla de alambre dentro de cámaras individuales de plexiglás transparente, y la superficie plantar de la pata trasera se toca con filamentos de Von Frey de espesor creciente (0,16 - 2,0 gramos de fuerza) hasta que retiran la pata de la estimulación. Los pelos de Von Frey son una serie de filamentos finos y calibrados que se presionan contra la superficie plantar del ratón en forma de "C" doblada durante 6 segundos. Para cada grupo de tratamiento, el tamaño final de la muestra fue de 8 animales. Se usaron ANOVA de dos vías para determinar los efectos significativos del tratamiento con CBD y THC.

Las curvas de efecto de dosis de agentes individuales se muestran como nivel porcentual de sensibilidad mecánica en el valor de referencia para normalizar los datos. Se usó un análisis de equivalencia de dosis para determinar los efectos sinérgicos significativos de CBD+THIC en comparación con los valores aditivos previstos derivados de las curvas de respuesta a la dosis de un único agente. Para obtener los niveles de efecto previstos y observados, los datos se transformaron en efecto porcentual máximo posible (MPE) del cannabinoide para revertir la sensibilidad mecánica inducida por paclitaxel. Para determinar este valor para cada animal, la puntuación media de sensibilidad del grupo de control de paclitaxel en el día de prueba dado se establece en cero y la puntuación de referencia del animal antes del tratamiento se establece en 100. Por ejemplo, si un animal tiene una puntuación de sensibilidad mecánica de 1,0 de referencia y una puntuación de 0,75 el día 9, y el grupo de paclitaxel muestra una puntuación media de 0,5 el día 9, entonces la puntuación de MPE porcentual del animal es del 50%. Una puntuación de % de MPE del 0% indicaría que el animal era por lo menos tan sensible como el grupo de control de paclitaxel. Una puntuación de % de MPE del 100% indicaría que el animal era tan sensible o menos sensible el día de la prueba que al inicio del estudio. Esta transformación de los datos es necesaria para determinar los niveles de dosis eficaces (ED50, ED25, etc).

Resultados

El pretratamiento con CBD o THC atenuó significativamente la sensibilidad mecánica inducida por paclitaxel, P<0,0001 para cada agente. Ver la Figura 2. El CBD produjo este efecto con mayor potencia, ya que la dosis eficaz mínima de CBD fue de 1,25 mg/kg IP, mientras que la dosis eficaz mínima de THC fue de 2,5 mg/kg IP. El ANOVA de dos vías también reveló una diferencia significativa entre las curvas de respuesta a la dosis de CBD y THC, con la dosis de 1,25 mg/kg de CBD produciendo una puntuación de referencia % significativamente más alta en comparación con la dosis de 1,25 mg/kg de THC. Ambos fármacos parecían ser eficaces.

A través de un intervalo más amplio de dosis, se hace evidente que tanto el CBD como el THC no producen efectos de dosis monotónicos, sino que siguen una función en forma de N o U invertida. Tanto para el CBD como para el THC en cada punto temporal, la curva se invierte entre 5,0 y 10 mg/kg, pero los tratamientos recuperan la eficacia a dosis más altas. Ver la Figura 3, paneles superior central y central medio. En los grupos de combinación, los datos parecen más en forma de U, aunque no está claro si el aumento surgiría nuevamente con combinaciones de dosis más grandes. Ver la Figura 3, panel medio inferior.

Se usó el análisis de equivalencia de dosis para predecir los efectos combinados de CBD y THC en base a sus efectos solos en las ramas ascendentes de sus curvas de respuesta a la dosis. Las ecuaciones individuales de efecto de las dosis son E=78.47D2-5/D2-5+0.497 para CBD, y E=80D3/D3+3.44 para THC- En el análisis de equivalencia de dosis, para cada dosis de CBD, se identifica una dosis equivalente de efecto de THC. Esta dosis se suma a la dosis real de THC en cada combinación de tal manera que la suma sea la dosis eficaz de la combinación prevista. Por ejemplo, para predecir el efecto aditivo de 0,31 mg/kg de CBD y 0,31 mg/kg de THC, se identifica una dosis de THC que es equi-eficaz a 0,31 mg/kg de CBD usando la ecuación de efecto de dosis determinada para CBD. CBD 0,31 mg/kg produce un % de MPE de l8,3%. A partir de esto, se calcula la dosis de THC para producir un % de MPE de 8,3 usando la ecuación de efecto de dosis determinada para THC. La dosis de THC requerida para lograr el % de MPE es de 0,7 mg/kg, y esto representa una dosis que es equivalente a 0,31 mg/kg de CBD. Los 0,7 mg/kg se añaden a los 0,31 mg/kg para dar 1,01 mg/kg de THC, cuyo nivel de efecto será igual al nivel de efecto previsto de 0,31 mg/kg de CBD 0,31 mg/kg de THC. Se determina que este nivel de efecto previsto es del 13,68% de MPE. Cuando se llevó a cabo el experimento de combinación real, 0,31 mg/kg de CBD 0,31 mg/kg de THC (marcado en el gráfico como 0,625 mg/kg de combinación), fue en realidad el ED78 (78% del máximo efecto posible; panel inferior de la Figura 2). Se aplicaron las estadísticas de la prueba t modificada y se determinó que la curva de respuesta a la dosis de la combinación prevista era significativamente diferente estadísticamente de la curva de respuesta a la dosis observada, lo que demuestra un efecto sinérgico de las combinaciones de CBD+THC. Ver la Figura 4.

Ejemplo 9. Estudio de dolor neuropático inducido por paclitaxel adicional

Métodos

Se diseñó un estudio para probar la eficacia de las combinaciones de CBD+THC fuera de la relación de dosis 1:1. Se probaron seis combinaciones adicionales: 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1:3 y 1:4. Se probaron cuatro dosis de cada combinación de tratamiento en grupos de ratones tratados con paclitaxel. Para cada grupo de tratamiento, el tamaño final de la muestra fue de 8 animales.

Resultados

La combinación 4:1 de CBD a THC produjo un efecto similar al CBD solo, mientras que las relaciones 2:1 y 3:1 de CBD a THC fueron más potentes que el CBD solo. Ver la Figura 5. El ANOVA de dos vías reveló un efecto global del tratamiento y de la dosis (p<0,05) pero ninguna interacción significativa. Las combinaciones más altas en THC que en CBD produjeron un efecto similar al THC solo, con un efecto significativo de la dosis (p<0,05) pero sin un efecto principal del tratamiento y sin una interacción significativa.

Ejemplo 10. Estudio de dolor neuropático inducido con oxaliplatino o vincristina

Métodos

Se diseñó un estudio para probar la eficacia del CBD en la prevención de la neuropatía periférica inducida por oxaliplatino o vincristina. Se probaron dos dosis de CBD y vehículo contra cada uno de estos agentes quimioterapéuticos de primera línea. El oxaliplatino se administró una vez a una dosis de 6 mg/kg. El CBD se administró 15 minutos antes de la inyección única de oxaliplatino. La vincristina se administró una vez al día durante 7 días a una dosis de 0,1 mg/kg. El CBD se administró 15 minutos antes de cada inyección de vincristina. Para cada grupo de tratamiento, el tamaño final de la muestra fue de 8 animales.

Resultados

El pretratamiento con CBD atenuó el oxaliplatino pero no la sensibilidad mecánica inducida por vincristina. Ver la Figura 6. El ANOVA de dos vías para el oxaliplatino reveló un efecto significativo del tiempo y un efecto significativo del tratamiento (p<0,05) y ninguna interacción significativa. El ANOVA de dos vías para la vincristina reveló un efecto significativo del tiempo (p<0,05), pero ningún efecto principal del tratamiento ni interacción.

Ejemplo 11. Estudio de anticonvulsivos

Este estudio se realizó de la siguiente manera de acuerdo con los modelos estándar para la detección de anticonvulsivos, incluyendo la prueba de electrochoque máximo ("MES"), la prueba de convulsión clónica mínima ("6 Hz") y las evaluaciones de toxicidad ("TQX"). Los datos se registraron como número de animales protegidos (N) del número de animales analizados (F), ver las Tablas 26 a 29 a continuación. La prueba se repitió una vez. El cannabidiol administrado a los ratones y ratas era cannabidiol sustancialmente puro, sintetizado sintéticamente, que tenía una pureza de más del 98%. El cannabidiol se disolvió en metilcelulosa al 0,5% o en una proporción de 1:1:18 de etanol: aceite de ricino polietoxilado; solución salina tamponada con fosfato ("PBS").

La prueba de electrochoque máximo es un modelo para convulsiones generalizadas tónicas-clónicas y proporciona una indicación de la capacidad de un compuesto para prevenir la propagación de convulsiones cuando todos los circuitos neuronales en el cerebro están activos al máximo. Estas convulsiones son altamente reproducibles y son electrofisiológicamente, consistentes con las convulsiones humanas. Para todas las pruebas basadas en convulsiones de electroshock máximas, se administraron 60 Hz de corriente alterna (50 mA en ratones, 150 en ratas) durante 0,2 s mediante electrodos corneales que se cebaron con una solución electrolítica que contenía un agente anestésico (0,5% de HCl de tetracaína). Los ratones se probaron a varios intervalos después de las dosis de 10, 30 y 100 mg/kg de cannabidiol administradas por inyección intraperitoneal de un volumen de 0,01 ml/g. Un animal se consideraba "protegido" de convulsiones máximas inducidas por electroshock tras la abolición del componente extensor tónico de la extremidad trasera de la convulsión.

Se usó la prueba de alteración motora mínima para determinar los efectos secundarios indeseables o la toxicidad de los compuestos. Durante esta prueba, se monitorizó a los animales en busca de signos evidentes de función neurológica o muscular deteriorada. Se usó el procedimiento de barra giratoria para revelar un deterioro muscular o neurológico mínimo. Cuando se coloca un ratón de control sobre una barra que gira a una velocidad de 6 rpm, el animal puede mantener su equilibrio durante largos períodos de tiempo. El animal se consideraba tóxico si se caía de esta barra giratoria tres veces durante un período de 60 segundos. Además del deterioro motor mínimo, los animales pueden haber mostrado un modo de andar circular o en zigzag, una postura corporal anormal y piernas separadas, temblores, hiperactividad, falta de comportamiento exploratorio, somnolencia, estupor, catalepsia, pérdida de respuesta de colocación y cambios en el tono muscular

La tercera prueba fue la prueba de convulsión clónica mínima (6Hz). Al igual que la prueba de electrochoque máximo, la prueba de convulsiones clónicas mínimas (6 Hz) se usa para evaluar la eficacia de un compuesto contra las convulsiones inducidas eléctricamente, pero usa una frecuencia más baja (6 Hz) y una estimulación de mayor duración (3 s). Se preadmisnitró cannabidiol a ratones a través de inyección intraperitoneal. En diferentes momentos, los ratones individuales (cuatro por punto temporal) fueron expuestos a suficiente corriente administrada a través de electrodos corneales para provocar una convulsión psicomotora en el 97% de los animales (32 mA durante 3s). Los ratones no tratados mostrarán convulsiones caracterizadas por una fase clónica mínima seguido de comportamientos estereotipados y automáticos descritos originalmente como similares al aura de los pacientes humanos con convulsiones parciales. Los animales que no muestran este comportamiento se consideran protegidos.

Tabla 49. Selección de anticonvulsivos ratones metilcelulosa

continuación

Ta l . l i n ni nv l iv r n : n l: i riin li xl :PBS

Tabla 51. Selección de anticonvulsivos ratas metilcelulosa

Ta l 2. l i n ni nv l iv r : n l: i riin^ li xil : PBS

Como se ve en las Tablas 49 a 52 anteriores, el Solicitante descubrió que el cannabidiol protegía a los ratones y ratas de la epilepsia.

Ejemplo 12. Prueba de convulsiones psicomotoras a 6 Hz

Este estudio se llevó a cabo para determinar la capacidad del cannabidiol sintetizado sintéticamente, sustancialmente puro para bloquear una convulsión psicomotora inducida por estimulación de frecuencia de larga duración (6 Hz). Este es un modelo de estudio para convulsiones parciales resistentes a la terapia.

Se pretrató intraperitonealmente a ratones CF1 macho adultos (con un peso de 18 a 25 g) con el cannabidiol a una dosis de 100 mg kg. El cannabidiol administrado a los ratones era cannabidiol sustancialmente puro, sintetizado sintéticamente, que tenía una pureza de más del 98%. El cannabidiol se disolvió en metilcelulosa al 0,5% o en una proporción de 1:1:18 de etanol: aceite de ricino polietoxilado: PBS.

Se examinó cada grupo de tratamiento (n = 4 ratones/grupo) para efectos anticonvulsivos en uno de los cinco puntos temporales (1/4, 1/2, 1, 2 y 4 horas) después del tratamiento con cannabidiol. Después del pretratamiento, cada ratón recibió una gota de clorhidrato detetracaína al 0,5% aplicada en cada ojo. Luego, el ratón se expuso a la estimulación de baja frecuencia (6 Hz) durante 3 segundos administrada a través de electrodos corneales. Los estímulos de baja frecuencia y de larga duración se administraron inicialmente a una intensidad de 32 mA. Los animales se sujetaron manualmente y se liberaron inmediatamente después de las estimulaciones y se observaron para actividad convulsiva. Si el compuesto de prueba era eficaz en la selección de 32 mA, se empleó un ensayo adicional en el que la corriente de estimulación se aumenta a 44 mA usando el mismo protocolo que se ha descrito anteriormente. Además, puede generarse una curva de respuesta a la dosis en el momento del efecto máximo (TPE) a la intensidad de estimulación específica.

Típicamente, la estimulación de 6 Hz da como resultado una convulsión caracterizada por una fase clónica mínima que es seguida por comportamientos estereotipados automáticos, que incluyen espasmos de las vibrisas y cola de Straub. Los animales que no mostraban tales comportamientos se consideraban protegidos. Los datos se analizaron mediante la prueba U de Mann-Whitney, y se determinó que p<0,05 era estadísticamente significativo.

Para cada grupo temporal, los resultados se expresan como el número total de animales protegidos del número de animales probados a lo largo del tiempo (es decir, 2/4 representa que 2 de los 4 ratones probados estaban protegidos).

Tabla 53. Respuesta biológica de ED50,

metilcelulosa

Tabla 54. Tiem o hasta el efecto máximo metilcelulosa

T l . R i l i ED n l: i ri in li x l :PBS

continuación

Ta l . Ti m h f m xim n l: i ri in l xil :PBS

Como se ve en las Tablas 53 a 56, el cannabidiol en ambos solventes mostró dosis eficaces medianas comparables que inhibieron las convulsiones en el 50% de los animales (ED50) en el intervalo de 100 mg/kg. Mientras que el cannabidiol disuelto en el solvente de metilcelulosa tenía una ED50 de 103,75 mg/kg (intervalo de confianza del 95% de 53,89 mg/kg a 163,84 mg/kg), mostró una ED50 de 121,52 mg/kg cuando se disolvió en la relación 1:1:18 de solvente de etanol: aceite de ricino polietoxilado: PBS (intervalo de confianza del 95% de 87,83 mg/kg a 152,96 mg/kg). En base a los datos de toxicidad del cannabidiol en el solvente de metilcelulosa, se determinó que la dosis mediana de toxicidad en la que se observa toxicidad en el 50% de los animales ("TD50") supera los 500 mg kg a las 0,5 horas posteriores a la administración. Se notificó diarrea a las 24 horas y 1 muerte a las 24 horas con 500 mg/kg. la dosis más alta probada.

Se determinó que la TD50 era de 262,37 mg/kg (intervalo de confianza del 95% de 232,64 a 301,78) con cannabidiol disuelto en el solvente de etanol: aceite de ricino polietoxilado: PBS 1:1:18. Se notificó la muerte a las 24 horas con 300 mg/kg y a las 6 y 24 horas con 500 mg/kg con el solvente de etanol: aceite de ricino polietoxilado: PBS 1:1:18.

Estos resultados ilustran además que es probable que el cannabidiol sea eficaz en humanos para el tratamiento de la epilepsia y otras afecciones. Además, el cannabidiol sintetizado sintéticamente probablemente sea menos tóxico que el cannabidiol derivado de plantas y no sustancialmente puro.

Ejemplo 13. Convulsión de electrochoque máxima y metrazol subcutáneo

Las pruebas de convulsiones de electrochoque máxima ("MES") y Metrazol subcutáneo ("sc Met") han sido los dos modelos de convulsiones preclínicas más ampliamente empleados para la identificación temprana y la selección de alto rendimiento de fármacos anticonvulsivos en investigación. Estas pruebas han sido extremadamente eficaces en la identificación de nuevos fármacos anticonvulsivos que pueden ser útiles para el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y las convulsiones mioclónicas generalizadas en humanos. La prueba MES proporciona una indicación de la capacidad del CBD para prevenir la propagación de las convulsiones cuando todos los circuitos neuronales en el cerebro están activos al máximo. La prueba s.c. Met detecta la capacidad del CBD para elevar el umbral de convulsiones inducidas por quimioconvulsivos de un animal y, por tanto, protegerlo de mostrar una convulsión clónica en el prosencéfalo.

Para la prueba MES, se suministran 60 Hz de corriente alterna mediante electrodos corneales durante 0,2 segundos. Las convulsiones supramáximas se provocan con una intensidad de corriente cinco veces mayor que la necesaria para provocar una convulsión de extensión tónica umbral, es decir, 50 mA en ratones y 150 mA en ratas. Se coloca una gota de solución anestésica, clorhidrato de tetracaína al 0,5%, en los ojos de cada animal justo antes de aplicar los electrodos corneales en los ojos para provocar la estimulación eléctrica. Los animales se sujetan a mano y se sueltan inmediatamente después de la estimulación para permitir la observación de la convulsión completa. Como criterio de valoración para la prueba MES se toma la inhibición del componente extensor tónico de la pata trasera.

Una dosis de metrazol (85 mg/kg en ratones) inducirá convulsiones en el 97% de los ratones (CD97). La dosis de CD97 de metrazol se inyecta en un pliegue suelto de piel en la línea media del cuello. Las dosis de CD97 para metrazol se confirman anualmente en ratones. Se administra a ratones a un volumen de 0,01 ml/g de peso corporal. Luego, los animales se colocan en jaulas de aislamiento para minimizar el estrés y se monitorizan continuamente durante los siguientes 30 min para detectar la presencia o ausencia de una convulsión. Se toma como criterio de valoración un episodio de espasmos clónicos, de aproximadamente 3 a 5 segundos, de las extremidades delanteras y/o traseras, mandíbulas o vibrisas. Los animales que no muestran clonus de las extremidades anteriores y/o posteriores, mordisco de la mandíbula o sacudidas de las vibrisas se consideran protegidos.

Todos los estudios cuantitativos in vivo de anticonvulsivos/deterioro del comportamiento se llevan a cabo típicamente en el TPE determinado anteriormente. Se probaron grupos de por lo menos 8 ratones con varias dosis de cannabidiol hasta establecer por lo menos dos puntos entre los límites del 100% de protección o toxicidad mínima y 0% de protección o toxicidad mínima. La dosis de fármaco requerida para producir el criterio de valoración deseado en el 50% de los animales (ED50 o TD50) en cada prueba, el intervalo de confianza del 95%, la pendiente de la línea de regresión y el error estándar de la media (S.E.M) de la pendiente se calculal luego mediante análisis probit.

El cannabidiol administrado a los ratones era cannabidiol sustancialmente puro, sintetizado sintéticamente, que tenía una pureza de más del 98%. El cannabidiol se disolvió en metilcelulosa al 0,5% o en una proporción de 1:1:18 de etanol: aceite de ricino polietoxilado: PBS. La descarga eléctrica máxima (MES) y el metrazol subcutáneo ("sc MET') son los modelos de convulsiones preclínicas más usados para la identificación temprana y la selección de nuevos fármacos antiepilépticos.

Tabla 57. Res uesta bioló ica de ED50 metilcelulosa

Tabla 58. Tiem o hasta efecto máximo metilcelulosa

T l . R i l i ED n l: i ri in li x l :PBS

continuación

Tabl . Ti m h f m xim n l:^ i ri in li xil : PBS

No se pudo calcular la ED50 en el modelo MES para el cannabidiol disuelto en el solvente de metilcelulosa debido a una respuesta de dosis con forma de U (1/4 protegido a las 0,5 horas, 1/4 a las 1 hora, 4/8 a las 2 horas y 2/4 a las 4h). Sin embargo, la ED50 para el cannabidiol disuelto en el solvente de etanol: aceite de ricino polietoxlado: PBS 1:1:18 es de 92,21 mg/kg (intervalo de confianza del 95% de 78,4 mg/kg a 104,63 mg kg).

Para el modelo MET, la ED50 fue de 241,03 mg/kg (intervalo de confianza del 95% de 182,23 a 311,87) para el cannabidiol disuelto en el solvente de metilcelulosa y de 198,51 mg/kg (intervalo de confianza del 95% de 167,76 mg/kg a 232,58). rng/kg) para cannabidiol disuelto en el solvente de etanol: aceite de ricino polietoxlado: PBS 1:1:18. En base a los datos de toxicidad del cannabidiol disuelto en el solvente de metilcelulosa, se determinó que la TD50 superaba los 500 mg/kg, la dosis más alta probada.

Se informaron sacudidas mioclónicas en 1 hora con una dosis de 200 mg/kg y a las 2 horas con una dosis de 360 mg/kg. Se determinó que la TD50 era de 266,76 mg/kg (intervalo de confianza del 95% de 222,28 mg/kg a 317,42 mg/kg) con el cannabidiol disuelto en el solvente de etanol: aceite de ricino polietoxlado: PBS 1:1:18 Estos resultados ilustran además que es probable que el cannabidiol sea eficaz en humanos para el tratamiento de la epilepsia y otras afecciones. Además, el cannabidiol sintetizado sintéticamente probablemente sea menos tóxico que el cannabidiol derivado de plantas y no sustancialmente puro.

Ejemplo 14. Estudio de glioblastoma multiforme

Se realizó un estudio para determinar hasta qué punto la administración sistémica de cannabidiol o cannabidiol más delta-9-tetrahidrocannabinol (cannabidiol/delta-9-tetrahidrocannabinol 1:1) puede inhibir la progresión del glioblastoma multiforme y mejorar la actividad de la temozolimida, un fármaco quimioterapéutico, en un modelo de ratón ortotópico de glioblastoma multiforme utilizando células U87. Anteriormente se había sugerido que la combinación de cannabidiol más delta-9-tetrahidrocannabinol es el tratamiento más eficaz para combatir los tumores derivados de las células de glioblastoma multiforme derivadas de suero de U87.

El estudio se realizó de la siguiente manera. Se cultivaron células humanas marcadas con luciferasa U87 en medios del Roswell Park Memorial Institute con un 10% de suero bovino fetal y luego se recogieron de placas mientras se encontraban en su fase de crecimiento exponencial en cultivo con 0,1% de tripsina/ácido etilendiaminotetraacético y se lavaron dos veces con medio del Roswell Park Memorial Institute libre de suero. Para el modelo intracraneal, se generaron tumores en ratones nu/nu atímicos hembra mediante la inyección intracraneal de 0,3x106 Células U87 en 4 pl de medio del Roswell Park Memorial Institute. Usando este modelo, puede evaluarse la eficacia del fármaco (imagenología in vivo), así como la supervivencia en el mismo grupo de animales. Los estudios de supervivencia se llevaron a cabo de acuerdo con las pautas de los Institutos Nacionales de Salud que implican neoplasia experimental y nuestro protocolo aprobado por los Comités Institucionales de Cuidado y Uso de Animales. Los animales de todos los grupos se retiran del estudio cuando muestran cualquier signo único que indique un desarrollo significativo de la carga tumoral, incluyendo espalda encorvada, una disminución sostenida de la actividad general o una disminución significativa del peso. En casos limitados en los que los tumores pudieron escapar del espacio intracraneal, los ratones fueron sacrificados cuando los tumores externos medían más de 5 mm según se evaluó mediante calibres. Además, los ratones con tumores que miden >500 x 106 radiance fueron retirados del estudio incluso si no se observaron síntomas para asegurar que no se produjesen muertes espontáneas relacionadas con las convulsiones debido a la existencia de tumor intracraneal grande.

Los cannabinoides se disolvieron en una mezcla del 3% de etanol, 3% de surfactante y 94% de solución salina, y la temozolomida se disolvió en 30% de dimetilsulfóxido y 70% de solución salina. En este estudio se usó cannabidiol sintetizado sintéticamente y sustancialmente puro. Los tratamientos se iniciaron 9 días después de la inyección de las células tumorales. Se tomaron imágenes de los ratones la mañana antes de la primera inyección para determinar el tamaño inicial del tumor y luego se organizaron los grupos para que tuviesen una distribución equitativa del tamaño del tumor antes del inicio de la primera inyección. Los ratones se trataron una vez al día durante cinco días con temozolomida. Los ratones se trataron una vez al día, 5 días a la semana (de lunes a viernes), con los cannabinoides hasta la finalización del estudio, excepto durante la primera semana del estudio en la que se inyectó a los ratones durante el fin de semana. A todos los ratones se les administraron los tratamientos mediante inyección intraperitoneal. Había 12 ratones por grupo, para un total de 72 ratones. Las tasas de tratamiento fueron las siguientes: cannabidiol (15 mg/kg); cannabidiol/delta-9-tetrahidrocannabinol (1 1, juntos a 15 mg/kg); y temozolomida (2 mg/kg inyección intraperitoneal.

Las diferencias significativas se determinaron usando un ANOVA unidireccional. Se realizaron análisis posthoc de Bonferroni-Dunn cuando fue apropiado. La supervivencia entre los grupos se comparó usando una prueba de Mantel-Cox de rango logarítmico. Valores de p <0,05 significancia estadística definida.

Una explicación detallada de la Figura 7 es la siguiente. El eje X representa el número de días después del tratamiento y el eje Y representa las tasas de supervivencia.

Como se ve en la Figura 7, mientras que 15 mg/kg de cannabidiol solo o cannabidiol/delta-9-tetrahidrocannabinol (1: 1) no inhibieron la progresión del glioblastoma multiforme, mejoraron la actividad antitumoral de dosis subóptimas de temozolomida, lo que llevó a un aumento significativo de la supervivencia. Además, el cannabidiol sintetizado sintéticamente, sustancialmente puro produjo la regresión completa del 20% de los tumores. Este efecto no se observó después de los tratamientos con cannabidiol:delta-9-tetralihidrocannabinol 1:1. Fue inesperado que el cannabidiol sintetizado sintéticamente, sustancialmente puro tuviera estos efectos porque anteriormente se pensaba que una proporción de 1:1 de cannabidiol (que se extraía del cannabis y no era sustancialmente puro):delta-9-tetrahidrocannabinol produciría mejores efectos que el cannabidiol solo. Sin embargo, este estudio ilustra de nuevo la superioridad del cannabidiol sintetizado sintéticamente, sustancialmente puro del solicitante.

Ejemplo 15. Estudio de glioblastoma multiforme adicional

Se cultivaron células marcadas con luciferasa U251 humana en medios del Roswell Park Memorial Institute con suero bovino fetal al 10% y luego se recogieron de las placas mientras estaban en su fase de crecimiento exponencial en cultivo con tripsina/ácido etilendiaminotetraacético al 0,1%, y se lavaron dos veces con medio del Roswell Park Memorial Institute libre de suero. Para el modelo intracraneal, se generaron tumores en ratones nu/nu hembra atímicos mediante la inyección intracraneal de 0,3x106 células U251 en 4 pl de medio del Roswell Park Memorial Institute. Usando modelo, se puede evaluar la eficacia del fármaco (imagenología in vivo), así como la supervivencia en el mismo grupo de animales. Los estudios de supervivencia se llevaron a cabo de acuerdo con las pautas de los Institutos Nacionales de Salud que implican neoplasia experimental y nuestro protocolo aprobado por los Comités Institucionales de Cuidado y Uso de Animales. Los animales de todos los grupos se retiran del estudio cuando muestran cualquier signo único indicativo de un desarrollo significativo de la carga tumoral, incluyendo espalda encorvada, una disminución sostenida de la actividad general o una disminución significativa del peso. En casos limitados en los que los tumores pudieron escapar del espacio intracraneal, los ratones se sacrificaron cuando los tumores externos medían más de 5 mm según se evaluó mediante calibres. Además, los ratones con tumores que medían >500 x 106 radiance se retiraron del estudio incluso si no se observaron síntomas para garantizar que no se produjeran muertes espontáneas relacionadas con las convulsiones debido a la existencia de tumor intracraneal grande. Había 12 ratones por grupo, para un total de 72 ratones. Las tasas de tratamiento fueron las siguientes: cannabidiol (15 mg kg); temozolomida (1,5 mg/kg inyección intraperitoneal; y cannabidiol/temozolomida (10:1, juntos a 16,5 mg/kg.)

Para los estudios de tratamiento del fármaco, los cannabinoides se disolvieron en una mezcla de etanol al 2,5%, Tween® 80 al 2,5% y solución salina al 95%, y la temozolomida se disolvió en sulfóxido de dimetilo al 30% y solución salina al 70%. Los tratamientos se iniciaron 9 días después de la inyección de las células tumorales. Se tomaron imágenes de los ratones la mañana antes de la primera inyección para determinar el tamaño inicial del tumor y luego se organizaron los grupos para que tuviesen una distribución equitativa del tamaño del tumor antes del inicio de la primera inyección. Los ratones se trataron una vez al día durante cinco días con temozolomida. Los ratones se trataron una vez al día, 5 días a la semana (de lunes a viernes), con cannabinoides hasta la finalización del estudio, excepto durante la primera semana del estudio, en la que a los ratones se les inyectó durante el fin de semana. A todos los ratones se les inyectó por vía intraperitoneal.

Las diferencias significativas se determinaron usando un ANOVA unidireccional. Se realizaron análisis posthoc de Bonferroni-Dunn cuando era apropiado. La supervivencia entre grupos se comparó usando un análisis de Kaplan-Meier y la prueba de Mantel-Cox de rango logarítmico o la prueba de Gehan-Bresilw-Wilcoxon. Valores de p <0,05 definieron significancia estadística.

Una explicación detallada de la Figura 8 es la siguiente. El eje X representa el número de días después del tratamiento y el eje Y representa las tasas de supervivencia.

Uno de los tumores en el grupo del vehículo sufrió una regresión completa con el tiempo creando un valor atípico en el estudio. La regresión del tumor en un animal tratado con vehículo es un acontecimiento raro pero puede producirse. Como durante el inicio del estudio, el tumor demostró un pequeño aumento en el crecimiento según se evaluó mediante imagenología IVIS, no se pudo eliminar del conjunto de datos. Los datos se presentan con (Figura 8A) y sin (Figura 8B) el valor atípico para la comparación. Con el valor atípico del vehículo incluido, la temozolomida sola no aumentó la supervivencia (p=0,48, Figura 8 A, p<0,05 se considera significativo). El cannabidiol solo tampoco aumentó la supervivencia. Sin embargo, la combinación de temozolomida 15 mg/kg de cannabidiol casi alcanza significancia (p=0,09) para aumentar la supervivencia usando una prueba de Mantel-Cox de rango logarítmico, p<0,05 se considera significativo. Si este mismo conjunto de datos se analizó con la prueba de Gehan-Breslow-Wilcoxon, entonces el tratamiento con temozolomida cannabinoide produjo un aumento significativo en la supervivencia. Sin embargo, la prueba de Gehan-Breslow-Wilcoxon es una prueba estadística menos estricta en comparación con la prueba de rango logarítmico de Mantel-Cox, cabe señalar que 2 de los 11 ratones todavía están vivos en el grupo de temozolomida cannabinoide, y en uno de los ratones, el tumor ha retrocedido completamente en base a la imagenología in vivo del tumor.

Si el valor atípico del vehículo se eliminaba del conjunto de datos, entonces el tratamiento con temozolomida aumentaba significativamente la supervivencia (p<0,5, Figura 8B). La combinación de temozolomida 15 mg/kg de cannabidiol, sin embargo, fue altamente significativa al aumentar la supervivencia (p=0,005). Por tanto, el cannabidiol mejoró la actividad antitumoral de la temozolomida.

Ejemplo 16. Estudio farmacocinético de múltiples dosis de solución oral de cannabidiol en sujetos pediátricos con trastornos convulsivos resistentes al tratamiento

Protocolo

Se llevará a cabo un estudio abierto de fase 1/2 de dosis múltiples ascendentes para evaluar el efecto de múltiples dosis de solución oral de cannabidiol en sujetos pediátricos que experimentan convulsiones resistentes al tratamiento. El estudio evaluará la farmacocinética, la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de 3 dosis (10, 20 y 40 miligramos por kilogramo por día ("mg/kg/día") de solución oral de cannabidiol administrada de manera secuencial. Específicamente, se inscribirán veinte sujetos en cada cohorte de dosis que A) cumplan con los siguientes criterios: 1. el sujeto y/o los padres/cuidadores comprendan completamente el formulario de consentimiento informado (ICF) y el formulario de asentimiento, comprendan todos los procedimientos del estudio y puedan comunicarse satisfactoriamente con el investigador y el coordinador del estudio; 2. proporcionen consentimiento informado y/o asentimiento (según corresponda) de los sujetos y/o padres/cuidadores de acuerdo con las leyes, regulaciones y requisitos locales aplicables; 3, hombre o mujer entre 1 y 17 años de edad (inclusive) en el momento del consentimiento; 4. diagnosticado con un trastorno convulsivo resistente al tratamiento en opinión del investigador y como se define como convulsiones continuas a pesar de: a. ensayos adecuados de >3 fármacos antiepilépticos ("AED"), y b. >1 ciclo previo de tratamiento adecuado con >2 AED en combinación (es decir, concurrentemente); 5. voluntad de permanecer con los AED establecidos (dosificación estable durante >30 días antes del día 0 y durante la duración del estudio) a. ni un procedimiento de estimulación del nervio vago (VNS) ni una dieta cetogénica se consideran un AED para los propósitos de este estudio; 6. voluntad de no comenzar una dieta cetogénica durante el período de tratamiento o, si ya está realizando la dieta, no hacer cambios en la dieta durante el estudio; 7. una mujer es elegible para participar en el estudio si es: a, premenárquica, o b. en edad fértil con una prueba de embarazo en orina negativa en la visita de selección y en el día 0. Si es sexualmente activa, debe aceptar cumplir con uno de los siguientes requisitos: i. abstinencia completa de las relaciones sexuales >4 semanas antes de la administración de la primera dosis del producto en investigación, durante todo el período de tratamiento y 4 semanas después de la finalización o interrupción prematura del producto en investigación, y de acuerdo con usar un método de doble barrera si se vuelve sexualmente actiao; ii. uso de métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio y 4 semanas después de la finalización o interrupción prematura del producto en investigación. El método anticonceptivo aceptable es el método de doble barrera (es decir, condón más espermicida o un condón más diafragma): 8, un sujeto masculino sexualmente activo debe estar dispuesto a usar métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio y durante las 4 semanas posteriores a la finalización de la participación en el estudio o la interrupción prematura del producto en investigación. Los métodos aceptables de control de la natalidad son la abstinencia o el control de la natalidad de doble barrera (es decir, condón más espermicida o un condón más diafragma); 9. en opinión del investigador, los padres/cuidadores están dispuestos y son capaces de cumplir con los procedimientos del estudio y los programas de visitas, incluyendo la venopunción, la hospitalización en el centro del estudio, la dosificación en el centro de estudio (dos veces al día según sea necesario mientras sea un paciente ambulatorio) y las visitas de seguimiento (si corresponde); 10, buena salud general (definida como la ausencia de anomalías clínicamente relevantes según lo determinado por el investigador) en base a exámenes físicos y neurológicos, historial médico y valores de laboratorio clínico (hematología, química y análisis de orina) completados durante la visita de selección: y 11. peso corporal >9 kg; y B) no cumplan con los siguientes criterios: 1. el sujeto o los padres/cuidadores tienen compromisos diarios durante la duración del estudio que interferirían con la asistencia a todas las visitas del estudio; 2. tomando actualmente medicamentos concomitantes que son inhibidores o inductores potentes del citocromo P4503A4 ("CYP3A4") o sustratos sensibles al CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho; 3. tomando actualmente cualquier otro medicamento no permitido: 4. tomando actualmente felbamato si lo han estado recibiendo durante <6 meses antes de la visita de selección; 5. en opinión del investigador, cualquier anomalía médica inestable clínicamente significativa, enfermedad crónica o antecedentes de anomalía clínicamente significativa de los sistemas cardiovascular, gastrointestinal, respiratorio, hepático o renal; 6. cualquier trastorno o historial de una afección (por ejemplo, malabsorción o cirugía gastrointestinal) que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco; 7. historial o presencia de electrocardiogramas ("ECG") anormales que sean clínicamente significativos en el opinión del Investigador; 8, para los sujetos apropiados, una respuesta afirmativa a las consultas sobre ideación suicida activa con alguna intención de actuar pero sin un plan específico o ideación suicida activa con un plan e intención específicos en la evaluación de la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia ("C-SSRS") en la visita de selección, los sujetos que tienen hallazgos significativos de ideación suicida según lo evaluado por la C-SSRS deben ser enviados al investigador para una evaluación de seguimiento; 9. cualquier historial de intento de suicidio; 10. historial de mala tolerancia a la punción venosa o acceso venoso deficiente que dificultaría la obtención de muestras de sangre; 11, participación en cualquier estudio de investigación actualmente o en el plazo de 30 días o 5 semividas (t1^ ) del producto en investigación (lo que sea más largo) antes de la visita de selección; 12. tomado cualquier cannabinoide (cannabidiol, A9-tetrahidrocannabmol [A9-THC], aceite de cáñamo, aceite de reino o marihuana) en los 30 días anteriores a la visita de selección; 13 historial de una reacción alérgica o una sensibilidad conocida o sospechada a cualquier sustancia que esté contenida en la formulación del producto en investigación; 14. infección conocida con hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH); 15, en opinión del investigador, el sujeto no es apto de cualquier otra manera para participar en este estudio; y 16. peso corporal > 90 kg.

Cada sujeto se inscribirá en una sola cohorte de dosis. No menos de 2 sujetos entre 2 y 12 años de edad deben recibir la dosis hasta el día 10 antes de administrar la dosis a cualquier sujeto <2 años de edad. Cada una de las 3 cohortes de dosis planificadas incluirá 20 sujetos para un estudio total de 60 sujetos: 1 a <2 años de edad: 5 sujetos; 2 a <12 años de edad: 9 sujetos con por lo menos 3 menores de 6 años; y 12 a <17 años de edad: 6 sujetos con por lo menos 3 sujetos menores de 16 años. Cada sujeto completará un período de selección de hasta 28 días y un período de tratamiento de 10 días. Los sujetos tendrán una visita de seguimiento el día 14 y una llamada telefónica de seguimiento el día 17. El día 1, el producto en investigación se administrará una vez por la mañana de acuerdo con la cohorte de nivel de dosis asignada al sujeto. La dosis vespertina del producto en investigación no se administrará el Día 1. Por tanto, el sujeto recibirá solo una dosis de medio día (5, 10 o 20 miligramos/kilogramo "mg/kg" en total) del producto en investigación el Día 1. Los sujetos no recibirán una dosis desde el Día 2 hasta el Día 3, pero permanecerán en un entorno de hospitalización y completarán las evaluaciones planificadas. Los sujetos recibirán la dosis dos veces al día (es decir, dosis diaria completa de 10, 20 o 40 mg/kg/día) desde el día 4 hasta el día 10 de acuerdo con la cohorte asignada a los sujetos. Las dosis se administrarán a intervalos de aproximadamente 12 horas. Las dosis se administrarán a los sujetos en ayunas los días en que se recogan muestras PK en serie (es decir, el día 1 y el día 10). Los tiempos de ayuno incluyen 1 hora para las edades de 1 a menos de 2 años y 2 horas para las edades de 2 a 17 años.

Durante los períodos de selección, tratamiento y seguimiento, los sujetos no deben recibir lo siguiente: (1) medicamentos que sean inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o sustratos sensibles a CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho; (2) cualquier cannabinoide (carmabidiol, A9-THC, aceite de cáñamo, aceite de reino o marihuana); corticotrofinas; terapia con esteroides sistémicos (excluyendo medicamentos inhalados para el tratamiento del asma); felbamato (si se usa durante <6 meses) o (7) cualquier otro fármaco o dispositivo en investigación. Los sujetos permanecerán con las terapias antiepilépticas establecidas (es decir, AE D para las cuales la dosificación ha sido estable >0 días antes del Día 0) durante la duración de los períodos de tratamiento y de seguimiento.

En resumen, para sujetos de 1 a <2 años, se tomarán muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético ("PK") a las 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis del Día 1. También se tomarán muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético antes de la dosis, 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis de la mañana del Día 10. Para sujetos de 2 a <6 años, se tomarán muestras de sangre en serie antes de la dosis y a las 3, 4, 8, 12, 16, 24 (Día 2) y 48 (Día 3) horas después de la dosis de la mañana del Día 1. Las muestras de sangre para los valores mínimos de farmacocinética de cannabidiol y su metabolito 7-hidroxi ("OH") ser evaluaran el Día 8. La recogida se realizará antes de la dosis de la mañana del producto en investigación; no se administrará ningún producto en investigación el Día 11. También se tomarán muestras de sangre en serie para el análisis PK antes de la dosis, 1,2, 3, 4, 8, 12, y 24 (Día 11) horas después de la dosis de la mañana del Día 10. Para sujetos de 6 a <17 años, se tomarán muestras de sangre en serie para el análisis PK antes de la dosis y a las 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 1, 6, 24 (Día 2), 36 (Día 2), 48 (Día 3) y 72 (Día 4) horas después de la dosis de la mañana del Día 1. Las muestras de sangre para los valores mínimos de PK de cannabidiol y su metabolito 7-OH se evaluarán el día 6 (edad >12 solamente), el Día 8 y el Día 9. La recogida se realizará antes de la dosis de la mañana del producto en investigación; no se administrará ningún producto en investigación el Día 11. También se tomarán muestras de sangre en serie para el análisis PK antes de la dosis y a las 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 (Día 11) horas posteriores a la dosis de la mañana del Día 10. Además de las mediciones anteriores de cannabidiol y su metabolito 7-OH, se medirán los niveles de clobazam y norclobazam a partir de muestras tomadas antes de las dosis el Día 1 (valor de referencia), el Día 8, y el Día 10 (antes de la dosis) para sujetos con >2 años de edad y que actualmente están tomando clobazam.

Criterios de valoración

Los criterios de valoración del estudio incluirán lo siguiente: (1) Incidencia, tipo y gravedad de los eventos adversos ("AE") y eventos adversos graves ("SAE") que se producen durante el Período de tratamiento (es decir, eventos adversos emergentes del tratamiento ["TEAE"]); (2) cambios desde el valor de referencia en los signos vitales; (3) cambios desde el valor de referencia en los descubrimientos del ECG; (4) cambios desde el valor de referencia en los valores de laboratorio (hematología, química y análisis de orina); (5) variables PK en plasma para cannabidiol (compuesto original) y su metabolito 7-OH, según sea apropiado: (a) concentración máxima en plasma (C^max) y C^maxnormalizada a dosis (C^max/ ^'D) (b) tiempo hasta C^max(t^max); (c) vida media (t-^{i o}); (d) tasa de eliminación; (e) depuración oral (solo cannabidiol); (f) volumen de distribución (solo cannabidiol); (g) área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de 0 a 12 horas [AUC(^o-12)] y AUC(^o-12) normalizada a la dosis [AUC(^o-12)/D] en el día 1; (h) área bajo la curva desde el momento 0 hasta la última concentración cuantificable [AUC^(0-última)] el día 1: (i) área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde 0 hasta el infinito (AUC^[0-inf]) y dosis normalizada AUC^(0-inf)[AUC^(0-inf))/D] en el Día 1 para sujetos de estudio >2 años de edad; (j) relaciones de metabolitos a original para C^max, AUC^(0-inf), AUC^(0-12)el Día 1 y el Día 10; (k) AUC^(0-12)y AUC^(0-12)/D el Día 10; (1) concentración plasmática mínima (C^min) el Día 10; (m) concentración plasmática media (C^avg) el Día 10; (n) índices de acumulación para C^maxy AUC^(0-12)el día 10; (o) linealidad del tiempo; (6) evaluación de impresiones clínicas globales de mejora ("CGI-I") el Día 11; y (7) cambio desde el valor de referencia en la evaluación de las impresiones clínicas globales de gravedad ("CGI-S") desde la visita de selección hasta el Día 11.

Seguridad

Los sujetos serán evaluados mediante la medición de los signos vitales y examen neurológico diariamente. Se completará un examen físico en la visita de selección, así como el día 0, el día 11 y el día 14. Se completará un ECG de 12 derivaciones en la visita de selección, así como el día 1, día 4, día 8, Día 11 y Día 14 (si está clínicamente indicado). Se realizarán análisis hematológicos, bioquímicos y de orina en la visita de selección, así como el día 1, el día 4, el día 8 y el día 11. También se realizarán análisis hematológicos, bioquímicos y de orina el día 14 si está clínicamente indicado.

Métodos

Las concentraciones y parámetros PK para cannabidiol y su metabolito 7-OH en plasma se resumirán por día de estudio. tiempo de muestreo (cuando corresponda) y dosis usando estadísticas descriptivas y presentaciones gráficas, según corresponda. Estos resultados se mostrarán gráficamente por edad y dosis de mg/kg, según corresponda. La relación de la exposición con la edad y el peso corporal se evaluará usando regresión y/o análisis inferencial, según corresponda. La proporcionalidad de la dosis de cannabidiol y su exposición al metabolito 7-OH se investigará usando métodos gráficos y estadísticamente usando un enfoque de modelo de potencia, según corresponda. La acumulación de cannabidiol y su metabolito 7-OH se evaluará usando un modelo de análisis de varianza adecuado para los parámetros PK de exposición. También se evaluará la linealidad del tiempo. Las muestras de concentraciones mínimas recogidas antes de la dosificación en los puntos temporales programados se evaluarán gráficamente para lograr el estado estacionario. Además, el tiempo para alcanzar el estado estacionario se evaluará con un análisis de tendencia lineal paso a paso. Los niveles de clobazam y norclobazam se medirán a partir de las muestras tomadas antes de la dosis el Día 1 (valor de referencia), el Día 8 y el Día 10 (antes de la dosis) para sujetos que tienen >2 años y están tomando actualmente clobazam y se resumirán por punto temporal y tratamiento. Se enumerarán todas las evaluaciones de seguridad, incluyendo los AE, evaluaciones de laboratorio clínico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, C-SSRS y exámenes físicos y neurológicos. Cuando corresponda, se resumirán con estadísticas descriptivas por edad y cohorte de dosis, Los resultados de las evaluaciones diarias de CGI-I CGI-S y convulsión diaria se resumirán mediante estadísticas descriptivas según corresponda.

Resultados

Los resultados preliminares se muestran en la Tabla 61 a continuación. A la cohorte N° 1 se le administró una dosis única de 5 mg/kg de una formulación a base de alcohol y luego 5 mg/kg BID (10 mg/kg/día) durante 7 días. A la cohorte N° 2 se le administró una dosis única de 10 mg/kg de una formulación a base de lípidos y luego 10 mg/kg BID (20 mg/kg/día) durante 7 días. Para la cohorte N° 1, la dosis única dio como resultado una Cmax media de 59,029 ng/ml, una Tmax media de 3,0 horas y una AUCinf de 276,95 h*ng/ml. Para la cohorte N° 2, la dosis única dio como resultado una Cmax media de 110,522 ng/ml, una Tmax media de 4,45 horas y una AUCinf de 879,273 h*ng/ml. Como se demostró, las formulaciones a base de lípidos al doble de dosificación y en una única dosificación alcanzaron casi el doble de la concentración plasmática máxima de las formulaciones a base de alcohol en casi una hora y media más.

A dosificación BID repetida, la administración de formulaciones de cannabinoides orales a base de alcohol dio como resultado una Cmax media de 11,6 ng/ml, una Tmax media de 2,75 horas y un AUCtm de 581,744 h*ng/ml y las formulaciones de cannabinoide a base de lípidos o al dieron como resultado una Cmax de 214,28 ng/ml, una Tmax media de 2,55 horas y una AUCtau de 1135,345 h*ng/ml. Como se ha demostrado, las formulaciones a base de lípidos al doble de dosificación y administradas BID durante 7 días lograron menos del doble de la concentración plasmática máxima de las formulaciones a base de alcohol doce minutos más rápido.

T l 1: P r m r f rm in i r l i n nn in i r l

Ejemplo 17. Estudio del efecto de alimentos en la farmacocinética de una única dosis de solución oral de cannabidiol en sujetos sanos

Se está llevando a cabo un estudio abierto, aleatorizado, de dosis única, de dos períodos, cruzado de dos vías sobre el efecto de los alimentos en sujetos sanos. El estudio evalúa la farmacocinética y la seguridad de una única dosis de 20 mg/kg/día administrada en ayunas o con alimentos. Específicamente, se inscribieron veinticuatro sujetos en cada brazo de tratamiento. Para este análisis farmacocinético preliminar, se usaron selecciones de tiempo nominal y lambda-z predeterminada. Todos los valores límite cuantificables por debajo se establecieron en cero y todos los sujetos se incluyeron en el análisis. El análisis farmacocinético preliminar sugiere que el consumo de alimentos con soluciones orales de cannabidiol de la presente invención tiene un impacto favorable sobre los parámetros farmacocinéticos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica estable para administración oral que comprende:

del 1 al 35% de cannabidiol; y del 50 al 90% de triglicérido caprílico/cáprico y del 0,1 al 1,0% de alfa-tocoferol.

2. La formulación de la reivindicación 1 o la reivindicación 4 en donde la formulación no tiene alcohol.

3. La formulación de la reivindicación 1 o la reivindicación 4 que comprende además del 1% al 15% de etanol.

4. La formulación de la reivindicación 1 en donde el triglicérido caprílico/cáprico está a una concentración del 50 al 74%.

5. La formulación de la reivindicación 4 en donde:

el cannabidiol está a una concentración del 28% al 32%;

el triglicérido caprílico/cáprico está a una concentración del 66% al 74%.

6. La formulación de la reivindicación 1 en donde:

el cannabidiol está a una concentración del 31,09%;

el triglicérido caprílico/cáprico está a una concentración del 68,4%.

7. La formulación de la reivindicación 6 que comprende un 0,20% de alfa-tocoferol.

8. La formulación de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno, o un síntoma de una enfermedad o trastorno, seleccionados del grupo que consiste en síndrome de Prader-Willi, obesidad, enfermedad de injerto contra huésped, convulsiones gelásticas/hamartoma hipotalámico, convulsiones neonatales, trastornos del movimiento incluyendo distonía, síndromes de dolor central, dolor del miembro fantasma, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, radioterapia, enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica, trastornos autoinmunes de células T, colitis, síndrome de Dravet, síndrome de Lennox Gastaut, convulsiones micolónicas, epilepsia micolónica juvenil, epilepsia refractaria, esquizofrenia, espasmos juveniles, síndrome de West, espasmos infantiles, espasmos infantiles refractarios, complejo de esclerosis tuberosa, tumores cerebrales, dolor neuropático, trastorno por uso de cannabis, trastorno de estrés postraumático, ansiedad, psicosis temprana, enfermedad de Alzheimer, autismo, acné, enfermedad de Parkinson, trastorno de ansiedad social, depresión, retinopatía diabética, nefropatía diabética, neuropatía diabética, lesión isquémica del corazón, lesión isquémica del cerebro, síndrome de dolor crónico y artritis reumatoide.

9. La formulación para el uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el paciente está en un estado alimentado o de ayunas.

10. La formulación de la reivindicación 1 para su uso en la ayuda de abstinencia de opioides, cocaína, heroína, anfetaminas o nicotina.