WO2020124185A1 - Composição farmacêutica compreendendo extrato de cannabis, produto farmacêutico, processo de preparação da dita composição - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo extrato de cannabis, produto farmacêutico, processo de preparação da dita composição Download PDF

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WO2020124185A1
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treatment
cannabinoids
cannabis
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pain
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PCT/BR2019/050548
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Manuel Adalberto ALFARO DE PRÁ
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Entourage Participações S.A
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Definitions

  • the present invention relates to the pharmaceutical sector and discloses a pharmaceutical composition that comprises Cannabis extract, cannabinoids or their cannabinoid mixtures and other components that offer a significant improvement in the bioavailability of said extract.
  • the present invention relates to a process of preparing said composition and to a pharmaceutical product or medication comprising said composition indicated for the treatment of various diseases and disorders.
  • Cannabis sativa L and other varieties belonging to the genus Cannabis are plants that have great therapeutic potential due to the action of bioactive compounds present in these plants in physiological systems, mainly in the endocannabinoid system .
  • the medical use of Cannabis sativa L and its derivatives is broad and applies to the joint treatment and relief of symptoms related to cancer, AIDS, multiple sclerosis, Tourette's syndrome and epilepsy.
  • bioactive compounds have an analgesic effect, suppress nausea and other side effects of chemotherapy, control of spasms in patients with multiple sclerosis, reduction of intraocular pressure in the treatment of glaucoma, bronchodilator effect, anticonvulsant and muscle relaxant (Honório et al., 2006 ; dos Santos et al., 2015; American Herbal Pharmacopeia, 2014).
  • Cannabis The medicinal potential of Cannabis is related to the large number of chemical substances (about 489) identified in samples extracted from this plant, including nitrogen compounds, amino acids, proteins, enzymes, glycoproteins, steroids, terpenes, vitamins, flavonoids, pigments, among others, the main class being that of cannabinoids or phytocannabinoids.
  • cannabinoids other compounds from secondary plant metabolism, such as terpenes, have an important spectrum of pharmacological action, which is corroborated by evidence from in vitro and in vivo studies, which demonstrate their antioxidant, anxiolytic, anti-inflammatory action.
  • cannabinoids present in Cannabis are: the two psychoactive components, D8 and D9 tetrahydrocannabinol (D8 and D9 THC) and a non-psychoactive component, cannabidiol (CBD).
  • D8 and D9 THC-a tetrahydrocannabinolic acid
  • CBD-a cannabinolic acid
  • THCV tetrahydrocannabivarin
  • CBDV cannabivarin
  • CBG canbigerol
  • Cannabis and its compounds can be used by different routes of administration, each with its particularities in relation to the absorption and metabolism of the compounds of interest.
  • cannabis preparations are used through: [008] (I) Respiratory tract: Absorption occurs through the lungs, using plant material or extracts, vaporized, inhaled or in smoked form;
  • Intravenous administration of cannabinoids is only used for scientific investigation, and it is not a widely studied route for medical use.
  • the administration through the lung is similar to an intravenous bolus administration, due to the rapid onset of its effect (from seconds to minutes) caused by passive diffusion in the alveolar capillaries. The maximum effect occurs after about 30 minutes lasting 2 to 3 hours.
  • Cannabinoid absorption and metabolism varies according to the route of administration, and the comparative reference is the inhalation route, which is very similar to the intravenous route itself. There is a very fast absorption, in a matter of minutes, followed by an abrupt drop, in the same time magnitude (Wall et al., 1983; Ohlsson et al., 1980; Grotenhermen, 2004). Oral absorption generates a delayed absorption, reaching a maximum in the form of a "plateau" after about 2 hours of ingestion (Ohlsson et al., 1980; Wall et al., 1983; Grotenhermen, 2004).
  • a THC effect curve is illustrated in Figure 1 in 3 forms of administration: Intravenous, inhaled and oral.
  • the set of effects associated with the so-called “high” was used as an effect parameter from 0 to 10. (Estimated from figures by Hollister et al, 1981 and Ohlsson et al., 1980) (Source: Journal of Cannabis Therapeutcis, Vol 3 (1), 2003).
  • Cannabis Most of the information available on the pharmacokinetics of Cannabis is related to the pharmacokinetics of A9-THC itself, but it is known that, as a rule, the other most studied cannabinoids such as CBN and CBD have a similar pharmacokinetic profile. There are no major pharmacokinetic differences between men and women for these compounds (Grotehnermen, 2004).
  • the present invention presents a technical solution to be administered orally that provides a significant increase in the bioavailability of Cannabis extract that does not exist in the state of the art, allying technical differences, economic advantages, safety and reliability.
  • a pharmaceutical composition comprising Cannabis extract and / or cannabinoids, said cannabinoid being preferably cannabidiol, in which said cannabinoid is preferably extracted from the genus Cannabis, being preferably the extract and / or cannabinoid being derived from Cannabis sativa L.
  • It is another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising Cannabis extract and / or cannabinoids that can be presented in various forms as a solution, emulsion and in liquid form for oral use, or soft or hard gelatin capsules; or solid dosage forms such as powders for inhalation, powders for extemporaneous suspension, powders for dilution in liquids, tablets, coated tablets or capsules.
  • composition particularly indicated to be administered orally which comprises:
  • Cannabis extract cannabinoids and / or their mixtures in an amount ranging from 1% to 60%, by weight;
  • oily vehicle being partially hydrolyzed vegetable oil or partially hydrolyzed corn oil or mono, di and long chain triglycerides or glyceryl monolinoleate in an amount ranging from 1% to 99% by weight
  • the present invention achieves these and other objectives through a process of preparing the pharmaceutical compositions described herein.
  • the present invention achieves these and other objectives through the use of the composition described for the preparation of a drug that comprises the pharmaceutical composition above, being indicated for the treatment of nausea and vomiting associated with chemotherapy or radiation therapy for cancer; cachexia or anorexia associated with weight loss in HIV patients; regulation and stimulation of appetite and weight gain in patients undergoing treatment for cancer and HIV; changes in mood, depression and insomnia in patients with severe conditions, such as cancer or HIV; chronic pain associated with neuropathy in patients with HIV or cancer; chronic peripheral and central neuropathic pain of various etiologies; chronic post-traumatic or post-surgical neuropathic pain; chronic pain associated with disorders of peripheral neuropathic origin, skeletal muscle, post-traumatic or arthritic; pain associated with cancer, fibromyalgia, migraine, multiple sclerosis, sickle cell disease and thoracic outlet syndrome; treatment depression; treatment of fibromyalgia; treatment of pain associated with multiple sclerosis; treatment of pain and spasticity, muscle spasms and increased sleep quality in a patient with am
  • Figure 1 illustrates a THC effect curve in 3 forms of administration: Intravenous, inhaled and oral as a teaching of the state of the art;
  • Figure 2 illustrates the generation differences of the active metabolite 1 1 - OH-THC between the routes of inhalation and oral administration as a teaching of the state of the art;
  • Figure 3 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of a control composition administered intravenously;
  • Figure 4 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of a first preferred embodiment of the present invention administered orally;
  • Figure 5 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of a second preferred embodiment of the present invention administered orally;
  • Figure 6 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of a first composition currently available on the market administered orally
  • Figure 7 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of a second composition currently available on the market administered orally.
  • Figure 8 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of a third preferred embodiment of the present invention administered orally.
  • Figure 9 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of a fourth preferred embodiment of the present invention administered orally.
  • Figure 10 illustrates the result of the long-term and accelerated stability test of the first preferred embodiment of the present invention.
  • Figure 11 illustrates the result of the long-term stability test of the second preferred embodiment of the present invention.
  • Figure 12 illustrates the result of the long-term, accelerated stability test of the third preferred embodiment of the present invention.
  • CBD cannabinoid compounds
  • D8 and D9 THC D8 and D9 tetrahydrocannabinol
  • D8 and D9 THC-A D8 and D9 acid tetrahydrocannabinolic
  • CBD cannabinoid compounds
  • CBD cannabinoid compounds
  • CBD-A cannabilic acid
  • CBGVA canannabigerovaric acid
  • CBGV canannabigerovarino
  • A9-THCVA A9-tetrahydrocannabivarinic acid
  • CBDVA CBDVA (Cannabidivarinic acid), CBCVA (Cannabivarichromic acid), A9-THCV (A9-tetrahydrocannabivarino), CBDV (cannabidivarino), CBCV (Cannabivarychromene), CBG-A (Cannabigerolic acid), CBG (Cannabigeric acid) ), CBC (cannabichromene),
  • Cannabis extract can consist of different proportions of cannabinoids and other bioactive compounds.
  • composition can be applied purified or synthetic cannabinoids, terpenes or mixture thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • cannabinoids are preferably extracted from the genus Cannabis, in which the extract and cannabinoids are preferably derived from Cannabis sativa L;
  • an oily vehicle a vegetable oil being partially hydrolyzed or mono, di and long chain triglycerides or glyceryl monolinoleate.
  • composition can optionally comprise other components such as:
  • Lipids selected from glyceryl monoleate, glyceryl monostearate or glyceryl distearate;
  • Solid lipids selected from mono, di or triglycerides, for example, glyceryl mono, di or tri palmitate, myristate or stearate or mixtures thereof, preferably glyceryl behenate;
  • - flavoring preferably selected, with an orange, pineapple, lemon, peach, strawberry, raspberry, red fruit, vanilla, chocolate aroma, cocoa, among others and mixtures thereof, preferably being an orange flavor;
  • - emulsifier selected from ethoxylated hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, Cremophor RH 40, polyoxyl 35 castor oil (Cremophor EL), polyoxyl 60 hydrogenated castor oil, polyoxyl castor 5, polyoxyl castor oil 9, polyoxyl castor oil 35, polyoxyl 40 castor oil, lecithin or phospholipid, polyoxylglycerides and their derivatives, polysorbates and their derivatives, polaxamers, D-alpha-tocopheryl succinate polyethylene glycol-1000, Vitamin E TPGS and combinations of these;
  • co-emulsifier being selected from polyethylene glycols, preferably polyethylene glycol 400 (PEG 400), glycerol, ethanol, propylene glycol, 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol, polyethylene glycols and combinations between them;
  • PEG 400 polyethylene glycol 400
  • glycerol glycerol
  • ethanol propylene glycol
  • 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol polyethylene glycols and combinations between them;
  • Preservatives such as sodium benzoate, benzalkonium chloride, sodium edetate, benzyl alcohol, parabens, methyl paraben, propylparaben, sodium borate, or mixtures thereof;
  • anti-oxidants being preferably selected from Butylated Hydroxytoluene (BHT), citric acid, alpha tocopherol, tocopherols, ascorbic acid, hydroxyanisol butylate (BHA), vitamin E, vitamin E polyethylene glycol succinate, sodium bisulfite, sodium metabisulfite or mixtures of the same;
  • - sweeteners preferably selected from neotame, aspartame, acesulfame, saccharin, cyclamate, sucrose, sucralose, mannitol, sorbitol, glycerol, stevia, thaumatin or mixtures thereof.
  • Cannabis extract and / or cannabinoids are added to the pharmaceutical composition object of the present invention in an amount ranging from 1% to 60%, by weight, preferably 5% to 50%, by weight, preferably 5% to 40 % by weight, more preferably, in an amount ranging from 5% to 30%, by weight, based on the total mass of the composition.
  • This extract and / or cannabinoids can be presented in the form of semi-synthetic or synthetic cannabinoids.
  • Cannabis extract is the extract obtained by any extraction process known for this purpose having as raw material any species of the genus Cannabis such as Cannabis sativa, Cannabis indica and Cannabis ruderalis.
  • Cannabis can be classified according to the content of cannabinoids in type 1, whose THC is predominant; type 2, whose THC and CBD content are in similar proportions and type 3, which have a predominant amount of CBD.
  • Different cannabis chemo varieties have different and particular phytochemical profiles of cannabinoids and other bioactive compounds, mainly terpenes. According to the profile these chemo-varieties can be applied to different pathologies. Medicines obtained from the extract of chemotherapy cannabis containing CBD and certain terpenes, can reduce side effects to THC exposure.
  • the synergism between the different cannabinoids and terpenes promotes greater efficiency in relation to the application of isolated compounds, a phenomenon called “Entourage effect”, enabling dose reduction and adverse effects (Smith et al., 2018).
  • the Cannabis plant presents in its constitution CBD and THC in its acid forms THC-a (tetrahydrocannabinolic acid) and CBD-a (cannabinolic acid).
  • THC-a tetrahydrocannabinolic acid
  • CBD-a canannabinolic acid
  • the plant drug must undergo a process of decarboxylation of its acidic forms, which is commonly carried out through pyrolysis. This procedure can lead to volatilization and loss of terpenes.
  • the addition of vegetable oils rich in terpenes in Cannabis extract or in a certain oily solution is a strategy for obtaining products with optimized amounts of terpenes.
  • Fennel oil (Foeniculum vulgare), annatto (Bixa orellana L.), rosemary (Rosmarinus officinalis), whaling (cordia verbenácea), sweet basil (Ocimum basilicum), anise or fennel (Pimpinella anisum L), coffee oil (Coffea arabia L), grape seed oil (Vitis vin ⁇ fera), clove oil (Dianthus caryophyllus), cinnamon oil (Cinnamomum verum), orange oil (Citrus limonum), lemon oil (Citrus limonum).
  • oils can be incorporated in the proportion of 1 to 40% in the formulation, mixed with other vegetable oils or glyceryl monolinoleate, and applied as an oily vehicle or oil phase in pharmaceutical compositions including solutions, emulsions or self-emulsifying formulations.
  • the pharmaceutical composition comprises THC in a concentration of less than about 10%, preferably less than about 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 3%, 1%, 0 , 8%, 0.5%, 0.2% or 0.1%.
  • the oily vehicle is added to the pharmaceutical composition object of the present invention in an amount ranging from 1% to 99% by weight, preferably between 20 and 90% by weight, preferably from 40 to 90% by weight, preferably from 40 to 80% by weight, more preferably in an amount ranging from 30% to 50% by weight, based on the total mass of the composition.
  • the oily vehicle is partially hydrolyzed corn oil or mono, di and long chain triglycerides or glyceryl monolinoleate.
  • the corn oil partially hydrolyzed or mono, di and triglycerides of long chain or glyceryl monolinoleate presented superiority in relation to the increase of the bioavailability and the use of the same in the self-emulsifying formulation.
  • the sweetener is added to the pharmaceutical composition object of the present invention in an amount ranging from 0.01% to 5.00%, by weight, preferably in an amount ranging from 0.01 % and 1, 00%, by weight, based on the total mass of the composition.
  • the emulsifier is added to the pharmaceutical composition object of the present invention in an amount ranging from 1 to 40%, by weight, based on the total mass of the composition.
  • the preservative is added to the pharmaceutical composition object of the present invention in an amount ranging from 0.01 to 0.5%, by weight, based on the total mass of the composition.
  • the antioxidant is added to the pharmaceutical composition object of the present invention in an amount ranging from 0.01 to 0.5%, by weight, based on the total mass of the composition.
  • the flavoring agent is added to the pharmaceutical composition object of the present invention in an amount ranging between 0.01 and 10%, by weight, based on the total mass of the composition.
  • Fennel oil (Foeniculum vulgare), annatto (Bixa orellana L.), rosemary (Rosmarinus officinalis), whales (cordia verbenácea), sweet basil ( ' Ocimum basilicum), anise or fennel (Pimpinella anisum L), coffee oil (Coffea arábia L.), grape seed oil (Vitis vin ⁇ fera), clove oil (Dianthus caryophyllus), cinnamon oil (Cirmamomum verum), orange oil (Citrus limonum) or lemon oil (Citrus limonum) in an amount ranging from 0.1% to 90%, by weight, based on the total mass of the composition.
  • oils can be added individually or together in the pharmaceutical composition or in different proportions to obtain oil mixtures including Fennel oil (Foeniculum vulgare), annatto (Bixa orellana L), rosemary (Rosmarinus officinalis), whales (verbena palm) ), sweet basil (Ocimum basilicum), anise or fennel (Pimpinella anisum L), coffee oil (Coffea arabia L.), grape seed oil (Vitis vin ⁇ fera), clove oil (Dianthus caryophyllus), cinnamon (Cinnamomum verum), orange oil (Citrus limonum) and / or lemon oil (Citrus limonum) in the amount of 0.1% to 90% with corn oil partially hydrolyzed in an amount ranging from 10 to 90% in mass, based on the total mass of the composition.
  • Fennel oil Fraeniculum vulgare
  • annatto Browna orellana L
  • rosemary Rosmarinus officinalis
  • whales verbena palm
  • composition object of the present invention can be presented in several galenic forms. [0059]
  • the composition object of the present invention is administered orally. Therefore, it is an oral administration of phytocannabinoids.
  • cannabinoids are absorbed slowly and subjected to first-pass hepatic metabolism (pre-systemic metabolism). In plasma, about 95% to 99% of the initial concentration is bound to plasma proteins. Only about 5% of the initial concentration is available to exert pharmacological effects, with only about 1% reaching the brain (Ohlsson et al., 1980).
  • Cannabinoids are expected to be partially degraded by gastric pH and intestinal metabolic activity (Harvey & Brown, 1991). Cannabinoids are subjected to intense first-pass hepatic metabolism, causing a considerable fraction of the compounds to be degraded before reaching the site of action, especially the central nervous system (CNS), which still considers the penetration of the blood-brain barrier (BBB) ). Bioavailability is greatly reduced by this effect, resulting in about 6-7% on average, with high inter-individual variation (from 4 to 12%) for both A9-THC and CBD (Ohlsson et al., 1980; Sporkert et al., 2001; Wall et al., 1986).
  • A9-THC is quickly removed from plasma, 70% being absorbed by highly vascularized tissues and 30% converted to metabolites.
  • the hepatic metabolism of A9-THC occurs quickly by hydroxylation, oxidation and conjugation, through the cytochrome P450 CYP2C9 and CYP3A families. This degradation pathway is responsible by producing a greater proportion of the active metabolite 1 1 -OH-A9-THC, when compared with pulmonary administration.
  • the excretion of A9-THC occurs within days to weeks, mainly as metabolites, of which approximately 20% to 35% are found in the urine and 65% to 80% found in the faeces. Only about 5% are eliminated unchanged.
  • the total elimination time may vary because the A9-THC and its metabolites have as main storage location the poorly vascularized tissues, such as body fat. Cannabinoids are able to cross the placental barrier and pass into breast milk, where they can be found in large quantities (Aggarwal, 2013; Dollery, 1999).
  • the CBD also has a variable absorption after oral administration, with bioavailability estimated at 6%, due to the significant first-pass metabolism.
  • CBD distribution is governed by its high lipophilicity and a high volume of distribution (32 L / kg) was observed, with rapid distribution in the brain, adipose tissue and other organs.
  • CBD binds extensively to plasma proteins and approximately 10% binds to circulating red blood cells. Due to the preferential distribution of CBD in adipose tissue, there is the possibility of accumulating CBD when it is administered in a chronic way, especially in patients with high adiposity.
  • the hepatic metabolism of CBD occurs by hydroxylation by cytochrome P450, from the CYP3A (2/4) and CYP2C (8/9/19) families.
  • the main metabolite generated by this process is 7-OH-CBD.
  • Approximately 33% of elimination occurs through faeces and 16% through urine, with 50% remaining in the tissues for more than 1 day, after a single administration (Wall et al., 1986).
  • the half-life of CBD in humans has been estimated at 18-32 h and dearance has been estimated between 960 and 1.560 ml / min after single administration, in chronic Cannabis users (Devinsky et al., 2014).
  • the long half-life favors the use of CBD as a medicine for chronic use, according to the need for clinical use for refractory epilepsies.
  • Figure 2 shows the generation differences of the active metabolite 1 1 -OH-THC between the inhalation and oral administration routes.
  • cannabinoids In pregnant and lactating women, the distribution of cannabinoids involving the fetus and breast milk should be highlighted. Cannabinoids are rapidly distributed across the placenta, and the plasma concentration of these molecules in the fetus is equivalent to the mother's plasma concentration after inhalation administration (Blackard and Tennes, 1984; Hutchings et al., 1989).
  • the concentration of A9-THC in contact with the fetus is about 10 times lower than that which occurs via inhalation (Hutchings et al., 1989), and the concentration in cord blood umbilical cord is about 3 to 6 times lower than the concentration in the mother (Blackard and Tennes, 1984). It is also important to note that D9-THC metabolites, particularly the active 1 1 -OH-THC metabolite, are much less efficient at crossing the placental barrier (Bailey et al., 1987). In general, it can be concluded that the oral route of administration is substantially safer than the inhalation route, in relation to the distribution of cannabinoids to the fetus. The distribution of A9-THC in breast milk is significant, reaching about 0.2% of the total administered (that is, 20% of what reaches the mother's brain) (Chao et al., 1976).
  • compositions described herein are useful in the treatment of nausea and vomiting associated with chemotherapy or radiation therapy for cancer; cachexia or anorexia associated with weight loss in HIV patients; regulation and stimulation of appetite and weight gain in patients undergoing treatment for cancer and HIV; mood changes, depression and insomnia in patients with pathologies serious, like cancer or HIV; chronic pain associated with neuropathy in patients with HIV or cancer; chronic peripheral and central neuropathic pain of various etiologies; chronic post-traumatic or post-surgical neuropathic pain; chronic pain associated with disorders of peripheral neuropathic origin, skeletal muscle, post-traumatic or arthritic; pain associated with cancer, fibromyalgia, migraine, multiple sclerosis, sickle cell disease and thoracic outlet syndrome; treatment of depression; treatment of fibromyalgia; treatment of pain associated with multiple sclerosis; treatment of pain and spasticity, muscle spasms and increased sleep quality in a patient with amyotrophic lateral sclerosis; treatment of pain associated with spinal injury; promoting sleep quality; adjunct treatment
  • compositions described here preferably in the preparation of a medication, for the treatment of nausea and vomiting associated with chemotherapy or radiation therapy for cancer; cachexia or anorexia associated with weight loss in HIV patients; regulation and stimulation of appetite and weight gain in patients undergoing treatment for cancer and HIV; changes in mood, depression and insomnia in patients with severe conditions, such as cancer or HIV; chronic pain associated with neuropathy in patients with HIV or cancer; chronic peripheral and central neuropathic pain of various etiologies; chronic post-traumatic or post-surgical neuropathic pain; chronic pain associated with disorders of peripheral neuropathic origin, skeletal muscle, post-traumatic or arthritic; pain associated with cancer, fibromyalgia, migraine, multiple sclerosis, sickle cell disease and thoracic outlet syndrome; treatment of depression; treatment of fibromyalgia; treatment of pain associated with multiple sclerosis; treatment of pain and spasticity, muscle spasms and increased sleep quality in a patient with amyotrophic lateral sclerosis
  • the process of preparing the pharmaceutical composition in the form of an oily solution comprises the steps of:
  • the process of preparing the pharmaceutical composition in the form of an autoemulsion comprises the steps of:
  • the process of preparing the pharmaceutical composition in the form of an emulsion comprises the steps of:
  • the process of preparing the pharmaceutical composition in the form of an emulsion containing a solid lipid comprises the steps of:
  • a) In a first reactor, add the oily vehicle, with partially hydrolyzed vegetable oil and glycerol behenate, Cannabis extract, cannabinoids or their mixtures, anti-oxidants, emulsifiers and co-emulsifiers; b) Heat the mixture of item (a) to a temperature ranging from about 40 ° C to about 80 ° C under agitation that varies from about 100 to about 1500 rpm until complete homogenization;
  • homogenization in a high pressure homogenizer is performed for 5 cycles at 800 bar.
  • the filtration of the processes described above is performed, optionally, through the use of filtration additives selected from activated carbon and diatomaceous earth. Said filtration aims at removing waxes.
  • Lipid-based formulations consist of medium or long chain triglycerides, or mixtures thereof, water-soluble or insoluble emulsifiers and co-solvents. They are applied to promote increased bioavailability of highly lipophilic drugs that have low bioavailability. In general, they can promote an increase in dissolution, solubility and permeability of lipophilic drugs, in addition to reducing efflux, promoted by P glycoprotein and pre-systemic metabolism. According to Pouton et al. , lipid-based formulations can be classified into 5 types according to the composition and characteristics of their dispersion in water as shown in Table 1 below:
  • Type I formulations form coarse dispersions in water
  • type II, IMA and IIIB formulations form emulsions, micro or mini emulsions when dispersed in water, thus being called self-emulsifying or self-emulsifying drug delivery systems (Self emulsifying drug delivery system or Self microemulsifying drug delivery systems).
  • Type V formulations form micellar solutions when dispersed in water.
  • digestion is not considered crucial. The ability of the pharmaceutical formula to increase the miscibility of the active compounds in gastrointestinal fluids and to reduce the influence of the digestion process on absorption, can have a great influence on the increase of bioavailability, by increasing the absorption by enterocytes.
  • lipid-based formulations can increase the bioavailability of cannabinoids through different mechanisms such as protection against gastric degradation, increased solubility in intestinal fluids, increased permeability, reduced efflux and promoted lymphatic absorption. These mechanisms can act concomitantly and act synergistically to increase bioavailability.
  • the pharmaceutical compositions object of the present invention described below were developed with the aim of increasing the bioavailability of natural, semi-synthetic and synthetic cannabinoid compounds.
  • the cannabis extract, semi-synthetic or synthetic cannabinoids is dissolved in a mixture of partially hydrolyzed long chain triglycerides, derived from corn oil or long chain glyceryl mono, di and triglycerides or glyceryl monolinoleate .
  • This excipient has a number of advantages over medium and long chain non-hydrolyzed oils, commonly used as a vehicle in formulations containing cannabinoids.
  • advantages we cite as an example the increase in the miscibility of cannabinoids in intestinal fluids, the ease of digestion due to the presence of free fatty acids and the absorption by the lymphatic route, factors that contribute to the increase in the bioavailability of cannabinoids.
  • neotame sweetener and orange flavoring are added.
  • such components are present in this first preferred embodiment of the present invention in the amounts and proportions below as shown in table 2:
  • the extract was added to the partially hydrolyzed corn oil and heated to 50 ° C under stirring for 15 min. Then, BHT and neotame were added under stirring until completely dissolved, the flavoring was added at a temperature below 30 ° C. The last step is the filtration process.
  • a self-emulsifying formulation containing standardized extract of Cannabis sativa - CBD 100 mg / mL is developed.
  • This embodiment refers to an isotropic mixture containing standardized extract of Cannabis sativa, used in sufficient quantity to obtain a cannabidiol (CBD) content of 100 mg / mL in the final formula.
  • CBD cannabidiol
  • corn oil partially hydrolyzed or mono, di and triglycerides of long chain or glyceryl monolinoleate - vehicle Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil - emulsifier; polyethylene glycol 400 (PEG 400) - coemulsifier; neotame - sweetener and orange essential oil.
  • PEG 400 polyethylene glycol 400
  • neotame - sweetener and orange essential oil.
  • such components are present in this second preferred embodiment of the present invention in the amounts and proportions below as shown in table 3:
  • Oily vehicle q.s.p. q.s.p.
  • the Cannabis extract is mixed with corn oil and kept stirring at a temperature of 50 ° C. After homogenization the mixture is filtered. Next, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, BHT, PEG 400, neotame are added and stirred at 50 ° C until a homogeneous mixture is obtained. Then the product is cooled and the orange flavor is added.
  • an emulsion is developed containing standardized extract of Cannabis sativa with 50% CBD.
  • the following excipients were used: Medium chain triglycerides (TCM) - oily vehicle; BHT and citric acid - Anti-oxidant; Lecithin or phospholipid and Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil - Emulsifier; Aroma of mint and orange - Flavoring; Sodium benzoate - Preservative; Sucralose and Aspartame - Sweetener; and Purified water - Aqueous vehicle.
  • TCM Medium chain triglycerides
  • BHT and citric acid - Anti-oxidant Anti-oxidant
  • Lecithin or phospholipid and Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil - Emulsifier Emulsifier
  • Aroma of mint and orange - Flavoring Aroma of mint and orange - Flavoring
  • Sodium benzoate - Preservative Sucralose and Aspartame - Sweetener
  • Purified water - Aqueous vehicle Purified water - Aqueous vehicle.
  • Oily vehicle chain 20 200 is
  • Citric acid Anti-oxidant 0, 1 1
  • TCM was added in a first reactor with stirring and heating and then BHT was added.
  • the mixture was heated to 50 ° C and stirred until complete homogenization.
  • the Cannabis extract is then added and homogenized at 50 ° C with stirring.
  • the mixture is then filtered.
  • the emulsifiers Lecithin or phospholipid and polyoxyl 40 hydrogenated castor oil are added and homogenized.
  • the purified water is added, and heated to 60 ° C. Then are added, sequentially: Citric Acid, sodium benzoate, sucralose and aspartame, waiting for complete dissolution between each addition.
  • the aqueous phase of the second reactor and the oil phase of the first reactor are heated to 60 ° C and 65 ° C respectively.
  • the oil phase is then added to the aqueous phase under agitation with the aid of a turbo mixer until complete homogenization.
  • the resulting mixture is then homogenized in a high pressure homogenizer for 5 cycles at 800 bar and then cooled below 30 ° C. Once cooled, the flavorings are added.
  • an emulsion containing a solid lipid is developed as a carrier for the standardized extract of Cannabis sativa, preferably having up to about 50% CBD.
  • Citric acid Anti-oxidant 0, 1 1
  • glyceryl Behenate in a first reactor, glyceryl Behenate, Cannabis extract, BHT, Lecithin or phospholipid, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil are added under heating at 70 ° C and stirring until complete homogenization.
  • glyceryl behenate could also be mixed with glyceryl monolinoleate to replace glyceryl behenate alone, in a concentration ranging from 1% to 30% of Behenate de glycerol and 1% to 10% glycerol monolinoleate.
  • a second reactor purified water is added, which is then heated to 60 ° C and sequentially added: Citric acid, sodium benzoate, sucralose and aspartame, waiting for complete dissolution between each addition.
  • the aqueous phase of the second reactor and the oil phase of the first reactor are heated to 70 ° C and 75 ° C respectively.
  • the oil phase is then added to the aqueous phase under agitation with the aid of a turbo mixer until complete homogenization.
  • the resulting mixture is then homogenized in a high pressure homogenizer for 5 cycles at 800 bar and then cooled below 30 ° C. Once cooled, the flavorings are added.
  • CBD cannabidiol
  • the objective of this test was to evaluate the pharmacokinetic profile of Cannabidiol (CBD) in mice treated by oral or intravenous route with different formulations containing standardized cannabis extract and to determine its absolute bioavailability.
  • the dose administered orally was 100 mg / kg for all formulations evaluated.
  • the dose selected for intravenous administration was 10 mg / kg.
  • the routes of administration, oral and intravenous were selected based on the objective of determining the absolute bioavailability of the CBD contained in the different formulations and comparing them with each other.
  • mice of the Mus musculus species and “CD1” strain (rodent species internationally used to evaluate the pharmacokinetic profile of a drug candidate compound), aged between 8 and 12 weeks, from the Breeding vivarium were used of the Center for Innovation and Pre-Clinical Trials - CIEnP.
  • Intravenous administration was performed through the caudal lateral vein and the blood collection of each animal, as previously described, was performed through the mandibular vein at the first two collection points and, at the third point, the collection was performed by puncture. terminal cardiac arrest. In the case of intravenous administration, it was not necessary to perform the fasting period. The animals' blood was collected after 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2 and 4 hours after the administration of the Test Substance.
  • the pharmacokinetic parameters evaluated were: AUC 0-6h and / or, AUC 0-, Cmax, Tmax, T1 / 2, Vd, Cl, and absolute bioavailability.
  • the calculation of the absolute bioavailability of the Test Substance was performed using the following equation:
  • F (%) [(Intravenous dose x oral AUC) / (Oral dose x Intravenous AUC)] x 100
  • Figure 4 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of formulation 01 administered orally.
  • Figure 5 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of formulation 02 administered orally.
  • Figure 6 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of formulation 03 administered orally.
  • Figure 7 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of formulation 04 administered orally.
  • Figure 8 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of formulation 06 administered orally.
  • Figure 9 illustrates the result of the evaluation of the pharmacokinetic profile of formulation 07 administered orally.
  • Ke elimination constant
  • C0 concentration at time 0
  • T1 / 2 half-life
  • AUC from English, Area Under the Curve
  • AUCiast from time 0 to the last possible collection time to quantify the Test Substance according to validated analytical method
  • AUCinf from time 0 to infinity
  • DV volume of distribution
  • CL clearance.
  • formulation 05 when administered intravenously, at a dose of 10 mg / kg, had a plasma concentration equivalent to 1, 75 pg / mL 5 minutes after administration. In addition, it was possible to verify a half-life of approximately 1 hour, volume of distribution and clearance of approximately 3 L / kg and 44 mL / min / kg, respectively. When administered orally, at a dose of 100 mg / kg, the different formulations had a different pharmacokinetic profile.
  • formulation 02 (corresponding to the second preferred embodiment of the present invention) with a maximum concentration of approximately 1.25 pg / ml.
  • Formulation 01 (corresponding to the first preferred embodiment of the present invention) had the second largest maximum systemic exposure of approximately 0.7 pg / ml.
  • Formulation 06 (corresponding to the third preferred embodiment of the present invention) showed a pharmacokinetic profile with peak plasma concentration reaching 884.66 ng / ml (Cmax) in 30 min (T.max), followed by rapid reduction in concentration Plasma of Cannabidiol.
  • This formulation presents rapid dispersion in water and can be applied in aqueous products preserving the stability of the formulation and the assets.
  • Formulation 07 (corresponding to the fourth preferred embodiment of the present invention) showed a release pharmacokinetic profile with peak plasma concentration reaching 391, 53 ng / ml (Cmax) in 30 min (T.max), followed by a rapid reduction in the plasma concentration of Cannabidiol.
  • This formulation presents a solid lipid at a temperature below 60 ° C, which can promote protection of the active against degradation and gastric protection, with reduction of side effects.
  • CBD Cannabidiol
  • CBDA cannabidiolic acid
  • the retention times of CBDA and CBD are, respectively, approximately 3.10 minutes and 3.63 minutes.
  • the samples were prepared with the addition of 0.15 of the compositions of the present invention in an amber volumetric flask of 100.0 ml. Approximately 50 ml_ of diluent (methanol) was added and the mixture was taken to an ultrasonic bath for 10 minutes, with stirring occasionally. Once the sample reaches room temperature, the diluent is added until the volume of the flask is complete. The sample is then filtered through a 0.22 pm filter directly into a vial.
  • the solution for washing the injection is prepared in a Becker of 1000.0 mL, in which a mixture of Acetonitrile grade HPLC and ultrapurified water in the proportion of 70:30 v / v is performed. Homogenize the solution and degas.
  • Francischetti EA Abreu VG. The Endocannabinoid System: New Perspective in the Control of Cardiometabolic Risk Factors. Arq. Bras. Cardiol. 2006; 87: 548-558.
  • Kiepper A Esher A. Regulation of marijuana by the Brazilian Senate: a public health issue.
  • Cannabis-based medicines-GW pharmaceuticals high CBD, high THC, medicinal cannabis-GW pharmaceuticals, THC: CBD.
  • TIMPONE J.G., WRIGHT, D.J., LI, N., EGORIN, M.J., ENAMA, M.E., MAYERS, J., GALETTO, G., DATRI.
  • Wall ME Brine DR, Perez-Reys M. Metabolism of cannabinoids in man; in Braude and Szara. The pharmacology of marihuana. Raven Press, New York, 1976 (apud Cunha JM, Carlini EA, Pereira AE, Ramos OL, Pimentel C, Gagliardi R, Sanvioto WL, Lander N, Mechoulam R. Chronic Administration of Cannabidiol to Healthy Volunteers and Epiletic Patients. Pharmacology 1980; 21: 175-185).

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica particularmente indicada para ser administrada oralmente, que compreende: extrato de Cannabis, canabinoides ou suas misturas e veículo oleoso sendo um óleo vegetal parcialmente hidrolisado e outros componentes opcionais, sendo uma composição oleosa, autoemulsificante, ou emulsão. Ainda, a presente invenção se refere a um produto farmacêutico ou medicamento indicado para tratamento conjunto e alivio de sintomas relacionados ao tratamento de câncer, AIDS, esclerose múltipla, síndrome de Tourette e epilepsia, epilepsia refratária infantil, síndrome de Dravet, síndrome de Lenox-Gastaut e dor neuropática bem como efeito analgésico, supressor da náusea e de outros efeitos colaterais da quimioterapia, controle de espasmos em pacientes portadores de esclerose múltipla, redução da pressão intraocular no tratamento de glaucoma, efeito broncodilatador, anticonvulsivante e miorrelaxante. Destaca-se que a presente invenção proporciona vantagens importantes em comparação com produtos disponíveis atualmente, em especial, com relação a promoção de aumento na biodisponibilidade de canabinoides.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção para “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO EXTRATO DE CANNABIS, PRODUTO FARMACÊUTICO, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DA DITA COMPOSIÇÃO”
CAMPO DA INVENÇÃO
[001 ] A presente invenção refere-se ao setor farmacêutico e revela uma composição farmacêutica que compreende extrato de Cannabis, canabinoides ou suas misturas canabinoides e outros componentes que oferecem uma significativa melhoria na biodisponibilidade do referido extrato.
[002] Ainda, a presente invenção refere-se a um processo de preparação da referida composição e a um produto farmacêutico ou medicamento que compreende a referida composição indicada para tratamento de diversas doenças e distúrbios.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] A Cannabis sativa L e outras variedades pertencentes ao gênero Cannabis, como a Cannabis indica e Cannabis ruderalis (cânhamo), são plantas que apresentam grande potencial terapêutico devido a ação de compostos bioativos presentes nestas plantas em sistemas fisiológicos, principalmente no sistema endocanabinoide. O uso medicinal da Cannabis sativa L e de seus derivados é amplo e aplica-se ao tratamento conjunto e alívio de sintomas relacionados ao câncer, AIDS, esclerose múltipla, síndrome de Tourette e epilepsia. Seus compostos bioativos apresentam efeito analgésico, supressor da náusea e de outros efeitos colaterais da quimioterapia, controle de espasmos em pacientes portadores de esclerose múltipla, redução da pressão intraocular no tratamento de glaucoma, efeito broncodilatador, anticonvulsivante e miorrelaxante (Honório et al. , 2006; dos Santos et al., 2015; American Herbal Pharmacopeia, 2014).
[004] Além destes efeitos, evidências não clínicas demonstram o potencial antitumoral de produtos derivados da Cannabis sativa L. em diversos tipos de linhagens celulares tumorais, inclusive com efeito antimetastático e antiangiogênico (Honório et al., 2006; Brunton et al., 2010; Massi et al., 2004; Torres et al. , 201 1 ; Vaccani et al. , 2005; Blázquez et al. , 2004).
[005] O potencial medicinal da Cannabis está relacionado ao grande número de substâncias químicas (cerca de 489) identificadas em amostras extraídas desta planta, incluindo compostos nitrogenados, aminoácidos, proteínas, enzimas, glicoproteínas, esteroides, terpenos, vitaminas, flavonoides, pigmentos, entre outros, sendo a principal classe a dos canabinoides ou fitocanabinoides. Além dos canabinoides, outros compostos provenientes do metabolismo secundário da planta, como os terpenos, apresentam um importante espectro de ação farmacológica, que está corroborado por evidências provindas de estudos in vitro e in vivo, que demonstram sua ação antioxidante, ansiolítica, anti-inflamatória, antibacteriana, antineoplásica e antimalárica (Honório et al. , 2006; Costa 1972 apud Raymundo & Souza, 2007; Borgelt et al., 2013; Health Canada, 2013; Aggarwal, 2013; Izzo et al., 2009; Maa & Figi, 2014; Russo, 2007; Russo & McPartland, 2003).
[006] Os três canabinoides mais importantes presentes na Cannabis são: os dois componentes psicoativos, D8 e D9 tetra-hidrocanabinol (D8 e D9 THC) e um componente não-psicoativo, o canabidiol (CBD). Outros canabinoides como D8 e D9 THC-a (ácido tetrahidrocanabinólico), CBD-a (ácido canabinólico), THCV (tetrahidrocanabivarina), CBDV (canabivarina), CBG (canabigerol) não têm sido extensivamente estudados, com uma literatura limitada descrevendo suas propriedades. Ademais, diversos autores acreditam que esses componentes, considerados menos importantes, são essenciais para o efeito Entourage (Costa, 2007; Hill et al., 2013; Sagredo et al., 201 1 ; Maa & Figi, 2014; Russo, 201 1 ; Szaflarski & Bebin, 2014; Williamson & Evans, 2000).
[007] Preparações farmacêuticas de Cannabis e de seus compostos podem ser utilizadas por vias de administração distintas, cada uma com suas particularidades em relação à absorção e metabolismo dos compostos de interesse. Tradicionalmente, se utilizam preparados de Cannabis através da: [008] (I) Via respiratória: A absorção ocorre através dos pulmões, utilizando material vegetal ou extratos, vaporizados, inalados ou na forma fumada;
[009] (II) Via oral: A absorção ocorre através do intestino, sofre efeito de primeira passagem e é comumente utilizado através de extratos hidro- alcoólicos vegetais ou extratos oleosos;
[0010] (III) Via tópica: A absorção é feita através da aplicação de extratos da planta ou de cremes/pomadas diretamente na pele.
[001 1 ] A administração através de outras mucosas, que não as de vias orais ou respiratórias também é conhecida, mas menos utilizada. Atualmente, conhece-se um único produto no mercado farmacêutico que utiliza um spray para absorção dos compostos pela mucosa oral concomitante à absorção oral e outros produtos, não registrados no mercado farmacêutico, em forma de supositórios, absorvidos na mucosa retal. A administração por via intravenosa de canabinoides só é utilizada para investigação científica, não sendo uma via de uso médico amplamente estudada. Informações mais detalhadas sobre a farmacocinética tradicional de Cannabis podem ser encontradas em revisões sobre o tema (Groterhermen, 2004), enquanto informações sobre novas vias como a retal para supositórios (Brenneisen et al. , 1996), trans-dermal (Stinchcomb et al., 2001 ) e sublingual (Guy and Flint, 2000) podem ser encontradas nas respectivas referências mencionadas. Cada uma destas vias administrativas apresenta características farmacocinéticas distintas.
[0012] A administração através do pulmão é semelhante a uma administração intravenosa em bolus, devido ao início rápido de seu efeito (de segundos a minutos) ocasionado pela difusão passiva nos capilares alveolares. O efeito máximo ocorre após cerca de 30 minutos com duração de 2 a 3 horas.
[0013] A administração oral de extratos medicinais à base de Cannabis ou mesmo de comprimidos contendo canabinoides isolados, apresenta absorção um pouco mais variável, dependendo do conteúdo gástrico e da quantidade que está sendo administrada. O início do efeito é mais lento, variando de 30 minutos a 2 horas, e mais longo, com duração de 5 a 8 horas. [0014] Poucas informações estão disponíveis na literatura sobre a farmacocinética de canabinoides administrados topicamente (Aggarwal, 2013). No entanto, existe o interesse em efeitos de ação local, como anti- inflamatório, antisséptico, analgésico e antioxidante.
[0015] A absorção e o metabolismo dos canabinoides varia conforme a rota de administração, e a referência comparativa é a via inalatória, que se assemelha bastante à própria via de administração intravenosa. Há uma absorção muito rápida, em questão de minutos, seguida de uma queda abrupta, na mesma magnitude temporal (Wall et al. , 1983; Ohlsson et al. , 1980; Grotenhermen, 2004). A absorção oral gera uma absorção retardada, atingindo um máximo em forma de“plateau” após cerca de 2h de ingestão (Ohlsson et al., 1980; Wall et al., 1983; Grotenhermen, 2004).
[0016] É ilustrada na Figura 1 uma curva de efeito do THC em 3 formas de administração: Intravenosa, inalatória e oral. Utilizou-se o conjunto de efeitos associados ao chamado“high”, como parâmetro de efeito de 0 a 10. (Estimado de figuras de Hollister et al, 1981 e Ohlsson et al., 1980) (Fonte: Journal of Cannabis Therapeutcis, Vol 3 (1 ), 2003).
[0017] Conforme exemplificado na Figura 1 , os efeitos subjetivos da Cannabis variam na mesma proporção entre as vias, sendo percebidos poucos minutos após a inalação, com efeito máximo em torno de 20-30 minutos quando administrado por esta via, desaparecendo completamente entre 3h e 4h após a inalação (Hollister et al. , 1981 ; Chiang and Barnett, 1984). Efeitos somáticos, como aumento de frequência cardíaca e vermelhidão na conjuntiva ocular são observados logo após poucos minutos e podem durar cerca de 1 h (Lindgren et al., 1981 ; Harder and Rietbrock, 1997). Após o uso oral, enquanto os efeitos subjetivos são percebidos após cerca de 90 minutos e tem seu máximo em forma de“plateau” (e não pico), entre 2h e 4h após a administração oral, reduzindo para níveis basais em torno de 6h (Wall et al., 1983; Hollister et al., 1981 ; Journal of Cannabis Therapeutics, 2003). O aumento de frequência cardíaca é mais transitório com o uso oral e, quando ocorre, frequentemente passa antes mesmo que os efeitos subjetivos sejam percebidos. Por esta via, a vermelhidão da conjuntiva dura entre 1 h e 3h, mas é mais brando do que pela via inalatória (Ohlsson et al. , 1980).
[0018] A maioria das informações disponíveis sobre a farmacocinética da Cannabis estão relacionadas à farmacocinética do próprio A9-THC, mas sabe-se que, via de regra, os outros canabinoides mais estudados como o CBN e o CBD apresentam um perfil farmacocinético similar. Não há grandes diferenças farmacocinéticas entre homens e mulheres para estes compostos (Grotehnermen, 2004).
[0019] Como poderá ser visto adiante, a presente invenção apresenta uma solução técnica a ser administrada por via oral que proporciona aumento significativo da biodisponibilidade de extrato de Cannabis não existente no estado da técnica aliando ainda diferenciais técnicos, vantagens económicas, segurança e confiabilidade.
OBJETIVOS DA INVENÇÃO
[0020] Assim, é um objetivo da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica que compreende extrato de Cannabis e/ou canabinoides, dito canabinoide sendo preferencialmente o canabidiol, em que referido canabinoide é preferencialmente extraído do gênero Cannabis, sendo preferencialmente o extrato e/ou canabinoide sendo derivado de Cannabis sativa L.
[0021 ] É outro dos objetivos da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica que aumente a biodisponibilidade de canabinoides, preferencialmente canabidiol, quando administrada oralmente.
[0022] É, ainda, outro dos objetivos da presente invenção, proporcionar uma composição farmacêutica que ofereça aumento da eficácia ou possibilidade da redução da dosagem de canabinoides e, consequentemente, redução de efeitos colaterais.
[0023] Também é outro dos objetivos da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica que ofereça maior proteção contra degradação do ativo pelos fluidos gástricos e redução da variabilidade interindividual.
[0024] É outro dos objetivos da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica que compreende extrato de Cannabis e/ou canabinoides que pode se apresentar em diversas formas como solução, emulsão e ainda em forma líquida de uso oral ou ainda cápsulas de gelatina mole ou dura; ou formas farmacêuticas sólidas como pós para inalação, pós para suspensão extemporânea, pós para diluição em líquidos, comprimidos, comprimidos revestidos ou cápsulas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0025] A presente invenção atinge esses e outros objetivos por meio de uma composição farmacêutica particularmente indicada para ser administrada oralmente que compreende:
- extrato de Cannabis, canabinoides e/ou suas misturas em uma quantidade que varia de 1 % a 60%, em massa; e
- veículo oleoso sendo óleo vegetal parcialmente hidrolisado ou óleo de milho parcialmente hidrolisado ou mono, di e triglicerídeos de cadeia longa ou monolinoleato de glicerila em uma quantidade que varia de 1 % a 99%, em massa,
sendo que todas as quantidades são relativas à massa total da composição.
[0026] A presente invenção atinge esses e outros objetivos por meio de um processo de preparação das composições farmacêuticas aqui descritas.
[0027] Ainda, a presente invenção atinge esses e outros objetivos por meio do uso da composição descrita para a preparação de um medicamento que compreende a composição farmacêutica acima, sendo indicado para tratamento de náusea e vómitos associados à quimioterapia ou radioterapia para câncer; caquexia ou anorexia associada à perda de peso em pacientes com HIV; regulação e estimulo do apetite e ganho de peso em pacientes em tratamento para câncer e HIV; alterações do humor, depressão e insónia em pacientes com patologias graves, como câncer ou HIV; dor crónica associado à neuropatia em pacientes com HIV ou câncer; dor crónica neuropática periférica e central de várias etiologias; dor neuropática crónica pós- traumática ou pós-cirúrgica; dor crónica associada à distúrbios de origem neuropática periférica, musculo esquelética, pós-traumática ou artrítica; dor associada ao como câncer, fibromialgia, enxaqueca, esclerose múltipla, doença das células falciformes e síndrome do desfiladeiro torácico; tratamento da depressão; tratamento da fibromialgia; tratamento da dor associada à esclerose múltipla; tratamento da dor e espasticidade, espasmos musculares e aumento da qualidade do sono em paciente com esclerose lateral amiotrófica; tratamento da dor associada à lesão espinal; promoção da qualidade do sono; tratamento adjunto para o alívio sintomático da espasticidade ou dor neuropática em pacientes adultos com esclerose múltipla; tratamento adjunto para efeito analgésico associado ou não à outros medicamentos; tratamento da epilepsia, incluindo epilepsias de difícil tratamento, síndrome de Dravet e síndrome de Lennox Gastaut ; redução da frequência de convulsões e das crises epilépticas; tratamento de dor aguda e crónica; tratamento da fibromialgia; tratamento da doença de Crohn e colite ulcerativa e redução da inflamação; tratamento para reduções na ansiedade, aumento do relaxamento e alívio da tensão em pacientes com ansiedade e depressão; tratamento da insónia, promoção da qualidade do sono; tratamento para alívio da dor associada à enxaqueca; tratamento para a redução da pressão intraocular associado ao glaucoma; tratamento da doença de Parkinson; tratamento para melhora comportamental e qualidade do sono associado à doença de Alzheimer; tratamento para melhoria no controle de tiques motores e vocais e comportamento obsessivo-compulsivo associados à Síndrome de Tourett; tratamento paliativo para melhora de movimentos coreicos e do humor associado à doença de Huntington; tratamento anti- inflamatório em patologias diversas; e tratamento de Stress pós-traum ático. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0028] A presente invenção será descrita com base nos desenhos aqui apensos, que ilustram:
[0029] Figura 1 ilustra uma curva de efeito do THC em 3 formas de administração: Intravenosa, inalatória e oral como ensinamento do estado da técnica;
[0030] Figura 2 ilustra as diferenças de geração do metabólito ativo 1 1 - OH-THC entre as vias de administração inalatória e oral como ensinamento do estado da técnica; [0031 ] Figura 3 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético de uma composição controle administrada pela via intravenosa;
[0032] Figura 4 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético de uma primeira concretização preferida da presente invenção administrada pela via oral;
[0033] Figura 5 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético de uma segunda concretização preferida da presente invenção administrada pela via oral;
[0034] Figura 6 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético de uma primeira composição disponível atualmente no mercado administrada pela via oral;
[0035] Figura 7 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético de uma segunda composição disponível atualmente no mercado administrada pela via oral.
[0036] Figura 8 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético de uma terceira concretização preferida da presente invenção administrada pela via oral.
[0037] Figura 9 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético de uma quarta concretização preferida da presente invenção administrada pela via oral.
[0038] Figura 10 ilustra o resultado do teste de estabilidade de longa duração e acelerado da primeira concretização preferida da presente invenção.
[0039] Figura 1 1 ilustra o resultado do teste de estabilidade de longa duração da segunda concretização preferida da presente invenção.
[0040] Figura 12 ilustra o resultado do teste de estabilidade de longa duração e acelerado da terceira concretização preferida da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0041 ] Primeiramente, por“Extrato de Cannabis " nos referimos a extrato contendo os compostos bioativos canabinoides incluindo: D8 e D9 THC (D8 e D9 tetra-hidrocanabinol); D8 e D9 THC-A (ácido D8 e D9 tetrahidrocanabinólico); CBD (canabidiol); CBD-A (ácido canabidiólico); CBGVA (ácido canabigerovarínico); CBGV (canabigerovarino); A9-THCVA (ácido A9-tetrahidrocanabivarínico); CBDVA (Ácido canabidivarínico), CBCVA (Ácido canabivaricromênico), A9-THCV (A9-tetrahidrocanabivarino), CBDV (canabidivarino), CBCV (Canabivaricromeno), CBG-A (Ácido canabigerólico), CBG (canabigerol), CBC-A (Ácido canabicromênico), CBC (canabicromeno), THCV (tetrahidrocanabivarino), além de outros canabinoides e outros compostos bioativos como os terpenos alfa humuleno e o beta cariofileno, alfa e beta pineno, linalol, entre outros, que podem agir isolados ou em sinergia.
[0042] O extrato de Cannabis pode ser constituído por proporções diferentes de canabinoides e outros compostos bioativos.
[0043] À“Composição farmacêutica” podem ser aplicados canabinoides purificados ou sintéticos, terpenos ou mistura dos mesmo.
[0044] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende:
- extrato de Cannabis, canabinoides e/ou suas misturas, em que os canabinoides são preferencialmente extraídos do gênero Cannabis, em que o extrato e os canabinoides são preferencialmente derivados de Cannabis sativa L ; e
- um veículo oleoso, sendo um óleo vegetal parcialmente hidrolisado ou mono, di e triglicerídeos de cadeia longa ou monolinoleato de glicerilo.
e ainda opcionalmente sendo uma composição autoemulsificante ou uma emulsão.
[0045] Ainda, a composição farmacêutica pode opcionalmente compreender outros componentes tais como:
- Lipídeos selecionados entre monoleato de glicerila, monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila;
- Lipídeos sólidos selecionados dentre mono, di ou triglicerídeos, por exemplo, mono, di ou tri palmitato de glicerila, miristato ou estearato ou suas misturas, preferencialmente, behenato de glicerila;
- flavorizante, selecionado, preferencialmente, de aroma de laranja, abacaxi, limão, pêssego, morango, framboesa, frutas vermelhas, baunilha, chocolate, cacau, entre outros e misturas dos mesmos, sendo, preferencialmente, aroma de laranja;
- emulsificante selecionado dentre óleo de rícino hidrogenado etoxilado, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40, Cremophor RH 40, óleo de rícino polioxil 35 (Cremophor EL), óleo de rícino hidrogenado de polioxilo 60, óleo de rícino de polioxilo 5, óleo de rícino de polioxil 9, óleo de rícino de polioxil 35, óleo de rícino de polioxil 40, lecitina ou fosfolipídio, polioxilglicerídeos e seus derivados, polissorbatos e seus derivados, polaxâmeros, succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenoglicol- 1000, Vitamina E TPGS e combinações entre estes;
co-emulsificante sendo selecionado dentre polietilenoglicóis, preferencialmente o polietilenoglicol 400 (PEG 400), glicerol, etanol, propilenoglicol, 2-(2-etoxietoxi) etanol, polietilenoglicois e combinações entre estes;
- Conservantes, tais como benzoato de sódio, cloreto de benzalcônio, edetato de sódio, álcool benzílico, parabenos, metil parabeno, propilparabeno, borato de sódio, ou misturas dos mesmos;
anti-oxidantes, sendo, preferencialmente, selecionados dentre Hidroxitolueno Butilado (BHT), ácido cítrico, alfa tocoferol, tocoferóis, ácido ascórbico, hidroxianisol butilato (BHA), vitamina E, vitamina E polietilenoglicol succinato, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio ou misturas dos mesmos;
- edulcorantes, preferencialmente, selecionados dentre neotame, aspartame, acesulfame, sacarina, ciclamato, sucrose, sucralose, manitol, sorbitol, glicerol, stevia, taumatina ou misturas dos mesmos.
[0046] O extrato de Cannabis e/ou canabinoides são adicionados na composição farmacêutica objeto da presente invenção em uma quantidade que varia entre 1 % e 60%, em massa, preferencialmente 5% a 50%, em massa, preferencialmente 5% a 40%, em massa, sendo mais preferencialmente, em uma quantidade que varia entre 5% e 30%, em massa, com base na massa total da composição. Este extrato e/ou canabinoides podem ser apresentados na forma de canabinoides semissintéticos ou sintéticos.
[0047] Entende-se por extrato de Cannabis o extrato obtido por qualquer processo de extração conhecido para este fim tendo como matéria prima qualquer espécie do gênero Cannabis como Cannabis sativa, Cannabis indica e Cannabis ruderalis.
[0048] Cannabis pode ser classificada de acordo com o conteúdo de canabinoides em tipo 1 , cujo THC é predominante; tipo 2, cujo conteúdo de THC e CBD estão em proporções semelhantes e tipo 3, que apresentam quantidade de CBD predominante. Diferentes quimiovariedades de cannabis podem apresentar perfis fitoquímicos variados e particulares de canabinoides e outros compostos bioativos, principalmente terpenos. De acordo com o perfil estas quimiovariedades podem ser aplicadas à diferentes patologias. Medicamentos obtidos a partir do extrato de quimiovariedades de Cannabis contendo CBD e determinados terpenos, podem reduzir os efeitos colaterais à exposição de THC. Além disso, o sinergismo entre os diferentes canabinoides e terpenos promovem uma maior eficácia em relação à aplicação de compostos isolados, fenômeno denominado“efeito Entourage”, possibilitando redução de dose e efeitos adversos (Smith et al. , 2018).
[0049] A planta Cannabis apresenta em sua constituição CBD e THC em suas formas ácidas THC-a (ácido tetrahidrocanabinólico) e CBD-a (ácido canabinólico). Para obtenção do CBD e THC a droga vegetal deve ser submetida a um processo de descarboxilação de suas formas ácidas, que comumente é realizado através de pirólise. Este procedimento pode acarretar a volatilização e perda de terpenos. A adição de óleos vegetais ricos em terpenos no extrato de Cannabis ou em uma determinada solução oleosa é uma estratégia para obtenção de produtos com quantidades otimizadas de terpenos. Dentre os óleos vegetais ricos em terpenos citamos: óleo de Fennel ( Foeniculum vulgare), urucum ( Bixa orellana L. ), alecrim (Rosmarinus officinalis), erva baleeira ( cordia verbenácea), manjericão doce ( Ocimum basilicum), anis ou erva-doce ( Pimpinella anisum L), óleo de café ( Coffea arábia L), óleo de semente de uva ( Vitis vinífera), óleo de cravo ( Dianthus caryophyllus), óleo de canela ( Cinnamomum verum), óleo de laranja ( Citrus limonum), óleo de limão ( Citrus limonum). Estes óleos podem ser incorporados na proporção de 1 a 40 % na formulação, misturados com outros óleos vegetais ou ainda gliceril monolinoleato, e aplicados como veículo oleoso ou fase oleosa em composições farmacêuticas incluindo soluções, emulsões ou formulações autoemulsificantes.
[0050] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende THC em uma concentração menor que cerca de 10%, preferivelmente menor que cerca de 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 3%, 1 %, 0,8%, 0,5%, 0,2% ou 0, 1 %.
[0051 ] Já o veículo oleoso é adicionado na composição farmacêutica objeto da presente invenção em uma quantidade que varia entre 1 % e 99%, em massa, preferencialmente entre 20 e 90% em massa, preferencialmente de 40 a 90% em massa, preferencialmente de 40 a 80% em massa, sendo, mais preferencialmente, em uma quantidade que varia entre 30% e 50%, em massa, com base na massa total da composição. Preferencialmente, o veículo oleoso é óleo de milho parcialmente hidrolisado ou mono, di e triglicerídeos de cadeia longa ou monolinoleato de glicerilo. O óleo de milho parcialmente hidrolisado ou mono, di e triglicerídeos de cadeia longa ou monolinoleato de glicerilo apresentada superioridade em relação ao aumento da biodisponibilidade e a utilização do mesmo na formulação auto-emulsificante.
[0052] Em concretizações preferidas, o edulcorante é adicionado na composição farmacêutica objeto da presente invenção em uma quantidade que varia entre 0,01 % e 5,00%, em massa, sendo, preferencialmente, em uma quantidade que varia entre 0,01 % e 1 ,00%, em massa, com base na massa total da composição.
[0053] Em concretizações preferidas, o emulsificante é adicionado na composição farmacêutica objeto da presente invenção em uma quantidade que varia entre 1 e 40 %, em massa, com base na massa total da composição.
[0054] Em concretizações preferidas, o conservante é adicionado na composição farmacêutica objeto da presente invenção em uma quantidade que varia entre 0,01 e 0,5%, em massa, com base na massa total da composição.
[0055] Em concretizações preferidas, o antioxidante é adicionado na composição farmacêutica objeto da presente invenção em uma quantidade que varia entre 0,01 e 0,5%, em massa, com base na massa total da composição.
[0056] Em concretizações preferidas, o flavorizante é adicionado na composição farmacêutica objeto da presente invenção em uma quantidade que varia entre 0,01 e 10%, em massa, com base na massa total da composição.
[0057] Em uma concretização alternativa, pode-se, ainda, ser adicionado óleo de Fennel ( Foeniculum vulgare), urucum ( Bixa orellana L. ), alecrim ( Rosmarinus officinalis), erva baleeira ( cordia verbenácea), manjericão doce (' Ocimum basilicum), anis ou erva-doce ( Pimpinella anisum L), óleo de café ( Coffea arábia L. ), óleo de semente de uva (Vitis vinífera), óleo de cravo {Dianthus caryophyllus), óleo de canela ( Cirmamomum verum), óleo de laranja ( Citrus limonum) ou óleo de limão ( Citrus limonum)em uma quantidade que varia entre 0, 1 % a 90% , em massa, com base na massa total da composição. Estes óleos podem ser adicionados individualmente ou em conjunto na composição farmacêutica ou em diferentes proporções para a obtenção de misturas de óleos incluindo óleo de Fennel ( Foeniculum vulgare), urucum {Bixa orellana L), alecrim ( Rosmarinus officinalis), erva baleeira ( cordia verbenácea), manjericão doce ( Ocimum basilicum), anis ou erva-doce ( Pimpinella anisum L), óleo de café ( Coffea arábia L. ), óleo de semente de uva ( Vitis vinífera), óleo de cravo ( Dianthus caryophyllus), óleo de canela ( Cinnamomum verum), óleo de laranja ( Citrus limonum) e/ou óleo de limão ( Citrus limonum) na quantidade de 0, 1 % a 90%com óleo de milho parcialmente hidrolisado em uma quantidade que varia entre 10 a 90% em massa, com base na massa total da composição.
[0058] A composição farmacêutica objeto da presente invenção pode ser apresentada em diversas formas galênicas. [0059] A composição objeto da presente invenção é administrada oralmente. Logo, trata-se de uma administração oral de fitocanabinoides.
[0060] Após a administração oral, os canabinoides são absorvidos lentamente e sujeitos ao metabolismo hepático de primeira passagem (metabolismo pré-sistêmico). No plasma, cerca de 95% a 99% da concentração inicial encontra-se ligada às proteínas plasmáticas. Somente cerca de 5% da concentração inicial está disponível para exercer efeitos farmacológicos, sendo que cerca de somente 1 % atinge o cérebro (Ohlsson et al. , 1980).
[0061 ] Os efeitos biológicos iniciam entre 1 e 2 horas após administração, com duração de aproximadamente 5-6 horas (Ohlsson et al., 1980; Timpone et al., 1997). A absorção oral é mais variável do que a absorção inalatória e a concentração plasmática máxima pode variar entre 2 e 4 horas, ocorrendo na forma de“plateau”. Algumas vezes os indivíduos podem demonstrar mais de um pico de concentração (Ohlsson et al., 1980, Hollister et al., 1981 ) e o uso de doses repetidas não gera uma concentração máxima superior à de uma única administração (Frytak et al. 1984).
[0062] Espera-se que os canabinoides sejam parcialmente degradados pelo pH gástrico e na atividade metabólica dos intestinos (Harvey & Brown, 1991 ). Os canabinoides são sujeitos a um intenso metabolismo hepático de primeira passagem, fazendo com que uma fração considerável dos compostos sejam degradados antes de atingir o local de ação, principalmente o sistema nervoso central (SNC), que ainda considera a penetração da barreira hematoencefálica (BHE). A biodisponibilidade é bastante reduzida por este efeito, resultando em cerca de 6-7% na média, com alta variação interindividual (de 4 a 12%) tanto para o A9-THC quanto para o CBD (Ohlsson et al. , 1980; Sporkert et al. , 2001 ; Wall et al. , 1986).
[0063] Uma vez absorvido, o A9-THC é rapidamente removido do plasma, sendo 70% absorvido pelos tecidos altamente vascularizados e 30% convertido em metabólitos. O metabolismo hepático do A9-THC ocorre de forma rápida por hidroxilação, oxidação e conjugação, através das famílias CYP2C9 e CYP3A do citocromo P450. Essa via de degradação é responsável pela produção de uma maior proporção do metabólito ativo 1 1 -OH-A9-THC, quando comparado com a administração pulmonar. A excreção de A9-THC ocorre dentro de dias a semanas, principalmente como metabólitos, dos quais aproximadamente 20% a 35% são encontrados na urina e 65% a 80% encontrados nas fezes. Apenas cerca de 5% são eliminados na forma inalterada. O tempo total de eliminação pode variar porque o A9-THC e seus metabólitos têm como principal local de armazenamento os tecidos pouco vascularizados, como a gordura corporal. Os canabinoides conseguem atravessar a barreira placentária e passam para o leite materno, onde podem ser encontrados em grandes quantidades (Aggarwal, 2013; Dollery, 1999).
[0064] O CDB também possui uma absorção variável após administração oral, com biodisponibilidade estimada em 6%, devido ao metabolismo de primeira passagem significativo. A distribuição do CBD é regida pela sua alta lipofilicidade e foi observado um elevado volume de distribuição (32 L/kg), com uma distribuição rápida no cérebro, tecido adiposo e outros órgãos. O CBD liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas e aproximadamente 10% liga-se às hemácias circulantes. Devido à distribuição preferencial de CBD no tecido adiposo, existe a possibilidade de acumular-se CBD quando o mesmo é administrado de forma crónica, especialmente em pacientes com alta adiposidade. O metabolismo hepático do CBD ocorre por hidroxilação pelo citocromo P450, das famílias CYP3A (2/4) e CYP2C (8/9/19). O principal metabólito gerado por esse processo é o 7-OH-CBD. Cerca de 33% da eliminação ocorre pelas fezes e 16% pela urina, com 50% permanecendo nos tecidos por tempo superior a 1 dia, após uma única administração (Wall et al. , 1986). O tempo de meia-vida do CBD em seres humanos foi estimado em 18- 32 h e o dearance foi estimado entre 960 e1 .560 ml/min após administração única, em usuários crónicos de Cannabis (Devinsky et al., 2014). O tempo de meia-vida longa favorece o uso do CBD como medicamento de uso crónico, de acordo com a necessidade de uso clínico para epilepsias refratárias.
[0065] Um aspecto importante e frequentemente negligenciado é a produção do metabólito ativo 1 1 -OH-THC a partir do A9-THC. Este metabólito também se liga fortemente às proteínas plasmáticas (Harvey, 1984), mas sua penetração no tecido cerebral é maior e mais rápida do que a do A9-THC (Perez-Reyes et al., 1976). O 1 1 -OH-THC também se acumula em tecido adiposo e é no mínimo igualmente potente ao A9-THC do ponto de vista farmacológico, de maneira que contribui significativamente para os efeitos totais observados após a administração de A9-THC. Esta contribuição é particularmente significativa após a administração oral, que leva a uma maior produção do metabólito ativo.
[0066] A Figura 2 demonstra as diferenças de geração do metabólito ativo 1 1 -OH-THC entre as vias de administração inalatória e oral.
[0067] Em mulheres grávidas e lactantes, há de se destacar a distribuição de canabinoides envolvendo o feto e o leite materno. Os canabinoides se distribuem rapidamente pela placenta, e temos que a concentração plasmática destas moléculas no feto é equivalente à concentração plasmática da mãe após administração inalatória (Blackard and Tennes, 1984; Hutchings et al., 1989).
[0068] Pela via de administração oral, a concentração de A9-THC em contato com o feto é cerca de 10 vezes menor do que a que ocorre pela via inalatória (Hutchings et al., 1989), e a concentração no sangue do cordão umbilical é cerca de 3 a 6 vezes inferior à concentração na mãe (Blackard and Tennes, 1984). Também é importante destacar que os metabólitos do D9- THC, particularmente o metabólito ativo 1 1 -OH-THC, são muito menos eficientes em cruzar a barreira placentária (Bailey et al., 1987). De uma maneira geral, pode-se concluir que a via de administração oral é substancialmente mais segura do que a via inalatória, em relação à distribuição de canabinoides para o feto. A distribuição de A9-THC no leite materno é significativa, chegando a cerca de 0,2% do total administrado (ou seja, 20% do que chega ao cérebro da mãe) (Chao et al., 1976).
[0069] As composições aqui descritas são úteis no tratamento de náusea e vómitos associados à quimioterapia ou radioterapia para câncer; caquexia ou anorexia associada à perda de peso em pacientes com HIV; regulação e estimulo do apetite e ganho de peso em pacientes em tratamento para câncer e HIV; alterações do humor, depressão e insónia em pacientes com patologias graves, como câncer ou HIV; dor crónica associado à neuropatia em pacientes com HIV ou câncer; dor crónica neuropática periférica e central de várias etiologias; dor neuropática crónica pós-traumática ou pós-cirúrgica; dor crónica associada à distúrbios de origem neuropática periférica, musculo esquelética, pós-traumática ou artrítica; dor associada ao como câncer, fibromialgia, enxaqueca, esclerose múltipla, doença das células falciformes e síndrome do desfiladeiro torácico; tratamento da depressão; tratamento da fibromialgia; tratamento da dor associada à esclerose múltipla; tratamento da dor e espasticidade, espasmos musculares e aumento da qualidade do sono em paciente com esclerose lateral amiotrófica; tratamento da dor associada à lesão espinal; promoção da qualidade do sono; tratamento adjunto para o alívio sintomático da espasticidade ou dor neuropática em pacientes adultos com esclerose múltipla; tratamento adjunto para efeito analgésico associado ou não à outros medicamentos; tratamento da epilepsia, incluindo epilepsias de difícil tratamento, síndrome de Dravet e síndrome de Lennox Gastaut; redução da frequência de convulsões e das crises epilépticas; tratamento de dor aguda e crónica; tratamento da fibromialgia; tratamento da doença de Crohn e colite ulcerativa e redução da inflamação; tratamento para reduções na ansiedade, aumento do relaxamento e alívio da tensão em pacientes com ansiedade e depressão; tratamento da insónia, promoção da qualidade do sono; tratamento para alívio da dor associada à enxaqueca; tratamento para a redução da pressão intraocular associado ao glaucoma; tratamento da doença de Parkinson; tratamento para melhora comportamental e qualidade do sono associado à doença de Alzheimer; tratamento para melhoria no controle de tiques motores e vocais e comportamento obsessivo-compulsivo associados à Síndrome de Tourett; tratamento paliativo para melhora de movimentos coreicos e do humor associado à doença de Huntington; tratamento anti-inflamatório em patologias diversas; e tratamento de Stress pós-traumático.
[0070] Por consequência, uma modalidade descreve, ainda, o uso das composições aqui descritas, preferencialmente no preparo de um medicamento, para o tratamento de náusea e vómitos associados à quimioterapia ou radioterapia para câncer; caquexia ou anorexia associada à perda de peso em pacientes com HIV; regulação e estimulo do apetite e ganho de peso em pacientes em tratamento para câncer e HIV; alterações do humor, depressão e insónia em pacientes com patologias graves, como câncer ou HIV; dor crónica associado à neuropatia em pacientes com HIV ou câncer; dor crónica neuropática periférica e central de várias etiologias; dor neuropática crónica pós-traumática ou pós-cirúrgica; dor crónica associada à distúrbios de origem neuropática periférica, musculo esquelética, pós-traumática ou artrítica; dor associada ao como câncer, fibromialgia, enxaqueca, esclerose múltipla, doença das células falciformes e síndrome do desfiladeiro torácico; tratamento da depressão; tratamento da fibromialgia; tratamento da dor associada à esclerose múltipla; tratamento da dor e espasticidade, espasmos musculares e aumento da qualidade do sono em paciente com esclerose lateral amiotrófica; tratamento da dor associada à lesão espinal; promoção da qualidade do sono; tratamento adjunto para o alívio sintomático da espasticidade ou dor neuropática em pacientes adultos com esclerose múltipla; tratamento adjunto para efeito analgésico associado ou não à outros medicamentos; tratamento da epilepsia, incluindo epilepsias de difícil tratamento, síndrome de Dravet e síndrome de Lennox Gastaut; redução da frequência de convulsões e das crises epilépticas; tratamento de dor aguda e crónica; tratamento da fibromialgia; tratamento da doença de Crohn e colite ulcerativa e redução da inflamação; tratamento para reduções na ansiedade, aumento do relaxamento e alívio da tensão em pacientes com ansiedade e depressão; tratamento da insónia, promoção da qualidade do sono; tratamento para alívio da dor associada à enxaqueca; tratamento para a redução da pressão intraocular associado ao glaucoma; tratamento da doença de Parkinson; tratamento para melhora comportamental e qualidade do sono associado à doença de Alzheimer; tratamento para melhoria no controle de tiques motores e vocais e comportamento obsessivo-compulsivo associados à Síndrome de Tourett; tratamento paliativo para melhora de movimentos coreico e do humor associado à doença de Huntington; tratamento anti- inflamatório em patologias diversas; e tratamento de Stress pós-traum ático. [0071 ]. São ainda descritos processos para a preparação das formulações aqui descritas.
[0072] Em uma modalidade preferida, o processo de preparação da composição farmacêutica na forma de uma solução oleosa compreende as etapas de:
a) Adicionar o extrato de Cannabis, canabinoides ou suas misturas a um veículo oleoso sendo óleo vegetal parcialmente hidrolisado;
b) Aquecer a mistura do item a) a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C sob agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 1500 rpm por um tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 60 min;
c) Opcionalmente, adicionar antioxidante, edulcorante e aromatizante sob agitação até atingir completa dissolução;
d) Opcionalmente, filtrar a mistura de c).
[0073] Em uma modalidade preferida, o processo de preparação da composição farmacêutica na forma de uma autoemulsão compreende as etapas de:
a) Adicionar extrato de Cannabis, canabinoides ou suas misturas a um veículo oleoso sendo óleo vegetal parcialmente hidrolisado;
b) Aquecer a mistura do item a) a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C sob agitação que varia de cerca de 100 rpm a cerca de 1500 rpm por um tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 60 min; c) Opcionalmente, adicionar emulsificante, co-emusificante, anti oxidante, edulcorante e aromatizante sob agitação que varia de cerca de 100 a cerca de 1500 rpm até atingir completa dissolução;
d) Filtrar a mistura de c).
[0074] Em uma modalidade preferida, o processo de preparação da composição farmacêutica na forma de uma emulsão compreende as etapas de:
a) Em um primeiro reator, adicionar o veículo oleoso, sendo óleo vegetal parcialmente hidrolisado;
b) Aquecer o veículo oleoso a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C, adicionando-se antioxidante, e manter sob agitação que varia de cerca de 100 rpm a cerca de 1500 rpm até completa homogeneização;
c) Adicionar o extrato de Cannabis, canabinoides ou suas misturas à mistura do item (b) a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C sob agitação que varia de cerca de 100 a cerca de 1500 rpm;
d) Opcionalmente, filtrar a mistura do item (c);
e) Adicionar os emulsificantes ao filtrado do item (d);
f) Em um segundo reator, aquecer água purificada a uma temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 80°c, preferivelmente e cerca de 50°C a cerca de 80°C, mais preferivelmente de 60°C e então adicionar, sequencialmente: antioxidantes, conservantes e edulcorantes, aguardando completa dissolução entre cada adição;
g) Aquecer a fase oleosa (e) do primeiro reator a uma temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 80°C, preferivelmente e cerca de 50°C a cerca de 80°C, mais preferivelmente de 65°C;
h) Aquecer a fase aquosa (f) do segundo reator a uma temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 80°C, preferivelmente e cerca de 50°C a cerca de 80°C, mais preferivelmente de 60°C;
i) Adicionar a fase oleosa (g) na fase aquosa (h) com auxílio de agitação que varia de cerca de 100 rpm a cerca de 1500 rpm até completa homogeneização;
j) Homogeneizar a mistura resultante em homogeneizador de alta pressão de cerca de 200 a cerca de 1600 bar;
k) Resfriar a mistura de (j) abaixo de 30° C; e
L) Adicionar os aromatizantes.
[0075] Em uma modalidade preferida, o processo de preparação da composição farmacêutica na forma de uma emulsão contendo um lipídeo sólidocompreende as etapas de:
a) Em um primeiro reator, adicionar o veículo oleoso, sendo óleo vegetal parcialmente hidrolisado e behenato de glicerila, extrato de Cannabis, canabinoides ou suas misturas, anti-oxidantes, emulsificantes e co- emulsificantes; b) Aquecer a mistura do item (a) a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C sob agitação que varia de cerca de 100 a cerca de 1500 rpm até completa homogeneização;
c) Em um segundo reator, aquecer água purificada a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C e então adicionar, sequencialmente: anti-oxidantes, conservantes e edulcorantes, aguardando completa dissolução entre cada adição;
d) Aquecer a fase oleosa (b) do primeiro reator a uma temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 80°C, preferivelmente e cerca de 50°C a cerca de 80°C, mais preferivelmente de 75° C;
e) Aquecer a fase aquosa (c) do segundo reator a uma temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 80°C, preferivelmente e cerca de 50°C a cerca de 80°C, mais preferivelmente de 70° C;
f) Adicionar a fase oleosa (d) na fase aquosa (e) com auxílio de agitação que varia de cerca de 100 rpm a cerca de 1500 rpm até completa homogeneização;
g) Homogeneizar a mistura resultante em homogeneizador de alta pressão de cerca de 200 bar a cerca de 1600 bar;
h) Resfriar a mistura de (g) abaixo de 30° C; e
i) Adicionar os aromatizantes.
[0076] Em uma modalidade preferida, a homogeneização em homogeneizador de alta pressão é realizada por 5 ciclos a 800 bar.
[0077] Em uma modalidade preferida, a filtração dos processos descritos acima é realizada, opcionalmente, por meio do uso de aditivos de filtração selecionados dentre carvão ativado e terra de diatomáceas. Dita filtração visa a remoção de ceras.
Formulações de base lipídica
[0078] Formulações de base lipídicas são constituídas de triglicerídeos de cadeia média ou longa, ou suas misturas, emulsificantes solúveis ou insolúveis em água e co-solventes. São aplicadas para promover aumento da biodisponibilidade de fármacos altamente lipofílicos que apresentam baixa biodisponibilidade. Em geral, podem promover um aumento da dissolução, da solubilidade e da permeabilidade de fármacos lipofílicos, além de promover redução do efluxo, promovido pela glicoproteína P e do metabolismo pré- sistêmico. Segundo Pouton et al. , as formulações de base lipídica podem ser classificadas em 5 tipos de acordo com a composição e características da sua dispersão em água conforme mostrado na Tabela 1 abaixo:
Tabela 1. Sistema de classificação de formulação de base lipídica (Pouton et al., 2008) _
Excipientes _ Tipo I Tipo II Tipo IMA Tipo IIIB Tipo V
Composição típica (%)
Triglicerídeos 100 40-80 40-80 <20 -
Emulsificantes 20-60 20-50 0-20 insolúveis
Emulsificantes 20-40 30-80 solúveis
Co-solventes 0-50
[0079] As formulações do tipo I forma dispersões grosseiras em água, enquanto que as formulações do tipo II, IMA e IIIB formam emulsões, micro ou mini emulsões quando dispersas em água, sendo assim denominadas sistemas autoemulsificantes ou automicroemulsificantes de liberação de fármacos (Self emulsifying drug delivery system or Self microemulsifying drug delivery systems). As formulações do tipo V formam soluções micelares quando dispersas em água. Nas formulações dos tipos II a IV a digestão não é considerada crucial. A capacidade da fórmula farmacêutica de aumentar a miscibilidade dos compostos ativos nos fluidos gastrointestinais e reduzir a influência do processo de digestão na absorção, pode ter grande influência no aumento da biodisponibilidade, através do aumento da absorção pelos enterócitos.
[0080] Outros fatores relevantes para o aumento da biodisponibilidade são as características dos veículos lipofílicos utilizados, e.g., tamanho e grau de saturação da cadeia lipídica. O metabolismo pré-sistêmico pode ser evitado através da absorção intestinal linfática. Lipídeos de cadeia longa são absorvidos no trato gastrointestinal pelos enterócitos e são re-esterificados a triglicerídeos no retículo endoplasmático e, subsequentemente, a lipoproteínas linfáticas que, devido ao seu tamanho, não são permeáveis ao endotélio vascular, porém, são absorvidos pelo endotélio linfático, mais permeável e descontínuo. Através desta via, estas lipoproteínas atingem diretamente a circulação sistémica o que evita o metabolismo pré-sistémico. Portanto, compostos bioativos ou fármacos que apresentam afinidade por estes lipídeos podem ter uma biodisponibilidade aumentada através da absorção linfática.
[0081 ] Desta forma, formulações de base lipídica podem aumentar a biodisponibilidade dos canabinoides através de mecanismos distintos como proteção contra degradação gástrica, aumento da solubilidade nos líquidos intestinais, aumento da permeabilidade, redução do efluxo e promoção da absorção linfática. Estes mecanismos podem atuar concomitantemente e agir de forma sinérgica para o aumento da biodisponibilidade. Tendo isto em vista, as composições farmacêuticas objeto da presente invenção descritas a seguir foram desenvolvidas com o objetivo de aumento da biodisponibilidade de compostos canabinoides naturais, semissintéticos e sintéticos.
[0082] Nesta primeira concretização preferida da presente invenção, o extrato de Cannabis, canabinoides semissintéticos ou sintéticos é dissolvido em mistura de triglicerídeos de cadeia longa parcialmente hidrolisados, proveniente do óleo de milho ou mono, di e triglicerídeos de cadeia longa ou monolinoleato de glicerilo.
[0083] Este excipiente apresenta uma série de vantagens em relação aos óleos de cadeia média ou cadeia longa não hidrolisados, comumente utilizados como veículo em formulações contendo canabinoides. Dentre estas vantagens citamos como exemplo o aumento da miscibilidade dos canabinoides nos fluidos intestinais, a facilidade de digestão devido a presença de ácidos graxos livres e a absorção pela via linfática, fatores que contribuem para o aumento da biodisponibilidade dos canabinoides.
[0084] Ainda, preferencialmente, são adicionados o edulcorante neotame e o flavorizante aroma de laranja. [0085] Preferencialmente, tais componentes estão presentes nesta primeira concretização preferida da presente invenção nas quantidades e proporções abaixo como mostrado na tabela 2:
Tabela 2. Primeira concretização preferida
Porcentagem Quantidade
Matéria-prima Descrição
Figure imgf000026_0001
Extrato Ativo 20 200
Monolinoleato
veículo q.s.p. q.s.p.
de Glicerina
BHT Anti-oxidante 0,0092 0,092
Neotame edulcorante 0,023 0,23
Aroma de
aromatizante 0,23 2,3
Laranja
[0086] Para obtenção da composição farmacêutica objeto da presente invenção, o extrato foi adicionado ao óleo de milho parcialmente hidrolisado e aquecido a 50 °C sob agitação por 15 min. Em seguida, foi adicionado o BHT e neotame sob agitação até completa dissolução, o aromatizante foi adicionado a temperatura inferior a 30 °C.A última etapa é o processo de filtração.
[0087] Em uma segunda concretização preferida, é desenvolvida uma formulação autoemulsificante contendo extrato padronizado de Cannabis sativa - CBD 100 mg/mL. Esta concretização se refere a uma mistura isotrópica contendo extrato padronizado de Cannabis sativa, utilizado em quantidade suficiente para obtenção de um teor de canabidiol (CBD) de 100 mg/mL na fórmula final. Para obtenção da dita concretização, foram utilizados os seguintes excipientes: óleo de milho parcialmente hidrolisado ou mono, di e triglicerídeos de cadeia longa ou monolinoleato de glicerilo - veículo; Óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40 - emulsificante; polietilenoglicol 400 (PEG 400) - coemulsificante; neotame - edulcorante e óleo essencial de laranja. [0088] Preferencialmente, tais componentes estão presentes nesta segunda concretização preferida da presente invenção nas quantidades e proporções abaixo como mostrado na tabela 3:
Tabela 3. Segunda concretização preferida
Matéria-prima Descrição Porcentagem Quantidade
Figure imgf000027_0001
Extrato Ativo 20 200
Monolinoleato
Veículo oleoso q.s.p. q.s.p.
de Glicerina
Óleo de rícino
hidrogenado de Emulsificante 30 300
polioxil 40
BHT Anti-oxidante 0,0092 0,092
PEG 400 Co-solvente 9 90
Neotame Edulcorante 0,023 0,23
Aroma de
Aromatizante 0,23 2,3
Laranja
[0089] Para obtenção desta segunda concretização, o extrato de Cannabis é misturado ao óleo de milho e mantido em agitação à temperatura de 50°C. Após homogeneização a mistura é filtrada. Em seguida são adicionados Óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40, BHT, PEG 400, neotame e mantidos sob agitação a 50°C até obtenção de mistura homogénea. Em seguida, o produto é resfriado e adicionado o aroma de laranja.
[0090] Em uma terceira concretização preferida, é desenvolvida uma emulsão contendo extrato padronizado de Cannabis sativa com 50% de CBD.
[0091 ]. Para obtenção da dita concretização, foram utilizados os seguintes excipientes: Triglicerídeos de cadeia média (TCM) - veículo oleoso; BHT e ácido cítrico - Anti-oxidante; Lecitina ou fosfolipídeo e Óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40 - Emulsificante; Aroma de menta e de laranja - Aromatizante; Benzoato de sódio - Conservante; Sucralose e Aspartame - Edulcorante; e Água purificada - Veículo aquoso.
[0092] Preferencialmente, tais componentes estão presentes nesta segunda concretização preferida da presente invenção nas quantidades e proporções abaixo como mostrado na tabela 4:
Tabela 4. Terceira concretização preferida _
Matéria-prima Descrição Porcentagem Quantidade
_ (%] _ (mg/mL)
Extrato Ativo 10 100
Triglicerídeos
de cadeia Veículo oleoso 20 200
média (TCM)
BHT Anti-oxidante 0,01 0, 1
Lecitina ou
Emulsificante 3,00 30 fosfolipídeo
Aroma de
Aromatizante 0,5 5 menta
Óleo de rícino
hidrogenado de Emulsificante 2 20
polioxil 40
Ácido cítrico Anti-oxidante 0, 1 1
Benzoato de
Conservante 0,2 2 sódio
Sucralose Edulcorante 0,2 2
Aspartame Edulcorante 0,5 5
Água purificada Veículo aquoso q.s.p. 100
Figure imgf000028_0001
Aroma de
Aromatizante 0,5 5
Laranja
[0093] Para obtenção desta terceira concretização adicionou-se o TCM em um primeiro reator com agitação e aquecimento e então o BHT foi adicionado. A mistura foi aquecida a 50° C e agitada até completa homogeneização. O extrato de Cannabis é então adicionado e homogeneizado a 50° C sob agitação. A mistura é então filtrada. Os emulsificantes Lecitina ou fosfolipídeo e óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40 são adicionados e homogeneizados.
[0094] Em uma modalidade alternativa, poder-se-ia ainda utilizar óleo de milho parcialmente hidrolisado ou monolinoleato de glicerila em substituição ou adição ao TCM.
[0095] Em um segundo reator, adiciona-se a água purificada, e se aquece a 60° C. Então são adicionados, sequencialmente: Ácido Cítrico, benzoato de sódio, sucralose e aspartame, aguardando completa dissolução entre cada adição.
[0096] A fase aquosa do segundo reator e a fase oleosa do primeiro reator são aquecidas até 60° C e 65° C respectivamente. A fase oleosa é então adicionada na fase aquosa sob agitação com auxílio de turbo mixer até completa homogeneização.
[0097] A mistura resultante é então homogeneizada em homogeneizador de alta pressão por 5 ciclos a 800 bar e posteriormente resfriada abaixo de 30° C. Uma vez resfriada, os aromatizantes são adicionados.
[0098] Em uma quarta concretização preferida, é desenvolvida uma emulsão contendo um lipídeo sólido como carreador do extrato padronizado de Cannabis sativa, possuindo preferencialmente até cerca de 50% de CBD.
[0099] Para obtenção da dita concretização, foram utilizados os seguintes excipientes: Behenato de glicerila- veículo oleoso; BHT e ácido cítrico - Anti- oxidante; Lecitina ou fosfolipídeo e Óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40
- Emulsificante; Aroma de menta e de laranja - Aromatizante; Benzoato de sódio - Conservante; Sucralose e Aspartame - Edulcorante; e Água purificada
- Veículo aquoso.
[00100] Preferencialmente, tais componentes estão presentes nesta segunda concretização preferida da presente invenção nas quantidades e proporções abaixo como mostrado na tabela 5:
Tabela 5. Quarta concretização preferida
Matéria-prima Descrição Porcentagem Quantidade
1%) (mg/mL) Extrato Ativo 10 100
Behenato de
Veículo oleoso 20 200 glicerila
BHT Anti-oxidante 0,01 0, 1
Lecitina ou
Emulsificante 3,00 30 fosfolipídeo
Aroma de
Aromatizante 0,5 5 menta
Óleo de rícino
hidrogenado de Emulsificante 2 20
polioxil 40
Ácido cítrico Anti-oxidante 0, 1 1
Benzoato de
Conservante 0,2 2 sódio
Sucralose Edulcorante 0,2 2
Aspartame Edulcorante 0,5 5
Água purificada Veículo aquoso q.s.p. 100
Figure imgf000030_0001
Aroma de
Aromatizante 0,5 5
Laranja
[00101 ] Para obtenção desta quarta concretização, em um primeiro reator, adiciona-se Behenato de glicerila, extrato de Cannabis, BHT, Lecitina ou fosfolipídio, óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40 sob aquecimento a 70° C e agitação até completa homogeneização.
[00102] Em uma modalidade alternativa, poder-se-ia ainda utilizar uma mistura de behenato de glicerila pode ser misturado ao monolinoleato de glicerila em substituição ao Behenato de glicerila isoladamente, em uma concentração que varia de 1 % a 30% de Behenato de glicerila e 1 % a 10% de monolinoleato de glicerila.
[00103] Em um segundo reator, adiciona-se a água purificada que é então aquecida a 60° C e adiciona-se, sequencialmente: Ácido cítrico, benzoato de sódio, sucralose e aspartame, aguardando completa dissolução entre cada adição. [00104] A fase aquosa do segundo reator e a fase oleosa do primeiro reator são aquecidas até 70° C e 75° C respectivamente. A fase oleosa é então adicionada na fase aquosa sob agitação com auxílio de turbo mixer até completa homogeneização.
[00105] A mistura resultante é então homogeneizada em homogeneizador de alta pressão por 5 ciclos a 800 bar e posteriormente resfriada abaixo de 30° C. Uma vez resfriada, os aromatizantes são adicionados.
Testes
[00106] Foram realizados testes para confirmação do resultado obtido com a composição objeto da presente invenção.
Perfil farmacocinético do canabidiol (CBD) a partir de extrato de Cannabis após administração oral das primeira e segunda concretizações preferidas.
[00107] O objetivo deste teste foi avaliar em caráter exploratório o perfil farmacocinético do Canabidiol (CBD) em camundongos tratados pela via oral ou intravenosa com diferentes formulações contendo extrato padronizado de Cannabis e determinar a sua biodisponibilidade absoluta. A dose administrada pela via oral foi de 100 mg/kg para todas as formulações avaliadas. A dose selecionada para administração intravenosa foi de 10 mg/kg. As vias de administração, oral e intravenosa, foram selecionadas baseadas no objetivo de determinar a biodisponibilidade absoluta do CBD contido nas diferentes formulações e compará-las entre si.
[00108] Foram utilizados camundongos machos, saudáveis, da espécie Mus musculus e linhagem “CD1” (espécie roedora internacionalmente utilizada para avaliar o perfil farmacocinético de um composto candidato a fármaco), com idade entre 8 e 12 semanas, provenientes do Biotério de Criação do Centro de Inovação e Ensaios Pre-Clínicos - CIEnP. Os animais cujas matrizes foram adquiridas da empresa Charles River (EUA), são criados sob condições SPF“Specific Pathogen Free”.
[00109] Os procedimentos experimentais seguiram as normas dos Princípios Éticos de Experimentação Animal adotadas pelo Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal (CONCEA). Os protocolos utilizados neste estudo foram revisados e aprovados pelo Comité de Ética em Utilização Animal (CEUA) do CIEnP, sob os números 217/01 e adendo 001 e 264/00 e estão arquivados no CIEnP.
[001 10] Com o intuito de eliminar possíveis desvios que possam interferir na confiabilidade, rastreabilidade e na reprodutibilidade dos resultados do projeto, foram empregados os seguintes critérios:
[001 1 1 ] 1 ) O número de animais em cada grupo experimental foi determinado considerando a coleta máxima de sangue permitido por dia por animal (1-2% do volume circulante do animal) a fim de evitar qualquer alteração dos parâmetros farmacocinéticos;
[001 12] 2) Os animais foram distribuídos aleatoriamente nos diferentes grupos experimentais e foi levado em consideração a idade dos animais;
[001 13] 3) Nenhum dado foi excluído para cálculo dos resultados; as amostras em que não foi possível quantificar a Substância Teste ou, que apresentarem valor inferior ao Limite de Quantificação, foram consideradas igual a“zero”;
[001 14] 4) A determinação dos parâmetros farmacocinéticos foi realizada utilizando software internacionalmente reconhecido pelas agências reguladoras.
[001 15] A realização do presente protocolo consistiu no tratamento de camundongos machos da linhagem CD1 em dose única, pela via oral, com a dose de 100 mg/kg das primeira e segunda concretizações preferidas da presente invenção (fórmulas 1 e 2).
[001 16] Formulações similares às disponíveis comercialmente, contendo extrato de Cannabis diluído em triglicerídeos de cadeia média - TCM (fórmula 03) ou óleo de milho (fórmula 04) foram preparadas para fins comparativos seguindo as fórmulas descritas abaixo:
Tabela 6. Formulação 03
Excipiente Descrição Porcentagem
Extrato de Cannabis Ativo 20
TCM Veículo 80
Tabela 7. Formulação 04 Excipiente Descrição Porcentagem
Extrato de Cannabis Ativo 20
Óleo de milho Veículo 80
[001 17] Para determinação da biodisponibilidade absoluta, uma formulação hidrofílica foi preparada e a mesma foi administrada pela via endovenosa na concentração de 10 mg/mL (formulação 05):
Tabela 8. Formulação 05
Excipiente Descrição Porcentagem Quantidade
(mg/mL)
Extrato de Cannabis Ativo 10 100
TCM Veículo 20 200
Kolliphor RH 40 Emulsificante 5,0 50
Benzoato de sódio Conservante 0,1 1
Peg 400 Co-emulsificante 5,0 50
Água purificada_ Veículo_ q.s.p. 100 q.s.p.
[001 18] A composição acima foi preparada de acordo com as seguintes etapas:
- O extrato de Cannabis foi misturado ao TCM e homogeneizado sob agitação a temperatura de 65°C. Em seguida a mistura foi resfriada e filtrada;
- Foi adicionado óleo de rícino hidrogenado etoxilado e homogeneizado sob agitação a 65°C. Esta fração foi denominada fase oleosa;
- Em recipiente separado, foi adicionado água ultrapura e sob agitação foram adicionados PEG 400 e Benzoato de sódio até completa dissolução. Esta fração foi denominada fase aquosa;
- A fase oleosa foi aquecida a 65°C sob agitação;
- A fase aquosa foi aquecida a 65°C sob agitação (200 rpm em agitador mecânico);
- A fase oleosa foi vertida sob a fase aquosa e mantida sob agitação a 500 rpm durante 5 minutos; - A formulação foi homogeneizada em ultraturrax a 10.000 rpm durante 10 minutos;
- Em seguida e formulação foi homogeneizada em HAP por 5 ciclos a 800 bar.
[001 19] A administração oral foi realizada por gavagem e a coleta de sangue de cada animal foi realizada pela veia mandibular nos dois primeiros pontos de coleta e, no terceiro ponto, a coleta foi realizada por punção cardíaca terminal. Os animais permaneceram em jejum por no máximo 4 horas antes do início do estudo e até duas horas após administração da Substância Teste. O sangue dos animais foi coletado após 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, e 6 horas da administração oral da Substância Teste.
[00120] A administração intravenosa foi realizada através da veia lateral caudal e a coleta de sangue de cada animal, assim como descrito anteriormente, foi realizada pela veia mandibular nos dois primeiros pontos de coleta e, no terceiro ponto, a coleta foi realizada por punção cardíaca terminal. No caso de administração pela via intravenosa, não foi necessário realizar o período de jejum. O sangue dos animais foi coletado após 0,083, 0,25, 0,5, 1 , 2 e 4 horas da administração da Substância Teste.
[00121 ] Os parâmetros farmacocinéticos avaliados foram: AUC 0-6h e/ou, AUC 0- , Cmáx, Tmáx, T1/2, Vd, Cl, e biodisponibilidade absoluta. O cálculo da biodisponibilidade absoluta da Substância Teste foi realizado a partir da seguinte equação:
[00122] F(%) = [(Dose Intravenosa x AUC oral)/ (Dose Oral x AUC Intravenosa)] x 100
[00123] Os animais foram separados em 5 diferentes grupos levando-se em consideração a idade e a variação de peso entre os animais, sem exceder ± 20 % do peso médio. Após este processo os grupos experimentais descritos abaixo foram determinados aleatoriamente.
Tabela 9. Representação dos grupos experimentais, tratamento, periodicidade, duração, dose, vias de administração, sexo, tempos de coleta e número de animais por tempo de coleta e por grupo experimental. Grupos Grupo I Grupo II Grupo III Grupo IV Grupo V experimenta
is
Tratamento Formulaçã Formulaçã Formulaçã Formulaçã Formulaçã o 01 o 02 o 03 o 04 o 05
Periodicida Dose Dose Dose Dose Dose de única única única única única
Dose 100 mg/Kg 100 mg/Kg 100 mg/Kg 100 mg/Kg 10 mg/Kg
Via de Oral Oral Oral Oral I V.
administraç
ão
N° de 6 6 6 6 6
animais por
grupo
[00124] A Figura 3 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético da Substância formulação 05 administrada pela via intravenosa na dose de 10 mg/kg. Representação da média da concentração plasmática versus tempo (de 0,083 a 4 horas após administração pela via intravenosa). As barras representam o desvio padrão (SD) da média; n = 3 por ponto de coleta. A linha pontilhada indica o Limite de Quantificação do método analítico (LQ = 10 ng/mL).
[00125] Já a figura 4 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético da formulação 01 administradas pela via oral. Perfil farmacocinético da formulação 01 após administração oral na dose de 100 mg/kg. Representação da média da concentração plasmática versus tempo (de 0,25 a 6 horas após administração pela via oral). As barras representam o desvio padrão (SD) da média; n = 3 por ponto de coleta. A linha pontilhada indica o Limite de Quantificação do método analítico (LQ = 10 ng/mL).
[00126] A figura 5 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético da formulação 02 administrada pela via oral. Perfil farmacocinético da formulação 02 após administração oral na dose de 100 mg/kg. Representação da média da concentração plasmática versus tempo (de 0,25 a 6 horas após administração pela via oral). As barras representam o desvio padrão (SD) da média; n = 3 por ponto de coleta. A linha pontilhada indica o Limite de Quantificação do método analítico (LQ = 10 ng/mL).
[00127] A figura 6 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético da formulação 03 administrada pela via oral. Perfil farmacocinético da formulação 03 após administração oral na dose de 100 mg/kg. Representação da média da concentração plasmática versus tempo (de 0,25 a 6 horas após administração pela via oral). As barras representam o desvio padrão (SD) da média; n = 3 por ponto de coleta. A linha pontilhada indica o Limite de Quantificação do método analítico (LQ = 10 ng/mL).
[00128] A figura 7 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético da formulação 04 administrada pela via oral. Perfil farmacocinético da formulação 04 após administração oral na dose de 100 mg/kg. Representação da média da concentração plasmática versus tempo (de 0,25 a 6 horas após administração pela via oral). As barras representam o desvio padrão (SD) da média; n = 3 por ponto de coleta. A linha pontilhada indica o Limite de Quantificação do método analítico (LQ = 10 ng/mL).
[00129] Foram ainda testadas as formulações da terceira e quarta concretizações preferidas da presente invenção (formulações 06 e 07).
[00130] A figura 8 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético da formulação 06 administrada pela via oral. Perfil farmacocinético da formulação 0+ após administração oral na dose de 100 mg/kg. Representação da média da concentração plasmática versus tempo (de 0,25 a 6 horas após administração pela via oral). As barras representam o desvio padrão (SD) da média; n = 3 por ponto de coleta. A linha pontilhada indica o Limite de Quantificação do método analítico (LQ = 10 ng/mL).
[00131 ] A figura 9 ilustra o resultado da avaliação do perfil farmacocinético da formulação 07 administrada pela via oral. Perfil farmacocinético da formulação 07 após administração oral na dose de 100 mg/kg. Representação da média da concentração plasmática versus tempo (de 0,25 a 6 horas após administração pela via oral). As barras representam o desvio padrão (SD) da média; n = 3 por ponto de coleta. A linha pontilhada indica o Limite de Quantificação do método analítico (LQ = 10 ng/mL).
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos
[00132] Na tabela abaixo estão descritos os parâmetros farmacocinéticos encontrados para a formulação 05 administrada pela via intravenosa (10 mg/kg) e para as formulações 01 , 02, 03, 04, 06 e 07 administradas pela via oral (100 mg/kg).
Tabela 10. Análise dos parâmetros farmacocinéticos determinados para as formulações 01 a 04, após administração oral (100 mg/kg), e da formulação 05 administrada pela via intravenosa (10 mg/kg). _
Grupo Formulação ke t 1 /2 Cmax Tmax (min)
_ (min) (ng/mL) _
1 01 ::: ::: 699,91 120
2 02 ::: ::: 1.248,77 30
3 03 0,00560 123,86 226,88 30
4 04 ::: ::: 433,41 60
5 05 0,013 53,30 27.816,01 222.181 ,91
6 06 0,0340 204,06 884,66 30
7 07 _ 0,00289 240,20 391 ,53 30 _
Grupo Formulação AUCiast AUCINF %F
Figure imgf000037_0001
1 01 118.649,33 ::: 5:3
2 02 175.629,38 ::: 7;8
3 03 44.184,9 53.237,51 2,4
4 04 62.457,15 — 28
5 05 225.050,75 3.416,65 44.43
6 06 37.844,25 43.440,60 19
7 07_ 34.673,93 56.217,59 2,5
Ke = constante de eliminação; C0 = concentração no tempo 0; T1/2 = tempo de meia-vida; AUC = do inglês, Area Under the Curve; AUCiast = do tempo 0 até o último tempo de coleta possível de quantificar a Substância Teste conforme método analítico validado; AUCinf = do tempo 0 até o infinito; VD = volume de distribuição; CL = clearance.
[00133] Os resultados apresentados demonstraram que a formulação 05, quando administrada pela via intravenosa, na dose de 10 mg/kg, apresentou concentração plasmática equivalente a 1 1 ,75 pg/mL 5 minutos após administração. Além disso, foi possível verificar um tempo de meia-vida de aproximadamente 1 hora, volume de distribuição e clearance de aproximadamente 3 L/kg e 44 mL/min/kg, respectivamente. Quando administrada pela via oral, na dose de 100 mg/kg, as diferentes formulações apresentaram perfil farmacocinético diferente.
[00134] A formulação que apresentou maior exposição sistémica foi formulação 02 (correspondente a segunda concretização preferida da presente invenção) com uma concentração máxima de aproximadamente 1 ,25 pg/mL.
[00135] A formulação 01 (correspondente a primeira concretização preferida da presente invenção) apresentou a segunda maior exposição sistémica máxima de aproximadamente 0,7 pg/mL.
[00136] Já, as formulações 03 e 04, similar às disponíveis comercialmente, apresentaram exposição sistémica 0,226 pg/mL e 0, 433 pg/mL.
[00137] Estes resultados demonstram que a composição farmacêutica da presente invenção (aqui representada pelas formulações 01 e 02) promove um aumento na biodisponibilidade de canabinoides e, portanto, superioridade em relação às formulações disponíveis comercialmente.
[00138] A formulação 06 (correspondente a terceira concretização preferida da presente invenção) apresentou um perfil farmacocinético com pico de concentração plasmática atingindo 884,66 ng/ml (Cmax) em 30 min (T.max), seguida de rápida redução da concentração plasmática do Canabidiol. Esta formulação apresenta rápida dispersão em água e pode ser aplicada em produtos aquosos preservando a estabilidade da formulação e dos ativos.
[00139] A formulação 07 (correspondente a quarta concretização preferida da presente invenção) apresentou um perfil farmacocinético liberação com pico de concentração plasmática atingindo 391 ,53 ng/ml (Cmax) em 30 min (T.max), seguida de rápida redução da concentração plasmática do Canabidiol. Esta formulação apresenta um lipídio sólido em temperatura abaixo de 60 °C, o que pode promover uma proteção do ativo contra degradação e proteção gástrica, com redução de efeitos colaterais.
Estabilidade das composições farmacêuticas
[00140] As formulações da presente invenção demonstraram, ainda, uma boa estabilidade quando submetidas a testes de estabilidade de longa duração (temperatura ambiente) e acelerados (temperatura de 40 °C), conforme pode ser visto nas tabelas 11 , 12 e 13 abaixo, e também refletidas nas figuras 10, 11 e 12.
Tabela 11. Resultados de teste de estabilidade de longa duração e acelerado da primeira concretização preferida da presente invenção (formulação 01 )
Figure imgf000039_0001
Tabela 12. Resultados de teste de estabilidade de longa duração e acelerado da segunda concretização preferida da presente invenção (formulação 02)
Figure imgf000039_0002
Tabela 13. Resultados de teste de estabilidade de longa duração e acelerado da terceira concretização preferida da presente invenção (formulação 06)
Figure imgf000040_0001
[00141 ] Observa-se que todas as formulações atingiram um resultado satisfatório.
Método de Identificação de canabidiol (CBD) e ácido canabidiólico (CBDA) para o Insumo Farmacêutico Ativo Vecietal ( IFAV ) de Cannabis sativa
[00142] Foram utilizadas as seguintes condições:
Coluna: coluna C18 Kinetex C18 (2.6 pm, 100 c 4.6 mm)
Temperatura do forno: 30°C
Fluxo: 0,5ml_/min
Volume de injeção: 1 ,5mI_
Comprimento de Onda: 220nm
Fase Móvel A: Água Ultrapurificada + 0,1 % ácido fórmico
Fase Móvel B: Acetonitrila grau HPL + 0,1 % ácido fórmico
Diluente: Metanol grau FIPLC
Figure imgf000040_0002
Gradiente:
[00143] Os tempos de retenção do CBDA e CBD são, respectivamente, de aproximadamente 3,10 minutos e 3,63 minutos. [00144] As amostras foram preparadas com adição de 0, 15 das composições da presente invenção em um balão volumétrico âmbar de 100,0 ml_. Aproximadamente 50 ml_ de diluente (metanol) foi adicionado e a mistura foi levada a banho ultrassónico por 10 minutos, com agitação ocasionalmente. Uma vez que a amostra atinja temperatura ambiente, o diluente é adicionado até completar o volume do balão. A amostra é então filtrada em filtro 0,22 pm diretamente para um vial.
[00145] Para preparo da Fase Móvel A, em um balão volumétrico de 1000,0 ml_ adicionar aproximadamente 500 ml_ de água ultrapurificada, 1 ,0 ml_ de ácido fórmico P.A, homogeneizar e após atingir temperatura ambiente completar o volume do balão volumétrico com água ultrapurificada. Homogeneizar novamente, filtrar a solução através de membrana GHP 0,22 pm e desgaseificar.
[00146] Para preparo da Fase Móvel B, em um balão volumétrico de 1000,0 ml_ adicionar aproximadamente 500 ml_ de Acetonitrila grau HPLC, 1 ,0 ml_ de ácido fórmico P.A, homogeneizar e após atingir temperatura ambiente completar o volume do balão volumétrico com Acetonitrila grau HPLC. Homogeneizar novamente, filtrar a solução através de membrana GHP 0,22 pm e desgaseificar.
[00147] A solução de lavagem do injeto é preparada em um Becker de 1000,0 mL, no qual se realiza uma mistura de Acetonitrila grau HPLC e água ultrapurificada na proporção de 70:30 v/v. Homogeneizar a solução e desgaseificar.
[00148] As soluções Padrão Adequação e Solução Padrão Controle são preparadas conforme a seguir.
[00149] Pipetar uma alíquota de 0,300 mL da solução de Canabidiol Padrão de Referência 1 ,0mg/mL e 0,300 mL da solução de Canabidiol Acid Padrão de Referência 1 ,0mg/mL para balão volumétrico de 2,0 mL e completar o volume do balão volumétrico com metanol. Filtrar a amostra através de filtro PVDF 0,22pm diretamente para um vial. A concentração de CBD é de 0, 1500 mg/mL. [00150] Para o presente teste, a identificação é positiva quando o pico de CBD e CBDA saem no mesmo tempo de retenção observado na injeção dos padrões de referência.
[00151 ] Tendo sido descrito um exemplo de uma concretização preferida da presente invenção, deve ser entendido que o escopo da presente invenção abrange outras variações possíveis do conceito inventivo descrito, sendo limitadas tão somente pelo teor das reivindicações apensas, aí incluídos os possíveis equivalentes.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[00152] Seguem abaixo todas as referências bibliográficas mencionadas no decorrer do presente relatório:
[00153] Aggarwal SK. Cannabinergic pain medicine: a concise clinicai primer and survey of randomized-controlled trial results. Clin J Pain. 2013 Feb;29(2): 162-71 .
[00154] American Herbal Pharmacopoeia Revision 2014. Cannabis inflorescence Cannabis spp. Standards of identity, analysis and quality control.
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Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende:
a) extrato de Cannabis, canabinoides ou suas misturas em uma quantidade que varia de 1 % a 60%, em massa;
b) veículo oleoso sendo óleo vegetal parcialmente hidrolisado ou mono, di e tríglicerídeos de cadeia longa ou monolinoleato de glicerilo em uma quantidade que varia de 1 % a 99%, em massa;
em que todas as quantidades são relativas à massa total da composição.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada por ser uma solução oleosa.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada por ser autoemulsificante.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada por ser uma emulsão.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada por ser uma emulsão contendo lipídeos sólidos.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizada por o extrato de Cannabis ser extrato de Cannabis sativa L.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
6, caracterizada por o extrato de Cannabis ser extrato de Cannabis sativa L, compreendendo canabinoides, canabinoides semissintéticos ou sintéticos.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
7, caracterizada pelo fato de que os canabinoides são extraídos do gênero Cannabis, preferencialmente Cannabis sativa L.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
8, caracterizada pelo fato de que o canabinoide é o canabidiol.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
9, caracterizada por o óleo vegetal parcialmente hidrolisado ser óleo de milho parcialmente hidrolisado ou mono, di e tríglicerídeos de cadeia longa ou monolinoleato de glicerila.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por compreender um edulcorante sendo selecionado dentre neotame, aspartame, acesulfame, sacarina, ciclamato, sucrose, sucralose, manitol, sorbitol, glicerol, stevia, taumatina ou misturas dos mesmos.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1 1 , caracterizada pelo fato de que o edulcorante está presente em uma quantidade que varia entre 0,01 % e 5,00% em massa, com base na massa total da composição.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
12, caracterizada por compreender um emulsificante sendo selecionado dentre óleo de rícino hidrogenado etoxilado, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40, Cremophor RH 40, óleo de rícino polioxil 35 (Cremophor EL), óleo de rícino hidrogenado de polioxilo 60, óleo de rícino de polioxilo 5, óleo de rícino de polioxil 9, óleo de rícino de polioxil 35, óleo de rícino de polioxil 40, lecitina ou fosfolipídio, polioxilglicerídeos e seus derivados, polissorbatos e seus derivados, polaxâmeros e combinações entre estes.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
13, caracterizada por compreender um co-emulsificante sendo selecionado dentre polietilenoglicol 400 (PEG 400), glicerol, etanol, propilenoglicol, 2-(2- etoxietoxi) etanol, polietilenoglicois e combinações entre estes.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
14, caracterizada por compreender um conservante selecionado dentre benzoato de sódio, cloreto de benzalcônio, edetato de sódio, álcool benzílico, parabenos, metil parabeno, propilparabeno, borato de sódio, ou misturas dos mesmos.
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
15, caracterizada por compreender um antioxidante selecionado dentre Hidroxitolueno Butilado (BHT), ácido cítrico, alfa tocoferol, tocoferóis, ácido ascórbico, hidroxianisol butilato (BHA), vitamina E, vitamina E polietilenoglicol succinato, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio ou misturas dos mesmos.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
16, caracterizada por compreender adicionalmente óleo de cravo em uma quantidade que varia entre 0, 1 % a 50%, em massa, com base na massa total da composição.
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
17, caracterizada por ser para uso no tratamento de náusea e vómitos associados à quimioterapia ou radioterapia para câncer; caquexia ou anorexia associada à perda de peso em pacientes com HIV; regulação e estimulo do apetite e ganho de peso em pacientes em tratamento para câncer e HIV; alterações do humor, depressão e insónia em pacientes com patologias graves, como câncer ou HIV; dor crónica associado à neuropatia em pacientes com HIV ou câncer; dor crónica neuropática periférica e central de várias etiologias; dor neuropática crónica pós-traumática ou pós-cirúrgica; dor crónica associada à distúrbios de origem neuropática periférica, musculo esquelética, pós-traumática ou artrítica; dor associada ao como câncer, fibromialgia, enxaqueca, esclerose múltipla, doença das células falciformes e síndrome do desfiladeiro torácico; tratamento da depressão; tratamento da fibromialgia; tratamento da dor associada à esclerose múltipla; tratamento da dor e espasticidade, espasmos musculares e aumento da qualidade do sono em paciente com esclerose lateral amiotrófica; tratamento da dor associada à lesão espinal; promoção da qualidade do sono; tratamento adjunto para o alívio sintomático da espasticidade ou dor neuropática em pacientes adultos com esclerose múltipla; tratamento adjunto para efeito analgésico associado ou não à outros medicamentos; tratamento da epilepsia, incluindo epilepsias de difícil tratamento, síndrome de Dravet e síndrome de Lennox Gastaut; redução da frequência de convulsões e das crises epilépticas; tratamento de dor aguda e crónica; tratamento da fibromialgia; tratamento da doença de Crohn e colite ulcerativa e redução da inflamação; tratamento para reduções na ansiedade, aumento do relaxamento e alívio da tensão em pacientes com ansiedade e depressão; tratamento da insónia, promoção da qualidade do sono; tratamento para alívio da dor associada à enxaqueca; tratamento para a redução da pressão intraocular associado ao glaucoma; tratamento da doença de Parkinson; tratamento para melhora comportamental e qualidade do sono associado à doença de Alzheimer; tratamento para melhoria no controle de tiques motores e vocais e comportamento obsessivo-compulsivo associados à Síndrome de Tourett; tratamento paliativo para melhora de movimentos coreicos e do humor associado à doença de Huntington; tratamento anti-inflamatório em patologias diversas; e tratamento de Stress pós-traumático.
19. Uso da composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de náusea e vómitos associados à quimioterapia ou radioterapia para câncer; caquexia ou anorexia associada à perda de peso em pacientes com HIV; regulação e estimulo do apetite e ganho de peso em pacientes em tratamento para câncer e HIV; alterações do humor, depressão e insónia em pacientes com patologias graves, como câncer ou HIV; dor crónica associado à neuropatia em pacientes com HIV ou câncer; dor crónica neuropática periférica e central de várias etiologias; dor neuropática crónica pós-traumática ou pós-cirúrgica; dor crónica associada à distúrbios de origem neuropática periférica, musculo esquelética, pós-traumática ou artrítica; dor associada ao como câncer, fibromialgia, enxaqueca, esclerose múltipla, doença das células falciformes e síndrome do desfiladeiro torácico; tratamento da depressão; tratamento da fibromialgia; tratamento da dor associada à esclerose múltipla; tratamento da dor e espasticidade, espasmos musculares e aumento da qualidade do sono em paciente com esclerose lateral amiotrófica; tratamento da dor associada à lesão espinal; promoção da qualidade do sono; tratamento adjunto para o alívio sintomático da espasticidade ou dor neuropática em pacientes adultos com esclerose múltipla; tratamento adjunto para efeito analgésico associado ou não à outros medicamentos; tratamento da epilepsia, incluindo epilepsias de difícil tratamento, síndrome de Dravet e síndrome de Lennox Gastaut; redução da frequência de convulsões e das crises epilépticas; tratamento de dor aguda e crónica; tratamento da fibromialgia; tratamento da doença de Crohn e colite ulcerativa e redução da inflamação; tratamento para reduções na ansiedade, aumento do relaxamento e alívio da tensão em pacientes com ansiedade e depressão; tratamento da insónia, promoção da qualidade do sono; tratamento para alívio da dor associada à enxaqueca; tratamento para a redução da pressão intraocular associado ao glaucoma; tratamento da doença de Parkinson; tratamento para melhora comportamental e qualidade do sono associado à doença de Alzheimer; tratamento para melhoria no controle de tiques motores e vocais e comportamento obsessivo-compulsivo associados à Síndrome de Tourett; tratamento paliativo para melhora de movimentos coreicos e do humor associado à doença de Huntington; tratamento anti- inflamatório em patologias diversas; e tratamento de Stress pós-traum ático.
20. Processo de preparação da composição farmacêutica na forma de uma solução oleosa, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 , 2 e 6 a 18, caracterizado por compreender as seguintes etapas:
a) Adicionar extrato de Cannabis, canabinoides ou suas misturas a um veículo oleoso, sendo preferencialmente óleo vegetal parcialmente hidrolisado;
b) Aquecer a mistura do item a) a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C sob agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 1500 rpm por um tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 60 min;
c) Opcionalmente, adicionar antioxidante, edulcorante e aromatizante sob agitação até atingir completa dissolução;
d) Filtrar a mistura de c).
21. Processo de preparação da composição farmacêutica na forma de uma autoemulsão, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 , 3 e 6 a 18, caracterizado por compreender as seguintes etapas:
a) Adicionar extrato de Cannabis, canabinoides ou suas misturas a um veículo oleoso sendo óleo vegetal parcialmente hidrolisado;
b) Aquecer a mistura do item a) a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C sob agitação que varia de cerca de 100 rpm a cerca de 1500 rpm por um tempo que varia de cerca de 15 minutos a cerca de 60 min; c) Opcionalmente, adicionar emulsificante, co-emusificante, anti- oxidante, edulcorante e aromatizante sob agitação que varia de cerca de 100 rpm a cerca de 1500 rpm até atingir completa dissolução;
d) Filtrar a mistura de c).
22. Processo de preparação da composição farmacêutica na forma de uma emulsão, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 , 4 ou 6 a 18, caracterizado por compreender as seguintes etapas:
a) Em um primeiro reator, adicionar o veículo oleoso, sendo preferencialmente óleo de milho parcialmente hidrolisado, mais preferencialmente gliceril monolinoleato;
b) Aquecer o veículo oleoso a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C, adicionando-se anti-oxidante, e manter sob agitação que varia de cerca de 100 a cerca de 1500 rpm até completa homogeneização;
c) Adicionar o extrato de Cannabis, canabinoides ou suas misturas à mistura do item (b) a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C sob agitação que varia de cerca de 100 a cerca de 1500 rpm;
d) Filtrar a mistura do item (c);
e) Adicionar os emulsificantes ao filtrado do item (d);
f) Em um segundo reator, aquecer água purificada a uma temperatura entre cerca de 40°C a cerca de 80°C e então adicionar, sequencialmente: antioxidantes, conservantes e edulcorantes, aguardando completa dissolução entre cada adição;
g) Aquecer a fase oleosa (e) do primeiro reator a uma temperatura de entre cerca de 40°C a cerca de 80°C;
h) Aquecer a fase aquosa (f) do segundo reator a uma temperatura de entre cerca de 40°C a cerca de 80°C;
i) Adicionar a fase oleosa (g) na fase aquosa (h) com auxílio de agitação que varia de cerca de 100 a cerca de 1500 rpm até completa homogeneização;
j) Flomogeneizar a mistura resultante em homogeneizador de alta pressão de cerca de 200 a cerca de 1600 bar; k) Resfriar a mistura de (j) abaixo de 30° C; e
L) Adicionar os aromatizantes.
23. Processo de preparação da composição farmacêutica na forma de uma emulsão com lipídeos sólidos, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 ou 5 a 18, caracterizado por compreender as seguintes etapas:
a) Em um primeiro reator, adicionar o veículo oleoso sólido, preferencialmente, behenato de glicerilo, extrato de Cannabis, canabinoides ou suas misturas, anti-oxidantes, emulsificantes e co-emulsificantes;
b) Aquecer a mistura do item (a) a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C sob agitação que varia de cerca de 100 a cerca de 1500 rpm até completa homogeneização;
c) Em um segundo reator, aquecer água purificada a uma temperatura que varia de cerca de 40°C a cerca de 80°C e então adicionar, sequencialmente: anti-oxidantes, conservantes e edulcorantes, aguardando completa dissolução entre cada adição;
d) Aquecer a fase oleosa (b) do primeiro reator a uma temperatura entre cerca de 40°C a cerca de 80°C;
e) Aquecer a fase aquosa (c) do segundo reator a uma temperatura entre cerca de 40°C a cerca de 80°C;
f) Adicionar a fase oleosa (d) na fase aquosa (e) com auxílio de agitação que varia de cerca de 100 a cerca de 1500 rpm até completa homogeneização;
g) Homogeneizar a mistura resultante em homogeneizador de alta pressão de cerca de 200 a cerca de 1600 bar;
h) Resfriar a mistura de (g) abaixo de 30° C; e
i) Adicionar os aromatizantes.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a homogeneização em homogeneizador de alta pressão é realizada por 5 ciclos a 800 bar.
25. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, caracterizado pelo fato de que a filtração é realizada, opcionalmente, por meio do uso de aditivos de filtração selecionados dentre carvão ativado e terra de diatomáceas.
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