CN1938034B - Ed-71制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种制剂，它能够抑制ED-71在室温储存时产生的主要降解产物：速甾醇型和反式型的产生。本发明提供了一种制剂，它含有(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇，油脂和抗氧化剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种制剂，其含有(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾(secocholesta)-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇(以下也称为“ED-71”)。本发明也涉及ED-71的一种反式异构体，(5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇(以下也称为“反式型”)。
背景技术
(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇是一种衍生物，它是由中外制药株式会社开发的具有骨形成功能的活化型维生素D3的合成衍生物，它作为骨质疏松症的治疗药物，目前正在进行临床实验(Bone，第30(4)卷，582-588，2002)。
在生产ED-71制剂中，可能会用到一些本领域公知的维生素D衍生物生产制剂的方法，如软胶囊。例如，已有报道，相对于本领域公知的维生素D衍生物制剂，向包含有1α，25-二羟胆钙化醇的药物组合物中加入0.01～5％重量的生育酚类，1α，25-二羟胆钙化醇将保持稳定(日本专利公开号6-87750)，向包含有α-骨化醇的软胶囊中加入质量比为1∶1的d1-α-生育酚和二丁基羟基甲苯，其占总量的0.005％或更多，作为抗氧化剂，α-骨化醇的储存稳定性得到增强(日本专利公开号5-4925)。然而，两者的公开内容都没有提及D族维生素的降解产物的产生是否可以得到抑制。
根据日本厚生劳动省发行的指南(ICH Harmonized TripartiteGuideline-Impurities in New Drug Products，Q3B(R)，ICH SteeringCommittee，2003)，当制剂中降解产物的含量超过1％时，要求必须证实降解产物的安全性。因此，对于药品制剂生产而言，重要的是制剂中每种降解产物的含量均不超过1％。
因此，在生产ED-71制剂时，重要的不仅是增强作为活性成分的ED-71的储存稳定性，而且要抑制主要降解产物的产生。
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供一种药物制剂配方，其能够抑制ED-71的降解产物的产生。
解决问题的方法
本发明人等为了解决上述问题，进行了大量的研究，最终发现，油脂中ED-71的主要降解物是ED-71的速甾醇型异构体，其结构式如下：
(6E-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5(10)，6，8(9)-三烯-1，3，25-三醇；以下，也称为ED-71的“速甾醇型”)，和ED-71的反式型，其结构式如下：
((5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇)。本发明人通过进一步发现通过向含有ED-71的油状制剂中添加抗氧化剂能够抑制这些降解产物的产生，完成了本发明。
即，本发明提供了一种制剂，其含有：(1)(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇；(2)油脂；和(3)抗氧化剂。
该制剂优选抑制(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，2 5-三醇降解产物的产生。(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇降解产物可以是6E-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5(10)，6，8(9)-三烯-1，3，25-三醇和/或(5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，2 5-三醇。(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇降解产物优选是 6E-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5(10)，6，8(9)-三烯-1，3，25-三醇和(5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，2 5-三醇。
该制剂优选抑制(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇降解为6E-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5(10)，6，8(9)-三烯-1，3，25-三醇和/或(5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇。
在上述制剂中，抗氧化剂优选选自d1-α-生育酚，二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯中的-个。抗氧化剂更优选为d1-α-生育酚。
上述制剂优选为油状制剂。制剂更优选为软胶囊，硬胶囊或油性液体制剂(尤其是软胶囊)。
上述制剂优选包含相对于油脂为0.000001～0.01重量％的(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇和相对于油脂为0.0001～12重量％的抗氧化剂。
本发明的另-方面提供了ED-71的反式异构体，(5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，2 5-三醇。
发明效果
通过本发明中的ED-71制剂可提供一种药物制剂配方，其能够抑制ED-71降解产物的产生。ED-71的反式型既可用作ED-71制剂分析的标准品，也可用作多种基于维生素D的化合物合成的原料。
附图说明
图1是药物溶液的UV-HPLC色谱图(265nm)，该溶液在40℃/75％RH条件下放置了33天；及
图2是药物溶液的RI-HPLC色谱图，该溶液在40℃/75％RH条件下放置了33天。
具体实施方式
以下，将描述本发明更具体的方面及实施本发明的方法。
(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇(ED-71)是一种化合物，其结构式如下：
ED-71可以通过例如依照日本专利公开号10-72432中描述的方法获得，该方法以(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)胆甾-5，7-二烯-1，3，25-三醇为起始原料，使其经紫外照射和热异构化反应后，然后用反相HPLC纯化并浓缩，接着在乙酸乙酯中结晶。
本发明中所用的“抗氧化剂”包括亚硝酸盐(例如，亚硝酸钠)， 亚硫酸盐(例如，亚硫酸钠，无水亚硫酸钠，亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠)，硫代硫酸盐(例如，硫代硫酸钠)，α-二羟丙硫醇，1，3-丁二醇，巯基乙酸及其盐(例如，巯基乙酸钠)，硫代苹果酸盐(例如，硫代苹果酸钠)，硫脲，硫代乳酸，依地酸盐(例如，依地酸钠)，二氯异三聚氰酸盐(例如，二氯异三聚氰酸钾)，柠檬酸，半胱氨酸及其盐(例如，半胱氨酸盐酸盐)，苯并三氮唑，2-巯基苯并咪唑，异抗坏血酸及其盐(例如，异抗坏血酸钠)，抗坏血酸及其酯类化合物(例如，L-抗坏血酸硬脂酸酯和抗坏血酸棕榈酸酯)，磷脂(例如，大豆磷脂)，金属螯合剂及其盐(例如，乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸二钠钙和乙二胺四乙酸二钠)，酒石酸及其盐(例如，洛瑟尔氏盐)，多酚(例如，儿茶素)，谷胱甘肽，二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚，没食子酯丙酯，天然维生素E，生育酚醋酸酯，混合浓缩生育酚以及生育酚同系物(例如，d-α-生育酚，d1-α-生育酚，5，8-二甲基生育酚，7，8-二甲基生育酚，δ-甲基生育酚，5，7，8-三甲基生育三烯酚，5，8-二甲基生育三烯酚，7，8-二甲基生育三烯酚和8-甲基生育三烯酚)等。这些抗氧化剂可以单独使用，或者混合两种或两种以上抗氧化剂使用。抗氧化剂优选从生育酚醋酸酯，二丁基羟基甲苯，天然维生素E，d1-α-生育酚，d-α-生育酚，混合浓缩生育酚，抗坏血酸棕榈酸酯，L-抗坏血酸硬脂酸酯，丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯中选择一种，更优选从d1-α-生育酚，二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯中选择一种，最优选选择d1-α-生育酚。
本发明中所用的“油脂”包括中链甘油三酯(以下也称为“MCT”)，三辛酸甘油酯(tricaprilin)，己酸，辛酸，癸酸，油酸，亚油酸，亚麻酸和植物油。在这里，植物油包括椰子油，橄榄油，菜籽油，花生油，玉米油，豆油，棉籽油，葡萄油和红花油等。油脂优选是中链甘油三酯，三辛酸甘油酯，己酸，辛酸或不含不饱和脂肪酸的癸酸，尤其优选中链甘油三酯。
本发明中，“ED-71的降解产物”是指在ED-71油状制剂储存过程中检测到的主要降解产物，具体为ED-71的速甾醇型和反式型。
ED-71的速甾醇型是一种有速甾醇骨架的化合物，化学名为6E-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5(10)，6，8(9)-三烯-1，3，25-三醇，其结构式如下：
速甾醇型可以根据例如日本专利公开号10-72432中描述的方法合成，也可以按照下述方法合成：速甾醇型的合成方法，包括以(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-胆甾基-5，7-二烯-1，3，25-三醇的四氢呋喃溶液为起始原料，在低温氩气中经紫外照射后，接着用反相色谱进行纯化并浓缩至干燥。
ED-71的反式型是一种在5-6位有反式双键的化合物，化学名为(5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇，其结构式如下：
如上所述，对于药品制剂生产而言，重要的是活性成分的每种降解产物的含量均不超过1％。
根据本发明人等进行的研究，ED-71制剂，其中溶于MCT的ED-71溶液用软胶囊封装，在30℃储存12个月后，即“室温”的上限，产生速甾醇型和反式型的量都超过了1％(见下述的表2和表3)。因此，生产ED-71制剂需要抑制这些主要降解产物的产生。即，为了将ED-71制剂投入使用，重要的是不但要阻止ED-71的降解，而且，要优选地阻止其降解为速甾醇型和反式型。
速甾醇型和反式型的存在可以通过检测得到证实，检测包括反相液相色谱和测定265nm处的光吸收。
在ED-71降解产物的产生受到抑制的状态下，经遮蔽、室温保存12个月后，产生的速甾醇型和反式型的量，优选为1％或更少，更优选为0.3％或更少，最优选为0.1％或更少。
本发明中，“油状制剂”是指由药物的油脂溶液制成的可口服给药的剂型。
本发明中的油状制剂可列举软胶囊，硬胶囊和油性液体制剂等。
软胶囊是指一种制剂，其中溶于脂或油的药物混合溶液封装于壳内，壳主要是由成膜组分，如明胶，组成。任何用于生产软胶囊的方法，如滴制法或旋转模法，都可在本发明中使用，只要该方法能够生产软胶囊。滴制法采用的是这样一种原理，两相流体，一相是用作胶囊核的物质，另一相是用作胶囊壳的物质，当这两相流体从喷头同时滴入冷却液中，由于表面张力作用而变为小滴，这些小滴冷却形成带有硬质壳的泡沫型胶囊。旋转模法中，胶片(胶片含有凝胶形成组分，如明胶)不断通过对转的成型滚轴，依次从胶片上压制胶囊成型体，当填充物注入两片压制部分的空间内后，然后通过热力作用在两片压制的胶囊成型体末端将其焊合，从而得到焊合好的软胶囊。维生素D软胶囊及其生产方法包括国际专利公开号WO01/15702，WO02/13755和WO03/094897以及国际专利申请号PCT/JP03/07885中所描述的方法。
硬胶囊是一种制剂，其中含有药品的溶液填充入由胶囊帽和胶囊体组成的胶囊壳中，胶囊帽和胶囊体主要由成膜组分如明胶组成，其中胶囊帽和胶囊体的重叠部分用明胶溶液或类似物密封，防止药物溶液漏出。
软胶囊和硬胶囊的壳是由成膜组分，增塑剂，遮光剂等混合而成的。
成膜组分可能是动物来源的组分，如多种多样的明胶，或是非动物来源的组分，如多种多样的水溶性聚合物。可以按任意比例混合一种或多种这些组分用于膜。动物来源的组分包括碱处理的明胶，酸处理的明胶和化学修饰的明胶。可用于本发明的化学修饰的明胶不受其修饰方式的具体限制，其可能是将一种物质，如琥珀酸，邻苯二甲酸和乙酸，和明胶的氨基基团反应得到的。用于化学修饰的明胶也可能是碱处理的明胶或酸处理的明胶。非动物来源的组分包括：从海藻中 提取的多醣，如琼脂，角叉菜胶和褐藻酸；从植物种子获得的多糖，如刺槐豆胶，瓜儿豆胶，罗望子胶，肉桂胶和塔拉豆胶；由植物分泌的多糖，如阿拉伯胶，黄蓍胶，苦扁桃胶和洋李树胶；从植物中提取的多糖，如果胶，阿拉伯半乳聚糖和葡甘露聚糖；从微生物中获得的多糖，如结冷胶，黄原胶，普鲁兰多糖，葡聚糖和可得然胶；以及纤维素胶，如结晶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
增塑剂包括甘油，山梨醇，麦芽糖，葡萄糖，maltitose，蔗糖，木糖醇，甘露醇，赤藻糖醇，和聚乙二醇(分子量：400-6000)。本发明中，可以用一种或多种增塑剂。
遮光剂包括：金属氧化物，如氧化钛，三氧化二铁(氧化铁红)，氧化铁黄和氧化锌；无机化合物，如滑石，碳酸钙，碳酸镁，硅酸镁和轻质无水硅酸(light silicic anhydride)；以及食品着色剂，如焦糖，食用红色3号铝色淀，食用黄色4号铝色淀，食用黄色5号铝色淀，食用绿色3号铝色淀，食用蓝色2号铝色淀和叶绿酸铜钠。本发明中，可以用一种或多种不溶于水的遮光剂。
“油性液体制剂”是指一种制剂，其中含有药物的油性溶液填充入密封的容器中(例如，玻璃容器，塑料容器，和棒状包装容器)。
本发明中，用于制剂的油脂的量没有具体限制。不过，每个胶囊(软胶囊和硬胶囊)中的量，优选为50-500mg，尤其优选为60-250mg。每个容器中，用于油性液体制剂的油脂的量，优选为0.5-5g，尤其优选为1-3g。
制剂中所含的ED-71的量没有具体限制。不过，每单位制剂中ED-71的量，优选为0.05-5μg，尤其优选为0.5-0.75μg。当将含量 转化为ED-71在油脂中的浓度时，每个胶囊中ED-71的浓度，以重量计，优选为0.00001％或更多，尤其优选为0.0002％或更多至0.01％或更少，尤其优选为0.00125％或更少。对于油性液体制剂，ED-71的浓度，以重量计，优选为0.000001％或更多，尤其优选为0.000017％或更多至0.001％或更少，尤其优选为0.000075％或更少。
能够与脂或油相混溶的抗氧化剂的量没有具体限制。不过，一般而言，抗氧化剂的用量不能高于容许使用的抗氧化剂的最高用量(例如，用量不超过医药品添加物辞典，日本，(乐事日报社，2000)中已认可和记述的最高用量或不超过日本食品添加剂规格标准(日本食品添加剂协会，1999)中记述的限制用量)。
其中，胶囊中油脂所含d1-α-生育酚的量，以重量计，优选为0.0001％或更多，更为优选为0.002％或更多，尤其优选为0.01％或更多至优选为12％或更少，更为优选为1％或更少，尤其优选为0.1％或更少。对于油性液体制剂中所含d1-α-生育酚的量，以重量计，优选为0.0001％或更多，更为优选为0.002％或更多，尤其优选为0.01％或更多至优选为1.2％或更少，更优选为1％或更少，尤其优选为0.1％或更少。二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯等与上述的d1-α-生育酚一致。
日本专利申请号2004-30702的公开内容，作为本申请要求申请专利优先权的根据，在这里全文引用作为参考。
实施例
以下，相关的实施例将更为充分地描述本发明。但无论如何不要将本发明局限于这些实施例。下面的实施例中，ED-71和所用的速甾醇型是按日本专利公开号10-72432中描述的方法合成的。
实施例1：反式型((5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，2 5-三醇)的合成及其物理性质数据
(合成与纯化方法)
在氮气环境中，将ED-71(500mg)加入到50ml的茄形瓶中，再往其中注入30mL液态二氧化硫，回流加热(约至-15℃)并搅拌3小时。二氧化硫蒸发完后，得到560mg(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-6，19-磺基-9，10-断胆甾-5(10)，7-二烯-1，3，25-三醇(以下，称为“二氧化硫加合物”)，其为浅黄色固体。将二氧化硫加合物(200mg)，500mg碳酸氢钠和20mL乙醇加入到50-mL的茄形瓶中，回流加热并搅拌210分钟。待冷却后，滤除不溶物，并将滤液浓缩至干。将干燥的浓缩物溶于10mL乙醇和10mL二乙基醚并过滤，然后将得到的滤液浓缩至干。
干燥的浓缩物采用制备型反相HPLC(装置：日立制作所制造，柱：Kromasil ODS(KR100-7-C18，250×20mm I.D.，由Eka Chemicals制造)，流动相：50％乙腈溶液，流速：9.99mL/min，检测：UV为220nm和265nm)展开处理，分离出从54分钟到68分钟洗脱下来的部分。将分离出的溶液浓缩至干，得到约50mg的白色固体。将得到的白色固体溶解于小量乙醇和0.5mL乙酸乙酯，并在温度为-20℃的冷冻室内结晶。分离沉淀的结晶，然后用微量的乙酸乙酯洗涤，并干燥得到39mg的反式型(产率：22％)。
(物理性质数据)
高效液相纯度：99.6％(高效液相条件：Kromasil ODS 100-5C18，5μm，4.6mmI.D.×250mm，55％乙腈溶液，流速：0.9mL/min，220nm，1mg/mL 10μL，测量的面积范围：4-30min)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：6.63(1H，d，J＝11.2Hz)，5.85(1H， d，J＝11.6Hz)，5.18(1H，t，J＝1.8Hz)，5.13(1H，t，J＝1.8Hz)，4.43(1H，d，j＝8.3Hz)，4.28(1H，ddd，J＝3.6Hz，3.6Hz，3.6Hz)，3.7-4.0(3H，m)，3.34(1H，dd，J＝2.8Hz，8.4Hz)，1.21(6H，s)，0.93(3H，d，J＝6.3Hz)，0.56(3H，s).
13C-NMR(CDCl3)(ppm)：149.2，145.4，132.0，123.4，116.0，109.0，84.2，71.3，71.1，66.3，61.2，56.5，45.9，44.4，40.5，36.4，36.0，31.8，29.3，29.2，29.1，27.6，23.5，22.3，20.8，18.8，18.4，12.2.
UV(乙醇)(λmax)：209.8nm(ε12300)，274.6nm(ε23200).
IR(溴化钾)(cm-1)：3365，2951，2935，2877，2845，1628，1468，1458，1437，1375，1363，1350，1333，1215，1120，1080，1059，1034，997，958，947，933，904，891，872，729，715，683，638，627.
实施例2：含有ED-71的软胶囊中主要降解产物的鉴定
(方法)
采用氚标记的ED-71(2β-([3-3H]-3-羟丙基)-1α，3β-25-三羟基胆甾-5，7，10(19)-三烯(或命名为(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-([3-3H]-3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇，以下称为“3H-ED-71”))(J.Labled Cpd.Radiopharm.42，519-525(1999))，并将其与未标记的ED-71一起溶于MCT中(ED-71的浓度：1μg/100mg， 3H-ED-71的浓度：1.38MBq/mL)。用带有针头的注射器，将药物溶液注入空的软胶囊中(每胶囊0.08mL，胶囊壳由47.67mg明胶，16.68mg甘油和0.65mg氧化钛组成，并且是采用旋转模法生产的)。胶囊用明胶密封，并在40℃/75％RH的条件下避光保存33天。采用配备UV和RI检测器的高效液相(由岛津制造)检测药物溶液中产生的降解产物。
高效液相分析条件
柱：YMC-Pack ODS AM-303(250×4.6mm，5μm)，由YMC Co.， Ltd.制造。
流动相：乙腈/水＝1∶1
流速：1.2mL/min
峰检测：UV 265nm，RI
柱温：30℃
(结果)
在40℃/75％RH的条件下保存33天后的药物溶液，经HPLC检测获得的色谱图见图1和图2。RI-色谱图中，除了对应于ED-71的主峰和17分钟左右处对应于ED-71前体的小峰之外，在约16分钟和24分钟处都检测到了小峰。在40℃/75％RH储存之前的样品中未检测到这两个峰，RI-高效液相中检测到的峰是得自3H-ED-71。因此，可以推断这两个组分是ED-71的主要降解产物。在16分钟左右处的洗脱峰与以同样高效液相条件下对速甾醇型的标准溶液分析检测到的主洗脱峰的位置几乎相同，因此，可以认为是得自速甾醇型。在24分钟左右处的洗脱峰与以同样高效液相条件下对反式型的标准溶液分析检测到的主洗脱峰的位置几乎相同，因此，可以认为是得自反式型。
ED-71的前体(化学名：6Z-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5(10)，6，8(9)-三烯-1，3，2 5-三醇)是一种化合物，其在油性或水溶液中或在有机溶剂如乙醇中与ED-71有平衡关系，以异构体形式存在(日本专利公开号10-72432)，其结构式如下：
ED-71的前体
实施例3：
为了研究抗氧化剂对含有ED-71的制剂主要降解产物产生的影响，将填充含有ED-71和抗氧化剂的MCT溶液的软胶囊保存于多种条件下，用以评价速甾醇型和反式型的产生情况。
(配方)
用于检验的软胶囊的配方见表1。搀入配方中ED-71的量，以重量计，相对于MCT为0.0001％。d1-α-生育酚(由和光纯药工业公司生产)和BHT(二丁基羟基甲苯)(由和光纯药工业公司生产)可以单独或联合用作抗氧化剂。所加入的每种抗氧化剂的量，以重量计，相对于MCT分别为0.02％。含有抗氧化剂的配方分别定义为配方1，2，和3，而不含抗氧化剂的配方被定义为对照配方1。
[表1]软胶囊配方
(软胶囊的生产方法)
软胶囊是采用滴制法并由无缝灌装机(SPHEREX，由FreundCorporation制造)生产的，所以，每个胶囊中药物溶液和壳的重量分别为100mg和65mg。
(储存条件)
将约每100片软胶囊装入一小瓶中。然后，将这些小瓶密封或不密封，并在30℃/60％RH的条件下避光储存12个月。
(速甾醇型和反式型的确认方法)
当储存期结束后，将药物溶液从每个软胶囊中取出，并取50-μL用于HPLC分析。
柱：YMC-Pack ODS AM-303(250×4.6mm，5μm)，由YMC Co.，Ltd.制造。
流动相：乙腈/水＝1∶1
流速：1.2mL/min
峰值检测：265nm
柱温：30℃
计算速甾醇型或反式型相对于检测峰总面积的峰面积比，并用来表示产生的速甾醇型或反式型的量。
(ED-71含量的检测方法)
采用下述的HPLC方法测量ED-71的含量，测定其在储存期结束后的残留率。
·内标溶液的配制方法
精确称取约2mg庚基4-羟基苯甲酸酯，并准确加入乙醇至体积为100mL。该溶液用乙醇稀释10倍，即为内标溶液。
·标准溶液的配制方法
精确称取约2mg ED-71标准品，并准确加入乙醇至体积为200mL。从该溶液中精确地取出2.5mL，并准确加入乙醇至体积至20mL。所 得溶液即为未稀释的标准溶液。
将约300mg的MCT加入到10mL的梨形瓶中，然后向其中加入2mL未稀释的标准溶液和2mL内标溶液。室温下，该混合溶液在干燥器中减压干燥10分钟或更长时间。剩余的MCT溶液即为标准溶液。
·样品溶液的配制方法
从胶囊中取出药物溶液，精确称取约300mg并加入到10mL的梨形瓶中。向这些瓶中精确地加入2mL内标溶液，然后在室温下，干燥器中减压干燥10分钟。剩余的溶液即为样品溶液。
·高效液相分析条件
样品溶液和标准溶液(各50μL)在下述条件下用柱切换式HPLC进行分析。
柱：YMC-Pack ODS AM-303(250×4.6mm，5μm)，由YMC Co.，Ltd.制造。
流动相：(预柱)通过梯度方式洗脱中链甘油三酯，乙腈/水(1∶1)混合溶液为溶液A，乙腈为溶液B。
(分析柱)：乙腈/水(1∶1)混合溶液
流速：1.2mL/min
检测波长：265nm
柱温：23℃
(结果)
速甾醇型，反式型和ED-71的HPLC检测结果见表2-表4。
表2装有含1μg ED-71的软胶囊的密封或未密封的小瓶在30℃/60％RH条件下避光储存后，速甾醇型的峰面积比
n＝1，N.D.＜0.1％[0075]
表3装有含1μg ED-71的软胶囊的密封或未密封的小瓶在30℃/60％RH条件下避光储存后，反式型的峰面积比
n＝1，N.D.＜0.1％
表4 装有含1μg ED-71的软胶囊的密封或未密封的小瓶在30℃/60％RH条件下避光储存后，ED-71的残留率
n＝1
从表2和表3可以看出，经12个月储存后，对照配方制剂中产生的速甾醇型和反式型的量，按峰面积比分别为1.741％和2.06％，配方2和3中的量减低到检出限或更低。从表4可以看出，配方1，2，和3中ED-71的残留率高于对照配方中的残留率。结果表明，与对照配方相比，配方1，2和3加入了抗氧化剂，其速甾醇型和反式型的产生都受到了抑制。
实施例4：
为了研究加入抗氧化剂的量对包含ED-71的制剂中主要降解产物产生的影响，向含有ED-71的MCT溶液中加入不同量的d1-α-生育酚，将充满这些溶液的软胶囊储存于多种条件下，用以评价速甾醇型和反式型的产生情况。
(配方)
用于检验的软胶囊的配方见表5。搀入配方中ED-71的量，以重量计，相对于中链甘油三酯为0.001％。d1-α-生育酚(由Eisai Co.， Ltd.生产)用作抗氧化剂，搀入的量，以重量计，相对于中链甘油三酯为0.002％，0.005％，0.01％，0.02％和0.04％(分别对应于配方4，5，6，7和8)。不含d1-α-生育酚的配方被定义为对照配方2。
表5 软胶囊的配方
(软胶囊的生产方法)
软胶囊是采用滴制法并由无缝灌装机(SPHEREX，由FreundCorporation制造)生产的，所以，每个胶囊中药物溶液和壳的重量 分别为100mg和65mg。
(储存条件及速甾醇型和反式型的确认方法)
将约每100片软胶囊装入一小瓶中，将小瓶密封，并在40℃避光储存3个月。当储存期结束后，将药物溶液从每个软胶囊中取出，按实施例3中描述的方法测量产生的速甾醇型和反式型的量。
(结果)
速甾醇型和反式型的高效液相检测结果见表6和表7。
表6装有含1μg ED-71的软胶囊的密封小瓶经40℃避光储存后，速甾醇型的峰面积比 
括号内为d1-α-生育酚的添加量n＝1，N.D.＜0.1％
[0231] [0232]
表7 装有含1μg ED-71的软胶囊的密封小瓶经40℃避光储存后，反式型的峰面积比
括号内为d1-α-生育酚的添加量
n＝1，N.D.＜0.1％
从表6和表7可以看出，与对照配方相比，配方4-8中可以观察到抑制速甾醇型和反式型产生的效果(即使当加入的d1-α-生育酚的量，以重量计为0.002％时)。抑制速甾醇型产生的效果呈d1-α-生育酚加量依赖性。另一方面，对于抑制反式型产生的效果，在所有加入的d1-α-生育酚的量为0.01％或更多的配方中，反式型产生的量为0.1％或更少。结果表明d1-α-生育酚抑制ED-71主要降解产物的产生具有浓度依赖性，而且即使当加入的量，以重量计为0.002％时，对主要降解产物的产生也有明显的抑制效果。
实施例5：
为了评价多种不同的抗氧化剂对包含ED-71的制剂中主要降解产物产生的影响，向含有ED-71的MCT溶液中加入多种不同的抗氧化剂，将这些溶液储存于50℃一个月，用以评价速甾醇型和反式型的产生情 况。
(配方)
配方中，搀入ED-71的量，以重量计，相对于MCT为0.0017重量％。d1-α-生育酚(由和光纯药工业生产)，二丁基羟基甲苯(由和光纯药工业生产)，丁基羟基茴香醚(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)和没食子酸丙酯(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)单独用作抗氧化剂。每种抗氧化剂加入的量，以重量计，相对于MCT为0.2重量％。含有抗氧化剂的配方定义为配方9，10，11和12，而不含抗氧化剂的配方定义为对照配方3。
(储存条件及速甾醇型和反式型的确认方法)
将配方9～12各约1g的药物溶液加入到样品管中。将管密封，并在50℃避光储存1个月。当储存期结束后，按实施例3中描述的方法测量每种药物溶液中产生的速甾醇型和反式型的量。
(结果)
速甾醇型和反式型的HPLC检测结果见表8。
表8 含ED-71的中链甘油三酯溶液经50℃避光储存一个月后，速甾醇型和反式型的峰面积比
n＝1，N.D.＜0.1％
从表8可以看出，所有采用的抗氧化剂都明显地抑制了速甾醇型和反式型的产生。
实施例6
含ED-71的制剂按实施例4中描述的方法准备，除了用于检验的制剂胶囊，它是软胶囊，其配方见下述，并用于评价速甾醇型和反式型的产生情况。所有配方制剂都抑制了速甾醇型和反式型的产生。
表9软胶囊的配方
工业应用性
本发明的ED-71制剂使得提供一种能够抑制ED-71降解产物产生的药物配方成为可能。ED-71的反式型可以用作ED-71制剂分析的标准品，而且也可用作合成多种以维生素D类化合物的原料。
Claims (7)
1.一种制剂，其包含：
(1)(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇；
(2)油脂；和
(3)抗氧化剂；
其中，加入所述抗氧化剂用于抑制(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇降解为6E-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5(10)，6，8(9)-三烯-1，3，25-三醇和/或(5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇，经遮蔽、室温保存12个月后产生的6E-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5(10)，6，8(9)-三烯-1，3，25-三醇和/或(5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇的量为1％或更少。
2.根据权利要求1的制剂，其中，抗氧化剂是选自d1-α-生育酚，二丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯中的一种。
3.根据权利要求1或2的制剂，其中，制剂是软胶囊，硬胶囊或油性液体制剂。
4.根据权利要求3的制剂，其中，制剂是软胶囊。
5.根据权利要求1或2的制剂，其中，以重量计，制剂含有相对于油脂为0.000001％～0.01重量％的(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇和相对于油脂为0.0001～12重量％的抗氧化剂。
6.根据权利要求5的制剂，其中，制剂是软胶囊，硬胶囊或油性液体制剂。
7.根据权利要求6的制剂，其中，制剂是软胶囊。
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