BR112018005423B1 - Composição farmacêutica oral compreendendo canabinóide, processo para sua preparação e seu uso - Google Patents

Abstract

A presente invenção descreve uma composição farmacêutica oral compreendendo canabinóide(s), um solvente líquido oleoso e um co-solvente, bem como a um processo para seu preparo e sua utilização para o tratamento de distúrbios neurológicos, em especial a epilepsia refratária. Os métodos analíticos utilizados para garantir identidade, qualidade e pureza do Insumo Farmacêutico Ativo e formulação desenvolvida foram validados e possuem especificações definidas.

Description

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção descreve uma composição farmacêutica oral compreendendo canabinóide(s), em um veículo líquido oleoso, bem como a um processo para seu preparo.

[0002] A presente invenção é útil no tratamento de distúrbios neurológicos, em especial a epilepsia refratária.

[0003] A presente invenção descreve um método analítico e especificações para o controle de qualidade do Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) e de formulações farmacêuticas orais contendo canabidiol.

[0004] A presente invenção descreve um estudo para avaliação de segurança e eficácia de formulação oral contendo canabidiol.

Antecedentes da Invenção

[0005] As plantas do gênero Cannabis (Cannabis sativa, Cannabis ruderalis e Cannabis indica) possuem diversas substâncias de interesse da ciência e medicina, os chamados canabinóides, como por exemplo o A9- tetrahidrocanabinol (D9-THC), A8-tetrahidrocanabinol (D8-THC), tetrahidrocanabinol-ácido (THC-A), tetrahidrocanabivarina (THCV), tetrahidrocanabivarina ácido (THCV-A), canabidiol (CBD), canabidiol ácido (CBD-A), canabicromeno (CBC), canabidivarina (CBDV), canabidivarina ácido (CBDV-A), canabigerol (CBG) , canabigerol-ácido (CBG-A), canabigerovarina (CBGV), canabinol (CBN), canabinovarin (CBNV), entre outras. Pesquisas científicas foram capazes de identificar um total de 85 canabinóides isolados das plantas de Cannabis, e seu uso tem sido intensamente investigado para o tratamento de epilepsia, náuseas, vômitos, falta de apetite, dor e doenças inflamatórias, entre outras patologias.

[0006] A epilepsia é o distúrbio neurológico mais comum de todos, sendo caracterizado por ataques recorrentes, resultado de descargas elétricas excessivas dos neurônios. Ela afeta em tomo de 50 milhões de pessoas no mundo todo e aproximadamente 40% de todos os pacientes apresentam crises que não são totalmente controlados com medicamentos.

[0007] Os efeitos decorrentes dessa situação atingem não somente o sistema de saúde, mas também os pacientes e suas famílias, uma vez que essa é uma doença onde os indivíduos perdem sua independência, comprometendo sua sociabilização e seu desenvolvimento psicológico. Além disso, o desempenho cognitivo pode ser afetado pela epilepsia, bem como pela terapia atualmente utilizada.

[0008] Nesse contexto, o uso de outros canabinóides tem se mostrado uma alternativa promissora para os pacientes não só de epilepsia refratária, mas também dos demais distúrbios neurológicos.

[0009] A literatura científica contém inúmeros estudos sobre a eficácia do uso de canabinóides no tratamento da epilepsia. Diversos pedidos de patente, como por exemplo BR 11 2012 000076 4, WO 2012/093255, BR 11 2012 024480 9, WO 2009/087351 e WO 2007/148094 falam desse uso e reivindicam métodos de tratamento e medicamentos.

[0010] Porém, tais documentos falam desses medicamentos de forma muito genérica, sem detalhar os pormenores da técnica envolvida e das dificuldades que um técnico no assunto encontraria para desenvolver tal formulação. Além disso, a maioria dos dados experimentais são realizados em ratos e camundongos, a partir de injeções intraperitoneais, abordagem inviável em humanos.

[0011] A presente invenção vai além destes ensinamentos genéricos, descrevendo e provando a viabilidade de uma formulação oral líquida constituída por canabinóide(s).

[0012] O documento WO 2009/020666 descreve uma composição oral líquida de canabinóides, onde o solvente é aquoso, e possui um perfil de absorção in vivo mais eficiente que as cápsulas gelatinosas comerciais.

[0013] O documento US 7025992 descreve uma formulação de canabinóides na forma de pó, que quando hidratada, tem sua absorção facilitada por meio de um emulsificante.

[0014] O documento WO 2015/068052 descreve lipossomas compreendendo canabinóides e terpenos.

[0015] A presente invenção diferencia-se das demais, por tratar-se de formulação solúvel em meio oleoso que favorece a biodisponibilidade do ativo, quando comparado a forma farmacêutica pó.

[0016] Além disso, é importante salientar que todos os documentos da técnica apontam as cápsulas gelatinosas por via oral como uma forma pouco eficiente para administração dos canabinóides, sendo utilizados solventes aquosos como alternativa. A presente invenção desafia esse dogma, e demonstra que é possível prover uma formulação oleosa com uma elevada biodisponibilidade.Desta forma, os ensinamentos da presente invenção devem ser considerados novos e inventivos.

Sumário da Invenção

[0017] Em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição oral líquida para melhorar a biodisponibilidade, estabilidade e propriedades organolépticas do canabinóide.

[0018] É um objeto da presente invenção uma composição oral líquida compreendendo canabinóides. Em especial, tal composição compreende um solvente oleoso.

[0019] Em uma realização preferencial, o solvente oleoso compreende opcionalmente um co-solvente.

[0020] É um adicional objeto da presente invenção um processo de preparo de uma composição oral líquida compreendendo as etapas de: a.Dissolução do canabinóide: i.no solvente oleoso; ou ii.no co-solvente, seguido de adição e homogeneização ao solvente oleoso; b.adição dos excipientes e homogeneização.

[0021] É um adicional objeto da presente invenção o uso da composição oral líquida no tratamento de distúrbios neurológicos, como epilepsia refratária, epilepsia, doença de Parkinson, esquizofrenia, distúrbios do sono, transtorno pós-traumático, alívio de dor crônica e autismo.

Descrição Detalhada da Invenção

[0022] Os exemplos mostrados aqui têm o intuito somente de exemplificar algumas das inúmeras formas de realizar a invenção, e, portanto, não devem ser encarados de forma a limitar os ensinamentos aqui vinculados.

Composição Oral Líquida Compreendendo Canabinóides

[0023] Para efeitos da presente invenção, entende-se como canabinóides as substâncias capazes de ativar os receptores canabinóides presente nas células. Podem ser escolhidos dentre endocanabinóides, fitocanabinóides e canabinóides sintéticos.

[0024] Endocanabinóides são substâncias produzidas pelo homem capazes de ativar os receptores canabinóides. Exemplos não limitantes de endocanabinóides incluem anandamida (AEA), 2-araquidonoilglicerol (2-AG), 2- araquidonil gliceril éter, A/-araquidonoil dopamina (NADA), virodhamina (OAE) e combinações dos mesmos.

[0025] Fitocanabinóides são canabinóides de origem natural que podem ser encontrados em plantas do gênero Cannabis. Os fitocanabinóides podem estar presentes na forma de extrato, compostos isolados ou reproduzidos sinteticamente. Exemplos não limitantes de fitocanabinóides incluem A9- tetrahidrocanabinol (D9-THC), A8-tetrahidrocanabinol (D8-THC), tetrahidrocanabinol-ácido (THC-A), tetrahidrocanabivarina (THCV), tetrahidrocanabivarin-ácido (THCV-A), canabidiol (CBD), canabidiol ácido (CBD-A), canabicromeno (CBC), canabidivarina (CBDV), canabidivarina ácido (CBDV-A), canabigerol (CBG), canabigerol-ácido (CBG-A), canabigerovarin (CBGV), canabinol (CBN), canabinovarin (CBNV), e combinações dos mesmos.

[0026] Canabinóides sintéticos são os compostos capazes de interagir com os receptores canabinóides e não são encontrados nem de forma endógena, nem nas plantas.Exemplos não limitantes de canabinóides sintéticos incluem dronabinol, nabilona, rimonabant e combinações dos mesmos.

[0027] Também se considera como dentro do escopo da presente invenção os sais e ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos mencionados acima.

[0028] Preferencialmente, entre os canabinóides citados, destaca-se o canabidiol, seu ácido farmaceuticamente aceitável ou combinações dos mesmos.

[0029] A concentração do canabinóide na composição varia de 5 a 500 mg/mL, mais preferencialmente de 20 a 250 mg/mL.

[0030] O solvente oleoso da presente invenção é um óleo selecionado do grupo que compreende óleo de semente de uva, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de soja, azeite de oliva, óleo de girassol, óleo de canola, óleo de noz, óleo de linhaça, óleo de abacate, óleo de menta, óleo de amendoim, óleo de castor hidrogenado, óleo de coco, óleo de açaí, óleo de andiroba, óleo de babaçu, óleo de buriti, óleo de castanha do Brasil, óleo de copaiba, óleo de maracujá, óleo de pracaxi, óleo de patauá, triglicerídeos, óleo de prímula, óleo de cártamo, óleo de amêndoas, óleo de borragem, óleo de semente de romã, óleo de espinheira marítima, óleo de alho, óleo de krill, óleo de fígado de bacalhau, óleo de palma, óleo de peixe, óleo de mamona hidrogenado, óleo de macadâmia, óleo de rosa mosqueta, óleo de algodão, e combinações dos mesmos.

[0031] Preferencialmente o óleo utilizado é o óleo de milho.

[0032] A composição compreende opcionalmente um co-solvente, para auxiliar a solubilização do canabinóide no solvente oleoso.

[0033] Exemplos não limitantes de co-solventes incluem propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol, etanol e combinações dos mesmos.

[0034] Os excipientes utilizados na composição da presente invenção são os excipientes comumente encontrados no estado da técnica e conhecidos pelo técnico no assunto. Exemplos não limitantes incluem antioxidantes, adoçantes, aromatizantes, conservantes e combinações dos mesmos.

[0035] O antioxidante pode ser selecionado a partir de acetilcisteína, tocoferóis, a-tocoferol, d-oc-tocoferol, DL-a-tocoferol, palmitato de ascorbila, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), lecitina, cisteína, cloridrato de cisteína, gaiato de propila, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, tioglicerol, ácido cítrico, ácido tartárico, EDTA e seus sais, sulfato de hidroxiquinolina, ácido fosfórico, metabissulfito de sódio e citrato de sódio, f-butil-hidroquinona (TBHQ) e combinações dos mesmos.

[0036] Os agentes edulcorantes podem ser selecionados a partir de sucralose, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sódio, sorbitol, xilitol, sacarose, glicerol, neohesperidina, aspartame e combinações dos mesmos. A quantidade de agente edulcorante utilizado pode estar no intervalo de cerca de 0,05 a cerca de 3 % em peso da composição.

[0037] Os agentes aromatizantes podem ser selecionados a partir de aroma de hortelã pimenta, aroma de menta, aroma de limão, aroma de morango, aroma de maçã, aroma de pera, aroma de pêssego, aroma de framboesa, aroma de ameixa, aroma de abacaxi e semelhantes. A quantidade de aromatizante utilizado varia de cerca de 0,05 a cerca de 5 % por peso da composição.

[0038] Os conservantes podem ser selecionados a partir de benzoato de sódio, sorbato de potássio, álcool benzílico, ésteres de parabenos (ácidos p- hidroxibenzóico) tais como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno e semelhantes, e combinações dos mesmos. A quantidade de conservantes utilizados varia de cerca de 0,01 a cerca de 2 % em peso.

[0039] As composições orais da presente invenção apresentam uma concentração de canabinóide dentro das especificações estabelecidas na metodologia analítica objeto desta patente, permanecendo estáveis por longos períodos de tempo, incluindo o período de armazenamento e validade, sem surgimento considerável de degradações como o A9-tetrahidrocanabinol e canabinol, principais compostos psicoativos.

[0040] A presente invenção é ainda uma alternativa aceitável para os pacientes, por exemplo, crianças e idosos, que não conseguem ou têm dificuldades em engolir comprimidos ou devido ao seu estado clínico no início do tratamento impossibilitar a deglutição de formas farmcêuticas sólidas.

Processo de Preparo

[0041] O processo de preparo da composição da presente invenção compreende as etapas de: a.Dissolução do canabinóide: i.no solvente oleoso; ou ii.no co-solvente, seguido de adição e homogeneização ao solvente oleoso; b.adição dos excipientes e homogeneização.

[0042] A dissolução do canabinóide no solvente oleoso ocorre em temperaturas entre 20°C e 100°C, preferencialmente entre 30°C e 80°C e com agitação. Na hipótese de ser utilizado um co-solvente, primeiro dissolve-se o canabinóide no co-solvente, nas mesmas condições descritas acima, e em seguida adiciona-se tal solução ao solvente oleoso.

[0043] Os excipientes são adicionados após o resfriamento da solução, e mantidos sob agitação até completa solubilização.

[0044] Todo o processo de fabricação e envase do produto pode ser realizado sob ambiente de gases inertes, como nitrogênio, argônio, hélio ou outro semelhante.

[0045] O processo produtivo foi validado considerando os pontos críticos e etapas de controle conforme tabela abaixo: Tabela 1

Uso da Composição

[0046] A presente invenção é útil no tratamento de distúrbios neurológicos, como epilepsia refratária, epilepsia, doença de Parkinson, esquizofrenia, distúrbios do sono, transtorno pós-traumático, ansiedade e alívio de dor crônica.

[0047] A dose eficaz do canabinóide varia de 1 a 50 mg/kg/dia de peso corporal, preferencialmente de 2,5 a 25 mg/kg/dia, podendo ser em dose única ou dividida ao longo do dia.

Avaliação de Segurança e Eficácia para a indicação epilepsia refratária

[0048] Após um período basal de 4 semanas para preenchimento de diário de crises, os participantes de pesquisas que atenderem aos critérios de inclusão serão randomizados para entrar no período de tratamento de 17 semanas. O período de tratamento consistirá de duas fases: Titulação e Manutenção ou tratamento propriamente dito. Na Fase de Titulação, os médicos responsáveis pelo seguimento dos participantes de pesquisas serão orientados a prescreverem, de forma cega, a formulação desenvolvida objeto desta patente ou placebo como terapia adjuvante às medicações que os pacientes vinham utilizando, iniciando com um volume, em ml_, da solução de investigação atribuída ao participante de pesquisa, que corresponderia à dose de 5mg/kg/dia. A solução pesquisada deverá ser aumentada no mesmo volume (que corresponderia à dose de 5mg/kg/dia de CBD) a cada 7 dias, caso tenha ocorrido crises durante o período precedente, até a dosagem de 25 mg/Kg/dia ou ocorrência de efeito adverso clinicamente significativo. Na Fase de Manutenção, pretende-se manter a maior dose obtida no período de titulação estável até o final do estudo.

[0049] Será permitida e avaliada a necessidade de redução de dose caso o participante de pesquisa apresente evento adverso relacionado a dose de medicamento experimental. Será permitido o aumento de dose até a dose máxima de 25 mg/Kg/dia, caso após determinação da dose “ideal” de manutenção as crises do paciente tenham retornado.

[0050] Critérios de Inclusão dos pacientes: Um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado (TCLE) por Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) deve ter sido assinado e datado pelo responsável legal; Participantes de pesquisas de ambos os sexos dentro da faixa etária de 6 meses a 18 anos; Diagnóstico de epilepsia refratária caracterizada de acordo com a classificação da International League Against Epilepsy (ILAE); Participantes de pesquisas que apresentem pelo menos 4 crises epilépticas durante o Período Basal de 4 semanas, com um intervalo entre as crises que não seja superior a 21 dias; Em tratamento com até 03 DAEs concomitantes em doses estáveis há pelo menos 1 mês antes da visita inicial e com expectativa de manter-se estável durante o período de tratamento. O estimulador do nervo vago (VNS) é considerado como uma DAE; Responsável legal considerado com capacidade de cumprir o protocolo (por exemplo, capaz de compreender e preencher os diários), esquema de visitas ou ingestão da medicação, segundo a opinião do investigador; Presença de exame de neuroimagem encefálica (Ressonância Magnética (RM) ou Tomografia Computadorizada (TC)) realizado dentro dos últimos 5 anos; Sem comorbidades significativas, a juízo médico, de acordo com os demais critérios adotados neste Protocolo e avaliações a que foi submetido: história clínica, aferições de pressão, pulso e temperatura, exame físico, ECG, EEG e exames laboratoriais e Participantes de pesquisa com potencial para engravidar poderão ser incluídas no estudo desde que estejam em abstinência sexual ou em uso de método anticoncepcional considerado efetivo.

[0051] Critérios de Exclusão: Ocorrência apenas de crises parciais simples (consciência preservada) sem sintomatologia motora; Histórico ou presença de pseudocrises; Histórico de tentativa de suicídio; Histórico de depressão maior; Participante de pesquisa grávida; Participante de pesquisa usuário de drogas de abuso; Participante de pesquisa hipertenso; Participante de pesquisa com disfagia grave que não esteja em uso de sonda gástrica ou naso-gástrica; Participante de pesquisa em uso de drogas que possam influenciar significativamente o metabolismo de CBD, exceto as DAE se estáveis por pelo menos 1 mês) antes da visita inicial; Presença de qualquer sinal clínico ou de neuroimagem que sugira distúrbio cerebral, tumor cerebral, doença metabólica ou neurodegenerativa com progressão rápida; Presença de doença aguda conhecida e clinicamente significativa a critério do médico examinador, tais como infecções renais, hepáticas, urinárias, intestinais, respiratórias; Presença de doença crônica conhecida e clinicamente significativa a critério do médico examinador que possa comprometer a participação no estudo ou representar um risco à segurança do participante de pesquisa; Histórico de doença hepática, renal, pulmonar, gastrintestinal, hematológica, cardíaca ou psiquiátrica que, a critério médico possa comprometer a saúde do participante de pesquisa e/ou sua participação no estudo; Hipo ou hipertensão de qualquer etiologia que necessite de tratamento farmacológico; História cirúrgica que possa comprometer a saúde do participante de pesquisa e/ou sua participação no estudo; Participante de pesquisas em uso regular ou intermitente de maconha nos últimos 60 dias antes da visita inicial; Participante de pesquisas em uso regular ou intermitente de tratamento a base de CBD nos últimos 60 dias antes da visita inicial; História de alergia ou reações idiossincráticas a derivados da Cannabis Sativa ou dos componentes da formulação farmacêutica; Anormalidades em ECG consideradas clinicamente significantes de acordo com o investigador; Que tenham participado de outro estudo clínico a menos de 3 meses antes da data da Visita Inicial; Doação ou perda de 450 mL ou mais de sangue dentre os 90 dias (três meses) que antecederam a data da Visita Inicial; Comprometimento da função hepática: TGO, TGP, fosfatase alcalina e valores de yGT mais de 3 vezes acima do limite superior da faixa de referência. Um resultado de yGT que exceda 3 vezes o limite superior só pode ser aceitável se atribuível à indução enzimática hepática causada por tratamento concomitante com DAE e as demais enzimas hepáticas estiverem abaixo de 3 vezes o limite superior da faixa de referência e Participante de pesquisas com desvios clinicamente significantes dos valores da faixa de referência para os seguintes parâmetros laboratoriais: depuração de creatinina < 50 ml/min, plaquetas < 100.000/pL, ou neutrófilos < 1.800/pL. Tabela 2. Metodologia analítica validada e limites aceitáveis para garantir identidade, qualidade e pureza do IFA.

Tabela 3. Validação de metodologia analítica para teor e doseamento do IFA

Tabela 4. Validação de metodologia analítica para substâncias relacionadas e produto de degradação do IFA

Tabela 5. Metodologia analítica validada e limites aceitáveis para garantir identidade, gualidade e pureza da formulação objeto desta patente.

Tabela 6. Validação de metodologia analítica para teor e doseamento da formulação objeto desta patente.

Tabela 7. Validação de metodologia analítica para substâncias relacionadas e produtos de degradação da formulação objeto desta patente

Claims (10)

1. Composição oral líquida caracterizada por consistir de: -20 250 mg / mL de canabidiol (CBD) com pureza igual ou superior a 99,4% em peso da composição; -óleo de milho; e; -excipiente selecionado de antioxidante, adoçante, aromatizante, conservante ou combinação dos mesmos.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo excipiente ser um antioxidante.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo antioxidante ser butilhidroxianisol (BHA).
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizada pela quantidade de canabidiol (CBD) ser entre 180 220 mg/mL.
5. Processo de preparo de uma composição oral líquida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por compreender as etapas de: a.dissolução do canabidiol com pureza igual ou superior a 99,4% em peso da composição no óleo de milho; b.adição de excipiente selecionado de antioxidante, adoçante, aromatizante, conservante ou combinação dos mesmos e homogeneização.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela etapa de dissolução a) ocorrer sob agitação e/ou aquecimento.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6 caracterizado pela etapa a) ocorrer em temperaturas entre 20°C e 100°C.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7 caracterizado pela temperatura ser entre 30°C e 80°C.
9. Uso da composição oral líquida definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para ser usado no tratamento de epilepsia refratária, epilepsia, doença de Parkinson, esquizofrenia, distúrbios do sono, transtorno póstraumático, ansiedade e alívio de dor crônica.
10. Uso da composição oral líquida de acordo com a reivindicação 9 caracterizado pelo tratamento ser de epilepsia refratária ou epilepsia.