JP2018528985A - カンナビノイドを含む経口医薬組成物、その調製及び使用のための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、カンナビノイド、油性液体溶媒及び共溶媒を含む経口医薬組成物及び調製方法、ならびに神経障害、特に難治性てんかんの治療のための経口医薬組成物及び調製方法を記載する。活性医薬成分及び製造された製剤の同一性、品質及び純度を保証するために使用される分析方法は有効なものであり、仕様が規定されている。

Description

本発明は、油性液体担体中にカンナビノイドを含む経口医薬組成物、及びその調製のための方法を記載する。

本発明は、神経学的障害、特に難治性てんかんの治療に有用である。

本発明は、活性医薬成分（ＡＰＩ）及びカンナビジオールを含有する経口医薬製剤の品質管理のための分析方法及び仕様を記載する。

本発明は、カンナビジオールを含有する経口製剤の安全性及び有効性の評価のための研究を記載する。

アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ）属の植物（大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）、カンナビス・ルデラリス（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）及びインド麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ））は、科学及び医学における種々の目的の物質、いわゆるカンナビノイド、例えば、特に、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Ｄ９−ＴＨＣ）、Δ８−テトラヒドロカンナビノール（Ｄ８−ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣ−Ａ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、テトラヒドロカンナビノリン（ＴＨＣ−Ａ）、テトラヒドロカンナビノリン（ＴＨＣＶ−Ａ）、テトラヒドロカンナビノリン酸（ＴＨＣＶ−Ａ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤ−Ａ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビジバリン酸（ＣＢＤＶ−Ａ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧ−Ａ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノバリン（ＣＢＮＶ）を含んでいる。科学的研究によって、アサ植物から単離された全８５種類のカンナビノイドを同定することができ、特に、癲癇、吐き気、嘔吐、食欲不振、疼痛及び炎症性疾患の治療のためのこれらの使用が集中的に研究されている。

てんかんは、ニューロンからの過剰な電気放電の結果である、再発性発作を特徴とする、最も一般的な神経学的障害である。世界中で約５，０００万人が罹患しており、全患者の約４０％が薬物で完全に制御されない発作を抱えている。

このような状況からの影響は、この疾患が、個人が自立性を失い、社会化と心理的発達を損なう疾患であるため、健康システムだけではなく、患者と患者の家族に影響を与える。加えて、現在の治療と同様に、てんかんによって認知能力が影響を受ける場合がある。

この文脈において、他のカンナビノイドの使用は、難治性てんかんだけでなく他の神経学的障害のための患者にとっての有望な代替物であることが示されている。

科学文献には、てんかんの治療におけるカンナビノイドの有効性に関する多数の研究が含まれている。ブラジル特許出願公開第１１ ２０１２ ００００７６ ４号、国際公開第２０１２／０９３２５５号、ブラジル特許出願公開第１１ ２０１２０２４４８０ ９号、国際公開第２００９／０８７３５１号及び国際公開第２００７／１４８０９４号のような種々の特許出願は、そのような使用及び治療及び医薬の請求項の方法を記載している。

しかしながら、このような文書は、関与する技術の態様及びそのような製剤を開発する際に熟練者が遭遇する困難を詳述することなく、そのような薬物を非常に一般的に表現している。加えて、実験データの大部分は、マウス及びマウスにおいて、腹腔内注射から行われており、ヒトでは実行不可能な手法である。

本発明は、これらの一般的な教示を超え、カンナビノイド（１種以上）によって構成される経口液体製剤の実現可能性を記載し、証明している。

国際公開第２００９／０２０６６６号は、溶媒が水性であり、市販のゼラチンカプセルよりも有効なｉｎ ｖｉｖｏ吸収プロフィールを有するカンナビノイドの経口液体組成物を開示する。

米国特許第７０２５９９２号には、水和されたときに乳化剤によってその吸収が促進される、粉末としてのカンナビノイド製剤が記載されている。

国際公開第２０１５／０６８０５２号は、カンナビノイド及びテルペンを含むリポソームを記載している。

本発明は、粉末医薬形態と比較して活性成分のバイオアベイラビリティーを促進する油性媒体可溶性製剤である点で他のものとは異なる。

さらに、この技術の全ての文書が、カンナビノイドの投与のための非効率的な形態としてゼラチンカプセルを指し、水性溶媒が代わりに使用されることを強調することが重要である。本発明はこの考え方に挑戦し、バイオアベイラビリティーの増加した油性製剤を提供することが可能であることを示している。したがって、本発明の教示は、新規であり、進歩性があると考えられるべきである。

ブラジル特許出願公開第１１ ２０１２ ００００７６ ４号 国際公開第２０１２／０９３２５５号 ブラジル特許出願公開第１１ ２０１２０２４４８０ ９号 国際公開第２００９／０８７３５１号 国際公開第２００７／１４８０９４号 国際公開第２００９／０２０６６６号 米国特許第７０２５９９２号 国際公開第２０１５／０６８０５２号

第１の態様において、本発明は、カンナビノイドのバイオアベイラビリティー、安定性及び官能的性質を改善するための経口液体組成物を提供する。

本発明の目的は、カンナビノイドを含む経口液体組成物を提供することである。特に、そのような組成物は、油性溶媒を含む。

好ましい実施形態では、油性溶媒は、場合により共溶媒を含む。

本発明のさらなる目的は、経口液体組成物を調製するための方法であって、
ａ．カンナビノイドを
ｉ．油性溶媒に溶解、又は
ｉｉ．共溶媒に溶解、その後、油性溶媒を添加し、均質化する工程と、
ｂ．賦形剤を添加し、均質化する工程とを含むことを特徴とする、方法である。

本発明のさらなる目的は、難治性てんかん、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、睡眠障害、外傷後障害、慢性疼痛緩和及び自閉症といった神経学的障害の治療における経口液体組成物の使用である。

本明細書に示される例は、本発明の多数の実施形態のいくつかを例示することのみを意図しており、したがって、添付の教示を限定するものとみなすべきではない。

カンナビノイドを含む液体経口組成物

本発明の目的のために、用語「カンナビノイド」は、細胞中に存在するカンナビノイド受容体を活性化することができる物質を意味する。カンナビノイドは、エンドカンナビノイド、フィトカンナビノイド及び合成カンナビノイドから選択することができる。

エンドカンナビノイドは、活性カンナビノイド受容体が可能な人工物質である。エンドカンナビノイドの非限定的な例としては、アナンダミド（ＡＥＡ）、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）、２−アラキドニルグリセリルエーテル、Ｎ−アラキドノイルドーパミン（ＮＡＤＡ）、ビロダミン（ＯＡＥ）及びｃｏｍｂ６］が挙げられる。フィトカンナビノイドは、アサ属の植物に見出される天然に生じるカンナビノイドである。フィトカンナビノイドは、抽出物、単離された化合物又は合成的に再生された化合物の形態で存在し得る。フィトカンナビノイドの非限定的な例としては、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Ｄ９−ＴＨＣ）、Δ８−テトラヒドロカンナビノール（Ｄ８−ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣ−Ａ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶ−Ａ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤ−Ａ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビジバリン酸（ＣＢＤＶ−Ａ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧ−Ａ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノバリン（ＣＢＮＶ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

合成カンナビノイドは、カンナビノイド受容体と相互作用することができる化合物であり、内因的にも植物においても見出されない。合成カンナビノイドの非限定的な例としては、ドロナビノール、ナビロン、リモナバン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の範囲内で、上述の化合物の薬学的に許容される塩及び酸もまた想定される。

好ましくは、上述のカンナビノイドの中で、カンナビジオール、その薬学的に許容される酸、又はそれらの組み合わせが強調されている。

組成物中のカンナビノイドの濃度は、５〜５００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２０〜２５０ｍｇ／ｍｌの範囲である。

本発明の油性溶媒は、グレープシード油、ゴマ油、トウモロコシ油、大豆油、オリーブ油、ヒマワリ油、キャノーラ油、クルミ油、アマニ油、アボガド油、ペパーミント油、ピーナッツ油、水素化ヒマシ油、ココナツ油、アサイー油、アンドロバ油、ババス油、ブリチー油、ブラジルナッツ油、コパイバ油、パッションフルーツ油、プラクシー油、パタワ油、トリグリセリド、プリムローズ油、サフラワー油、アーモンド油、ボリジ油、ザクロ種子油、シーバックソーン油、ニンニク油、オキアミ油、タラ肝油、パーム油、マカダミア油、ムスクローズ油、綿油、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される油性溶媒である。

好ましくは、使用される油はトウモロコシ油である。

この組成物は、場合により、カンナビノイドの油性溶媒への可溶化を補助するための共溶媒を含む。

共溶媒の非限定的な例としては、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の組成物に使用される賦形剤は、当業者に公知の、従来技術において一般的に見出される賦形剤である。非限定的な例としては、抗酸化剤、甘味料、香味料、防腐剤、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

抗酸化剤は、アセチルシステイントコフェロール、α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ＤＬ−α−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル（ａｓｃｏｒｂｉｃ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、システイン、塩酸システイン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、クエン酸、酒石酸、ＥＤＴＡ及びその塩、硫酸ヒドロキシキノリン、リン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム、ｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、及びそれらの組み合わせから選択されてもよい。

甘味料は、スクラロース、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール、スクロース、グリセロール、ネオヘスペリジン、アスパルテーム、及びそれらの組み合わせから選択されてもよい。使用される甘味料の量は、組成物の約０．０５〜約３重量％の範囲であってもよい。

香味料は、ペパーミント、ミント、レモン、イチゴ、マンゴー、ナシ、モモ、ラズベリー、プラム、パイナップルのアロマなどから選択されてもよい。使用される香味料の量は、組成物の約０．０５〜約５重量％の範囲である。

防腐剤は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベンエステル（ｐ−ヒドロキシ安息香酸）、及びそれらの組み合わせから選択されてもよい。使用される防腐剤の量は、約０．０１〜約２重量％の範囲である。

本発明の経口組成物は、主な精神活性化合物であるΔ９−テトラヒドロカンナビノール、カンナビノールなどの分解の顕著な発生を起こさずに、保存期間及び有効性を含めて長期間安定である本特許の分析法の目的に記載された仕様内のカンナビノイド濃度を有する。

本発明は、さらに、錠剤を服用することができないか、困難であり、又は治療の開始時に臨床状態のために固体医薬組成物を飲み込むことが不可能であり、服用することができないか、困難である患者、例えば小児及び高齢者のための許容可能な代替物である。

調製方法

本発明の組成物の調製方法は、
ａ．カンナビノイドを
ｉ．油性溶媒に溶解、又は
ｉｉ．共溶媒に溶解、その後、油性溶媒を添加し、均質化する工程と、
ｂ．賦形剤を添加し、均質化する工程とを含む。

油性溶媒中のカンナビノイドの溶解は、２０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜８０℃の温度で、攪拌しながら起こる。共溶媒を使用する場合、先に記載したのと同じ条件下でカンナビノイドを共溶媒に最初に溶解し、次いでそのような溶液を油性溶媒に加える。

賦形剤は、溶液の冷却後に加えられ、完全な可溶化まで攪拌状態が保たれる。

製品の製造及び包装の全工程は、窒素、アルゴン、ヘリウムなどの不活性ガス環境下で行われてもよい。

生産工程は、以下の表に従って臨界点及び制御工程を考慮して検証された。

組成物の使用

本発明は、難治性てんかん、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、睡眠障害、外傷後障害、不安症及び慢性疼痛緩和といった神経学的障害の治療に有用である。

カンナビノイドの有効用量は、１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは２．５〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であり、単回投与であってもよく、又は１日の間に分割してもよい。

難治性てんかんの適応症に対する安全性と有効性評価

発作の日記を完成させるための４週間のベースライン期間の後、選択基準を満たす試験参加者から、１７週間の治療期間に入る者を無作為に選ぶ。この治療期間は、用量漸増を行う段階と、維持又は治療自体を行う段階の２つの段階からなる。用量漸増を行う段階では、試験参加者のフォローアップを担当する医師は、患者が使用してきた医薬に対し、本特許の開発された製剤目的物又はアジュバント治療を用いたプラセボを盲検により処方する指示を行い、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量に対応する、試験参加者に属する研究溶液のｍｌ単位での容積から開始する。研究される溶液は、その前の期間に発作があれば、２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量まで、又は臨床的に顕著に有害な事象が発生した場合には、７日間ごとに（ＣＢＤの５ｍｇ／ｋｇ／日の用量に対応する）同じ容積ずつ増やしていくべきである。維持を行う段階では、試験終了までに安定な用量漸増期間で得られた最大用量を維持することを意図している。

試験参加者が、実験薬物の投与量に関連した有害事象を示す場合、用量の減少の必要性が認められ、評価される。「理想的な」維持用量を決定した後に、患者の発作が再び起こるようになったら、用量の漸増は、最大用量２５ｍｇ／ｋｇ／日までは許容される。

患者の選択基準：倫理委員会（ＥＣ）によって承認されたインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）にサインがなされなければならず、法定代理人によって日付が記入されていなければならない；両方の性別の研究対象が、６ヶ月から１８歳までの年齢であること；国際抗てんかん連盟（ＩＬＡＥ）の分類に従って特徴付けられた難治性てんかんとの診断；試験被験者が、４週間のベースライン期間に少なくとも４回のてんかん発作を示し、発作の間隔が２１日間を超えていないこと；最初の来院までの少なくとも１ヶ月間に、安定な用量で０３回までのＡＥＤを伴う治療があり、残りの治療期間の間は安定していると予想されること。迷走神経刺激装置（ＶＮＳ）は、ＡＥＤとみなされる。治験責任医師の意見に従って、プロトコル（例えば、日記を理解し記入することができる）、訪問スケジュール又は投薬服薬を遵守することができると考えられる法定代理人；直近５年間に行われた脳神経画像（磁気共鳴画像（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ））の存在；顕著な併存疾患がなく、このプロトコル及び患者が受けた評価に適合する他の基準に従った医師の判断（臨床歴、血圧、脈拍及び体温測定、身体検査、ＥＣＧ、ＥＥＧ及び実験室検査）。妊娠の可能性がある研究被験者は、性的禁欲状態又は効果的であると考えられる避妊方法を使用している場合には、この試験に含めてもよい。

除外基準：運動症状のない単純な部分発作（意識が保持されたまま）のみの発生；偽発作歴又は偽発作の存在；自殺企図歴；大うつ病歴；妊娠中の研究参加者；楽物乱用中の研究被験者；高血圧の研究被験者；胃又は鼻胃管を使用していない重度の嚥下障害を有する研究被験者；ＣＢＤの代謝に顕著な影響を及ぼし得る薬物使用試験中の研究被験者、ＡＥＤの場合には最初の訪問前に最低１ヶ月間安定している場合を除く；急速な進行を伴う脳障害、脳腫瘍、代謝疾患又は神経変性疾患を示唆する臨床又は神経画像信号の存在；腎臓、肝臓、泌尿器、腸、呼吸器の感染症などの検査医師の基準における既知の急性及び臨床的に重大な疾患の存在；研究の参加を損なう可能性のある、又は研究被験者に安全性のリスクをもたらす可能性がある、検査医師の基準で既知及び臨床的に重要な慢性疾患の存在；臨床基準において、研究被験者の健康及び／又は研究への参加を損なう可能性のある肝臓、腎臓、腎臓、肺、胃腸、血液、心臓又は精神疾患の病歴；薬理学的処置を必要とする任意の病因の低血圧又は高血圧；研究被験者の健康及び／又は研究への参加を損なうおそれのある手術歴；最初の訪問前の直近６０日間に、定期的又は断続的にマリファナを使用していた研究被験者；最初の訪問前の直近６０日間に、定期的又は断続的にＣＢＤ系治療を受けた研究被験者；大麻誘導体又は医薬製剤の構成要素に対するアレルギー歴又は特異体質反応歴；治験責任医師によって臨床的に有意であると考えられたＥＣＧ異常；最初の訪問日前の３ヶ月未満に、別の臨床試験に参加した被験者；最初の訪問日前の９０日（３ヶ月間）の間に４５０ｍｌ以上の献血又は血液の喪失；肝機能障害：ＴＧＯ、ＴＧＰ、アルカリホスファターゼ及びγＧＴ値が、参照範囲の上限の３倍を超える。ＡＥＤとの併用療法による肝酵素誘導に起因し、他の肝酵素が参照範囲の上限の３倍を下回っている場合には、γＧＴの値のみが上限の３倍を下回っていても許容される場合がある。臨床的にクレアチニンクリアランスが５０ｍｌ／分未満、血小板が１００，０００／μＬ未満、又は好中球が１８００／μＬ未満の基準範囲値からの有意な偏差を揺する研究被験者。

ＡＰＩの属性、品質、純度を保証するための有効な分析法と許容限界。

ＡＰＩ含有量と投薬量の分析方法の検証。

ＡＰＩの関連物質及び分解生成物の分析方法の検証

本特許の製剤目的物の属性、品質、純度を保証するための有効な分析法と許容限界。

本特許の製剤の含有量及び投薬目的のための分析方法の検証。

本特許の製剤目的物の関連物質及び分解生成物の分析方法の検証。

Claims (14)

1. カンナビノイドを油性溶媒中に含むことを特徴とする経口液体組成物。
2. 前記カンナビノイドが、エンドカンナビノイド、フィトカンナビノイド、合成カンナビノイド及びそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 前記エンドカンナビノイドが、アナンダミド（ＡＥＡ）、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）、２−アラキドニルグリセリルエーテル、Ｎ−アラキドノイルドーパミン（ＮＡＤＡ）、ビロダミン（ＯＡＥ）、その薬学的に許容される塩又は酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
4. 前記フィトカンナビノイドが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Ｄ９−ＴＨＣ）、Δ８−テトラヒドロカンナビノール（Ｄ８−ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣ−Ａ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＶ）、カンナビバリン酸（ＣＢＤＶ−Ａ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧ−Ａ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビノバリン（ＣＢＮＶ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、それらの薬学的に許容される塩又は酸、及びその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
5. 前記合成カンナビノイドが、ドロナビノール、ナビロン、リモナバン、その薬学的に許容される塩又は酸、及びそれらの組み合わせを含む群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
6. 前記カンナビノイドがカンナビジオールであることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
7. 前記カンナビノイドの濃度が５〜５００ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
8. 前記油性溶媒が、グレープシード油、ゴマ油、トウモロコシ油、大豆油、オリーブ油、ヒマワリ油、キャノーラ油、クルミ油、アマニ油、アボガド油、ペパーミント油、ピーナッツ油、水素化ヒマシ油、ココナツ油、アサイー油、アンドロバ油、ババス油、ブリチー油、ブラジルナッツ油、コパイバ油、パッションフルーツ油、プラクシー油、パタワ油、トリグリセリド、プリムローズ油、サフラワー油、アーモンド油、ボリジ油、ザクロ種子油、シーバックソーン油、ニンニク油、オキアミ油、タラ肝油、パーム油、魚油、水素化ヒマシ油、マカダミア油、ムスクローズ油、綿油、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
9. 前記油性溶媒がトウモロコシ油であることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
10. プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール及びそれらの組み合わせから選択される共溶媒をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
11. 経口液体組成物を調製するための方法であって、
    ａ．カンナビノイドを
    ｉ．油性溶媒に溶解、又は
    ｉｉ．共溶媒に溶解、その後、油性溶媒を添加し、均質化する工程と、
    ｂ．賦形剤を添加し、均質化する工程とを含むことを特徴とする、上記方法。
12. 前記溶解工程ａ）が攪拌下及び／又は加熱下で行われることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
13. 難治性てんかん、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、睡眠障害、外傷後障害、不安障害、慢性疼痛緩和及び自閉症の治療に使用される医薬を調製するためのものであることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の経口液体組成物の使用。
14. 以下の工程（ｉ）からなることを特徴とする、活性医薬成分及び請求項１０に記載の組成物の属性、品質及び純度を保証するための有効な分析法。