KR101085001B1 - 펠라르고늄 추출물의 저장 안정성 용액의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 펠라르고늄(pelargonium) 추출물의 저장 안정성 용액의 제조 방법에 관한 것으로, 펠라르고늄 추출물의 용액을 저장하는데 사용되는 패키지의 헤드(head) 공간 내 대기압에서의 산소량이 용액의 부피부 당 최대 0.025 부피부 (바람직하게는 0.015 부피부, 특히 바람직하게는 0.005 부피부)까지 감소되는 것을 특징으로 하고, 프로안토시아니딘 및 2H-1-벤조피란-2-온의 함량은, 25℃ 및 상대 습도 60 %에서 9 개월간 저장 후, 각각 최대 10 중량% (바람직하게는 최대 7 중량%, 특히 바람직하게는 최대 5 중량%, 특히 최대 3 중량%)까지 감소된다.

Description

펠라르고늄 추출물의 저장 안정성 용액의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING STORAGE-STABLE SOLUTIONS FROM PELARGONIUM EXTRACTS}
본 발명은 펠라르고늄(pelargonium) 추출물의 저장 안정성 용액의 제조 방법에 관한 것으로, 펠라르고늄 추출물의 용액을 저장하는데 사용되는 패키지의 헤드(head) 공간 내 대기압에서의 산소량이 용액의 부피부 당 최대 0.025 부피부 (바람직하게는 0.015 부피부, 특히 바람직하게는 0.005 부피부)까지 감소되는 것을 특징으로 하고, 프로안토시아니딘 (proanthocyanidines) 및 2H-1-벤조피란-2-온의 함량은, 25℃ 및 상대 습도 60 %에서 9 개월간 저장 후, 각각 최대 10 중량% (바람직하게는 최대 7 중량%, 특히 바람직하게는 최대 5 중량%, 특히 최대 3 중량%)까지 감소되고, 상기 산소량은 a) 불활성 기체로의 가스처리(gassing)에 의해, 및/또는 b) 헤드 공간의 감소된 부피에 의해, 및/또는 c) 산소 제거제의 첨가에 의해 감소되고, 상기 산소 제거제는 하나 이상의 물질로 구성되며, 액체 제제와 전혀 반응하지 않거나 미미한 범위로만 반응하는 성질을 갖는다.
본 발명의 방법에서 사용되는 펠라르고늄 추출물의 용액은 한편으로는 추출물 제조에서 직접 수득된 액체 추출물이거나, 또는 약학적으로 허용가능한 용매, 특히 물 및 수성 알코올 및 글리세롤과 에탄올과 같은 폴리올, 및 그의 혼합물중의 건조 추출물 또는 스피섬 (spissum) 추출물의 용액일 수 있다.
펠라르고늄 추출물의 용액으로 또한 사용될 수 있는 펠라르고늄으로부터의 액체 추출물은 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 프로안토시아니딘 및 2H-1-벤조피란-2-온을 함유하는 임의 액체 추출물들이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서 액체 추출물 형태로 사용되는 펠라르고늄 추출물의 용액은, 예를 들어, 10 내지 100℃ 온도에서, 통상적인 방법으로 물, 수성 알코올, 수성 폴리올 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매중에서 펠라르고늄 시도이데스 (Pelargonium sidoides) 및/또는 펠라르고늄 레니포르메 (Pelargonium reniforme)의 건조 및 분쇄된 뿌리를 일차적으로 추출하여 수득될 수 있다. 필요에 따라 약물 잔여물을 짜내며 조(crude) 추출물을 선택적으로 여과시킨다.
바람직하게는, 펠라르고늄 액체 추출물은, 경우에 따라서 EP 1 429 795에 따라 수성-에탄올 용매로 미리 매싱 (mashing)한 후, 수성-에탄올 용매로 삼출하여 제조된다.
펠라르고늄으로부터의 다른 적합한 액체 추출물은 DE 10 2004 063910의 특허 명세서, 예를 들어, 특히 단락 [0017] 및 실시예 3 및 4에 기재되어 있다. 상기 두 공보의 내용은 펠라르고늄으로부터 액체 추출물의 제제에 관한 한 참조로 명확히 포함된다. 추출 용액은 제조 공정으로부터 직접 또는 적합한 건조 추출물을 용해시켜 수득될 수 있다.
펠라르고늄종인 남아프리카산 펠라르고늄 시도이데스 (Pelargonium sidoides) 및/또는 펠라르고늄 레니포르메 (Pelargonium reniforme)로부터 수득된 제제는 전통적으로 호흡기 질환과 위장병 치료를 위한 영역에서 사용되고 있다.
펠라르고늄종, 특히 펠라르고늄 시도이데스 (Pelargonium sidoides) 및/또는 펠라르고늄 레니포르메 (Pelargonium reniforme)로부터의 추출물은 약품 또는 식품에 사용될 수 있으며, 일반적으로는 고체 또는 액체 제형으로 경구 투여된다. 이들 추출물의 주요 성분은 프로안토시아니딘 및 치환된 2H-1-벤조피란-2-온 (쿠마린)이다.
그러나, 용액 내에 펠라르고늄 시도이데스 (Pelargonium sidoides) 및/또는 펠라르고늄 레니포르메 (Pelargonium reniforme)로부터의 상기 추출물을 함유하는 액체 갈레닉(galenic) 제형과 같은 펠라르고늄 추출물의 용액은 저장 안정성이 충분치 않다는 단점을 갖는다. 프로안토시아니딘 및 2H-1-벤조피란-2-온의 레벨이 저장 시 감소했음을 발견했다.
그러므로, 본 발명의 목적은 펠라르고늄 추출물의 저장 안정성이 있는 용액을 제공하는 것이다. 그와 같은 용액에서, 프로안토시아니딘의 레벨 및 2H-1-벤조피란-2-온의 함량은 정의된 조건에서 저장 기간 동안 각각 최대 10 %이상 감소되지 않아야 한다. 특히, 레벨은 25℃의 온도 및 상대 습도 60 % 에서 9 개월 저장한 후에도 10 중량% 이상, 바람직하게는 7 중량% 이상, 보다 바람직하게는 5 중량% 이상, 및 특히 3 중량% 이상까지 감소해서는 안 된다.
본 발명은 펠라르고늄 추출물의 용액의 제조 방법에 의해 목적을 달성했으며, 펠라르고늄 추출물의 용액을 저장하는데 사용되는 패키지의 헤드 공간 내 대기압에서의 산소량이 용액의 부피부 당 최대 0.025 부피부까지 감소되는 것을 특징으로 하고, 25℃ 및 상대 습도 60 %에서 9 개월간 저장 후 프로안토시아니딘 및 2H-1-벤조피란-2-온의 함량은 각각 최대 10 중량%까지 감소되고, 상기 산소량은 a) 불활성 기체로의 가스처리(gassing)에 의해, 및/또는 b) 헤드 공간의 감소된 부피에 의해, 및/또는 c) 산소 제거제의 첨가에 의해 감소되고, 상기 산소 제거제는 하나 이상의 물질로 구성되며, 액체 제제와 전혀 반응하지 않거나 미미한 범위로만 반응하는 성질을 갖는다.
프로안토시아니딘은 플라반-3-올 단위체 (flavan-3-ol units), 바람직하게는 갈로카테콜 (gallocatechol), 에피갈로카테콜 (epigallocatechol), 카테콜 (catechol) 및 에피카테콜 (epicatechol)로 구성되는 모노-, 올리고- 및 폴리메릭 플라본 유도체이며, 보통 그룹 결정 방법에 의해, 예를 들어 Folin-Ciocalteu 방법에 따른 광도 측정법에 의해 결정된다.
안정화가 요구되는 펠라르고늄종에 함유되는 2H-1-벤조피란-2-온은 5 내지 8위치에서 하이드록시, 메톡시 및/또는 설폭시로 2- 내지 4 중 치환된 2H-1-벤조피란-2-온이다. 정량화는 전형적으로 UV 탐지를 이용하는 HPLC 에 의해 수행되며, 측정을 위해 6,8-비스(설폭시)-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-온 (화합물 I) 또는 7-하이드록시-5,6-디메톡시-8-설폭시-2H-1-벤조피란-2-온 (화합물 II)과 같은 하나 이상의 유도 물질이 선택된다.
놀랍게도, 이와 같이 펠라르고늄 추출물의 저장 안정성 용액은 저장에 사용되는 패키지의 헤드 공간 내 산소 부피를 제한하거나 감소시킴으로써 수득된다는 것을 발견했다. 특히 놀라운 것은 상기 안정화가 2H-1-벤조피란-2-온의 경우에도 성공적이라는 사실이며, 이는 이들이 산소에 취약한 것으로 간주되지 않기 때문이다.
2H-1-벤조피란-2-온 기본 구조는 대체적으로 중성 또는 약산성 매질에 상당히 안정적이어서 상기 치환된 2H-1-벤조피란-2-온의 불안정성은 설페이트 라디칼의 가수 분해에 기인된 것 정도로 예측될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 단계들에 의해 화합물 I과 II를 안정화하는 것이 아닌, pH값을 조정함으로써 가수분해를 막는 것이 가능해야 한다. 특히 놀라운 점은 본 발명의 방법에 의한 안정화는 2H-1-벤조피란-2-온의 경우에도 성공적이라는 사실이다.
산소 함량을 감소시키기 위한 본 발명의 방법은 적당히 작은 헤드 공간을 가진 패키지를 선택하거나, 및/또는 불활성 기체로 가스처리하여 산소를 치환하거나, 및/또는 산소 제거제 (산소 스캐빈저)로 패키지의 헤드 공간으로부터 산소를 제거하는 것으로 이루어진다. 상기 스캐빈저는 하나 이상의 물질로 구성될 수 있고 펠라르고늄 추출물의 용액 성분들과 전혀 반응하지 않거나 미미한 범위 내로만 반응하는 성질을 가지고 있다.
본 발명에 따르면, 패키지의 헤드 공간 부피 및/또는 불활성 기체로의 가스처리의 조건은 대기압에서 헤드 공간 내 산소 부피를 펠라르고늄종 용액의 부피부당 산소의 0.025 부피부 (바람직하게는 0.015 부피부, 특히 바람직하게는 0.005 부피부) 이하가 되도록 선택되어야 한다. 특히 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체, 또한 이의 혼합물이 있다.
산소 제거제 (산소 스캐빈저)는 -단독으로 또는 서로 조합하여- 흡착 및/또는 흡수 및/또는 화학 반응에 의해 패키지의 헤드 공간 내에 갇힌 산소를 제거할 수 있는 하나 이상의 물질을 함유한다. 본 발명에서 산소 스캐빈저의 조성물은 패키지의 헤드 공간 내의 산소 함량이 펠라르고늄 추출물의 용액의 부피부 당 산소의 0.025 부피부 (바람직하게는 0.015 부피부, 특히 바람직하게는 0.005 부피부) 이하로 감소되도록 선택되어야 한다.
예를 들어, 하기 성분들은 산소 스캐빈저의 성분으로 적합하다: 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 아스코르브산 칼륨 또는 아스코르브산 칼슘과 같은 아스코르브산염, 팔미트산 또는 스테아르산과 같은 지방산을 갖는 아스코르브산 에스테르, 철, 산화제2철 (iron(II) oxide), 수산화제2철 (iron(II) hydroxide) 또는 염화제2철 (iron(II) chloride)과 같은 저 산화 상태의 금속 또는 금속염, MXD6과 같이 산화에 적합한 고분자들, m-크실릴렌 디아민 및 아디프산의 축합 중합체.
적합한 산소 스캐빈저의 다수의 가능한 구현예들이 문헌으로 공지되어 있다.
예를 들어, JP 301 44 81에는 액체로 채워진 패키지로부터 산소 제거를 위해 사용될 수 있는 산소-투과 가능하고 철 및, 선택적으로, 습도에 대해 낮은 투과성을 갖는 기타 물질을 함유하는 백(bag)이 개시되어 있다.
산소-흡수층을 포함하는 다층 구조의 점착성 시트가 JP　2003 081 353에 공지되어 있는데, 이는 산소에 취약한 상품을 저장하도록 의도된 포장 수단 내부에 부착시킬 수 있다.
산소-흡수 삽입물을 갖는 틀어서 여는 뚜껑이 예를 들어 EP 1 742 850에 개시되어 있다.
다른 가능한 구현예로, 예를 들어 WO 2005 01 44 10에 개시된 바와 같이 산소가 하나 이상의 산화 가능한 중합체의 층에 의해 결합되는 다층의 플라스틱 컨테이너가 있다.
프로안토시아니딘 (= 총 페놀) 및 2H-1-벤조피란-2-온 I 과 II의 측정을 하기에 기재한다:
Folin - Ciocalteu 방법에 따른 프로안토시아니딘의 측정:
프로안토시아니딘의 측정은 약전 (pharmacopoeia, DAB 2000)에 발표된 물질을 태닝(tanning)하는 방법과 유사하게 몰리브데이트 울프라메이트 (wolframate) 시약과의 반응 후 광도 측정법으로 수행된다. 이러한 목적을 위해, 추출물을 수성 에탄올에 용해시키고, 탄산 나트륨 용액으로 알칼리화하고, 몰리브데이트 울프라메이트 시약을 첨가한다. 원심 분리 후, 상청액 흡광도를 720 nm에서 물에 대비하여 측정한다. 계산은 에피카테콜 (epicatechol)에 대해 수행된다.
2H-1- 벤조피란 -2-온 I과 II 의 측정:
화합물 I과 II의 측정은 RP 18 컬럼을 통해 HPLC에 의해 수행된다. 아세토니트릴/물/인산 변화도 (10 : 990 : 4 → 205 : 795 : 4)가 이동상 (mobile phase)으로 사용된다. 330 nm의 UV 하에서 검출을 수행한다. 개별 쿠마린 피크의 계산은 스코포레틴 (scopoletine)으로 수행된다.
표준 방법이 패키지의 헤드 공간 내 산소량 측정에 사용된다 (열 전도성 검출로 분자체 칼럼을 통한 GC).
달리 나타낸 바 없으면, 상기 기재 및 하기 실시예에서의 퍼센트는 중량에 기반한다.
하기 에탄올-수성 추출물을 실시예 1 내지 4에서 사용했다:
펠라르고늄 시도이데스 (Pelargonium sidoides)의 뿌리 분말을 그 중량의 2 배의 에탄올 (35 중량%)로 불리고 실온에서 20시간 동안 저장했다. 그 후, 혼합물은 그 중량의 8 재의 에탄올 (6 중량%)을 사용하여 10시간 동안 삼출시킨 후 여과하였다.
실시예 1 ( 비교예 ):
펠라르고늄 시도이데스 (Pelargonium sidoides)로부터의 상기 에탄올 수성 추출물 80 중량% 및 글리세롤 20 중량% 를 함유하는 용액을 정상 대기 조건 (산소 21 %) 하에 갈색 유리병에 충전한다. 충전 부피는 20 ml이고, 병의 헤드 공간 부피는 5 ml이다. 병에는 드롭 디스펜서 (drop dispenser)가 갖추어졌으며 틀어서 여는 뚜껑으로 단단히 밀봉한다. 헤드 공간 내의 산소 함량은 용액의 부피부 당 산소의 0.053 부피부이다. 25℃/상대 습도 60 %에서 9 개월간 저장한 후, Folin-Ciocalteu 방법에 의해 측정된 용액의 프로안토시아니딘 함량 및 HPLC에 의해 측정된 화합물 I과 II의 함량이 감소된다.
물질 시작 값에서의 함량
프로안토시아니딘 85.4 %
화합물 I 89.0 %
화합물 II 90.9 %
실시예 2 (헤드 공간 부피의 감소):
펠라르고늄 시도이데스 (Pelargonium sidoides)로부터의 상기 에탄올 수성 추출물 80 중량% 및 글리세롤 20 중량% 를 함유하는 용액을 정상 대기 조건 (산소 21 %) 하에 갈색 유리병에 충전한다. 충전 부피는 23 ml이고, 병의 헤드 공간 부피는 2 ml이다. 병에는 정상 대기 조건하에서 드롭 디스펜서 (drop dispenser)가 갖추어졌으며 틀어서 여는 뚜껑으로 단단히 밀봉한다. 헤드 공간 내 산소 함량은 용액의 부피부 당 산소의 0.018 부피부이다. 25℃/상대 습도 60 %에서 9 개월간 저장한 후, Folin-Ciocalteu 방법에 의해 측정된 용액의 프로안토시아니딘 함량 및 HPLC에 의해 측정된 화합물 I과 II의 함량은 실시예 1 (비교예)보다 상당히 더 적은 범위로 감소된다.
물질 시작 값에서의 함량
프로안토시아니딘 94.0 %
화합물 I 91.3 %
화합물 II 94.5 %
실시예 3 (질소에 의한 보호적 가스처리 ( gassing ))
펠라르고늄 시도이데스 (Pelargonium sidoides)로부터의 상기 에탄올 수성 추출물 80 중량% 및 글리세롤 20 중량% 를 함유하는 용액을 정상 대기 조건 하에 갈색 유리병에 충전한다. 충전 부피는 20 ml이고, 병의 헤드 공간 부피는 5 ml이다. 병은 질소 층으로 덮여 있으며, 드롭 디스펜서를 갖추고 있고, 틀어서 여는 뚜껑으로 단단히 밀봉된다. 밀봉 이후 측정된 헤드 공간 내의 산소 함량은 7 %이다. 헤드 공간 내 산소 함량은 용액의 부피부 당 산소의 0.018 부피부이다. 25℃/상대 습도 60%에서 9 개월간 저장한 후, Folin-Ciocalteu 방법에 의해 측정된 용액의 프로안토시아니딘 함량 및 HPLC에 의해 측정된 화합물 I과 II의 함량은 실시예 1 (비교예)보다 상당히 더 적은 범위로 감소된다.
물질 시작 값에서의 함량
프로안토시아니딘 99.0 %
화합물 I 93.5 %
화합물 II 93.3 %
실시예 4 (앰플에 질소 가스처리로 충전)
펠라르고늄 시도이데스 (Pelargonium sidoides)로부터의 상기 수성 에탄올 추출물 80 중량% 및 글리세롤 20 중량% 를 함유하는 용액을 질소 가스처리한 앰플에 충전한다. 충전 부피는 5 ml이다. 앰플은 녹여서 밀폐된다. 앰플의 헤드 공간 부피 1 ml이다. 밀봉 후 측정된 헤드 공간 내 산소 함량은 1 %이다. 헤드 공간 내 산소 함량은 용액의 부피부 당 산소의 0.002 부피부이다. 25℃/상대 습도60 %에서 9 개월간 저장한 후, Folin-Ciocalteu 방법에 의해 측정된 용액의 프로안토시아니딘 함량 및 HPLC에 의해 측정된 화합물 I과 II의 함량은 각각 시작 값에 상응하거나 거의 감소되지 않았다.
물질 시작 값에서의 함량
프로안토시아니딘 100.9 %
화합물 I 97.5 %
화합물 II 98.5 %
프로안토시아니딘 및 화합물 I과 II의 함량 각각은 본 발명의 실시예 2, 3 및 4 에서 25℃/습도 60 %에서 9 개월간 저장한 후 90 % 이상이 되며 (헤드 공간 내 산소 함량이 용액의 부피부 당 산소의 0.025 부피부 보다 적음) 목적하는 안정성의 요구조건에 부합하게 된다. 한편, 비교예 (실시예 1, 즉, 용액의 부피부 당 헤드 공간 내 산소의 0.025 부피부 보다 많음)에서 세 개의 해당하는 레벨 중 두 개가 90 %미만으로, 목적하는 안정성 요구조건을 충족하지 못한다.

Claims (16)

  1. 펠라르고늄 (pelargonium) 추출물의 용액을 저장하는데 사용되는 패키지의 헤드(head) 공간 내 대기압에서의 산소량을 용액의 부피부 당 최대 0.025 부피부로 감소시키고, 상기 산소량은 a) 불활성 기체로의 가스처리(gassing); b) 헤드 공간의 감소된 부피; 및 c) 산소 제거제의 첨가; 중에서 선택된 하나 이상의 방법에 의해 감소되며, 25 및 상대 습도 60 %에서 9 개월간 저장 후 프로안토시아니딘 (proanthocyanidines) 및 2H-1-벤조피란-2-온의 함량은 각각 최대 10 중량%까지 감소되는 것을 특징으로 하는 펠라르고늄 추출물의 저장 안정성 용액의 제조 방법으로,
    상기 산소 제거제는 아스코르브산, 아스코르브산염, 아스코르브산 유도체, 저 산화 상태의 금속 또는 금속염, 및 산화 가능한 중합체들로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유하는 것을 특징으로 하며,
    상기 아스코르브산염은 아스코르브산 나트륨, 아스코르브산 칼륨 및 아스코르브산 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 아스코르브산 유도체는 지방산을 가지는 아스코르브산의 에스테르들로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 저 산화 상태의 금속 또는 금속염은 철, 산화제2철 (iron(II) oxide), 수산화제2철 (iron(II) hydroxide) 및 염화제2철 (iron(II) chloride)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 산화 가능한 중합체는 m-크실릴렌 디아민 및 아디프산의 축합 중합체임을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    2H-1-벤조피란-2-온은 6,8-비스(설폭시)-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-온 (화합물 I) 및 7-하이드록시-5,6-디메톡시-8-설폭시-2H-1-벤조피란-2-온 (화합물 II)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    불활성 기체는 질소, 아르곤과 같은 비활성 기체 및 이산화탄소 뿐만 아니라 상기 기체들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    아스코르브산 유도체는 팔미트산 또는 스테아르산을 가지는 아스코르브산의 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    펠라르고늄 추출물은 펠라르고늄 시도이데스 (Pelargonium sidoides), 펠라르고늄 레니포르메 (Pelargonium reniforme), 또는 펠라르고늄 시도이데스 (Pelargonium sidoides) 및 펠라르고늄 레니포르메 (Pelargonium reniforme)로부터 회수되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    펠라르고늄 추출물의 용액은 수용액, 또는 물과 하나 이상의 알코올, 폴리올, 또는 알코올 및 폴리올의 용액인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    펠라르고늄 추출물의 용액은 수성-에탄올 용액, 물과 글리세롤의 혼합 용액, 또는 물, 글리세롤 및 에탄올의 혼합 용액인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    펠라르고늄 추출물의 용액을 저장하는데 사용되는 패키지의 헤드 공간 내 대기압에서의 산소량이 용액의 부피부 당 최대 0.015 부피부로 감소하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    펠라르고늄 추출물의 용액을 저장하는데 사용되는 패키지의 헤드 공간 내 대기압에서의 산소량이 용액의 부피부 당 최대 0.005 부피부로 감소하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    프로안토시아니딘 및 2H-1-벤조피란-2-온의 함량이 각각 25℃ 및 상대 습도 60 %에서 9 개월간 저장한 후 최대 7 중량%까지 감소하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    프로안토시아니딘 및 2H-1-벤조피란-2-온의 함량이 각각 25℃ 및 상대 습도 60 %에서 9 개월간 저장한 후 최대 5 중량%까지 감소하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    프로안토시아니딘 및 2H-1-벤조피란-2-온의 함량이 각각 25℃ 및 상대 습도 60 %에서 9 개월간 저장한 후 최대 3 중량%까지 감소하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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