CZ295027B6

CZ295027B6 - Způsob stabilizace farmaceutické kompozice

Info

Publication number: CZ295027B6
Application number: CZ20032135A
Authority: CZ
Inventors: Pavel Šebek; Alena Prokopová; Eduard Svoboda; Stanislav Rádl; Jan Stach; Martin Svoboda
Original assignee: Zentiva, A.S.
Priority date: 2003-08-05
Filing date: 2003-08-05
Publication date: 2005-05-18
Also published as: UA82549C2; CZ20032135A3

Abstract

Způsob stabilizace farmaceutické kompozice s obsahem 1 až 60 % hmotn. amorfního atorvastatinu, oxidu hořečnatého v množství 0,1 až 50 % hmotn. a dalších farmaceuticky využitelných látek ve formě tablet nebo kapslí skladováním v uzavřeném obalu, při němž je v tomto obalu systematicky zachytáván a likvidován volný kyslík, přičemž proces zachytávání a likvidace probíhá v prostoru odděleném od stabilizované látky.ŕ

Description

Způsob stabilizace farmaceutické kompozice

Oblast techniky

Vynález se zabývá stabilizací mimořádně nestálé látky atorvastatinu, a to v krystalickém, ale zejména v amorfním stavu. Stabilizaci je možno použít pro čistou látku, ale i pro látku v pevných nebo kapalných lékových formách.

Dosavadní stav techniky

Hemivápenatá sůl (37?,57?) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-izopropylpyrroll-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vzorce I

známá pod nechráněným názvem atorvastatin I, v textu popřípadě vápenatá sůl atorvastatinu, se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patenty 4 681 893 a 5 273 995). Uvedené léčivo je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv.

Atorvastatin může existovat v různých krystalových formách nebo ve formě amorfní. Příprava různých polymorfů je popsána ve zveřejněných patentech (US 5 969 156; US 6 121 461; WO 03/004 470 a WO 01/36 384), forma amorfní v patentu (US 6 087 511). Krystalové formy jsou podle výše uvedených patentů mnohem stabilnější než forma amorfní.

Na nedostatečnou stabilitu substance atorvastatin poukazovali taktéž autoři patentu EP 680 320. Ve specifikaci uvedeného patentu se uvádí, že se jedná o nestabilní látku, citlivou na teplo, vlhkost, nízké pH prostředí a světlo, zvláště UV záření. Řešením je kompozice, jejímž hlavním znakem jsou bazické anorganické látky. Preferované anionty jsou hydroxidy, oxidy nebo uhličitany. Z kationtů jsou uváděny především vápenaté, hořečnaté a lithné soli, jako nejvýhodnější řešení je uveden uhličitan vápenatý. K doporučované kompozici jsou rovněž přidávány antioxidanty typu anisolu nebo askorbátu.

Ve WO 00/34 525 se řeší stabilizace lékové formy přidáním pufrů, zejména citrátů.

WO 01/76 566 se zabývá stabilizací lékové formy přidáním bazického polymeru, obsahujícího amino nebo amido skupiny, příkladem je polyvinylpyrrolidon.

WO 01/93 859 řeší stabilizaci HMG-CoA inhibitorů a mezi nimi i atorvastatinu pomocí látky, schopné vázat a neutralizovat oxid uhličitý. Oxid uhličitý je podle autorů přihlášky nejdůležitějším faktorem, vedoucím k nestabilitě produktu. Jeho účinek je připisován snížení pH s následným rozkladem hydroxykyselin zejména na jejich laktony. Poukazuje se na možné gastrické problémy, je-li pacientům podáván lék s vysokým obsahem alkalických látek. Tento fakt omezuje možnosti zlepšení stability přidáním stabilizátoru do lékové formy.

WO 02/072 073 ukazuje na vztah mezi hodnotou pK_a atorvastatinu a pH vodného roztoku tuhé lékové formy. Podle citované přihlášky by léková forma měla obsahovat takové ingredienty, aby pH roztoku dosáhlo minimálně hodnoty pKa + 1.

Ze stavu techniky tedy vyplývá, že hlavními směry, jak řešit problém stability atorvastatinu v lékové formě, bylo zvýšení pH lékové formy, nebo zamezení snižování pH vlivem CO₂v atmosféře.

Přes tato opatření lékové formy atorvastatinu, a zejména pokud je v těchto formách amorfní atorvastatin, vykazovaly významnou nestabilitu. Přestože se podařilo zabránit vzniku nežádoucích produktů, jako je lakton atorvastatinu, docházelo tu ke vzniku dalších neznámých látek. Ještě horší stabilitu vykazovala samotná účinná látka, tedy nikoli v lékové formě. Z těchto důvodů bylo nutno skladovat nebo převážet amorfní atorvastatin při teplotách okolo -20 °C. Tato opatření samozřejmě zvýšila náklady na uvedené operace.

Vedle toho se vyvíjela nová metoda konzervace látek, náchylných k oxidaci, pomocí látek zachytávajících vzdušný kyslík, často nezývaných absorbéry kyslíku. Mitsubishi Gas Chemical (Tokyo, Japan) vyvinula sáčky absorbující kyslík, založené na reakci železa, s obchodním názvem Ageless (Yoshikawa, Y., Amemiya, A.; Komatsu, T.; Inoue, Y.; Yuyama, M., Oxygen Absorbent for Food Packaging. Jpn. Kokai Tokkyo Koho, Showa 56-33980, 1978.) Podobné produkty jsou nabízeny také například firmou Multisorb Technologies, lne. pod obchodním názvem Fresh Pax™ nebo Standa Industry pod obchodním názvem ATCO.

V současnosti je dostupná řada prostředků, založených na absorbérech kyslíku aktivovaných vlhkostí, sebeaktivujících se absorbérů, absorbérů aktivovaných ultrafialovým zářením nebo radiací, absorbérů aktivovaných mikrovlnami nebo kombinací několika aktivačních dějů, popřípadě absorbérů, nevyžadujících žádnou aktivaci.

V patentové přihlášce US 2002/0132359 je přihlášena k ochraně aplikace těchto absorbérů pro farmaceutické přípravky, citlivé na kyslík. Aplikace je provedena v blistrovém balení, kde je absorbér umístěn v prostoru mezi víkem a vlastním blistrem. V přihlášce se dále konstatuje, že je velmi obtížné zjistit, která z látek bude náchylná k oxidaci. Problém spočívá v tom, že se oxidace často neřídí klasickou Arrheniovou rovnicí, a proto selhávají zrychlené stabilitní testy, které jsou u jiných rozkladných reakcí úspěšně využívány. Patentová přihláška obsahuje dále seznam některých farmaceutických látek, které by mohly přicházet v úvahu jako citlivé na kyslík. Nejrelevantnější jsou mezi nimi HMG -CoA inhibitory simvastatin nebo lovastatin. Obě tyto látky obsahují systém konjugováných dvojných vazeb v karbocyklickém systému, který může vést k citlivosti vůči kyslíku.

Nyní se však překvapivě ukázalo, že rovněž u atorvastatinu, který tento systém konjugovaných vazeb neobsahuje, je degradace způsobena vzdušným kyslíkem. Navíc se však ukázalo, že běžné řešení problému farmaceutické kompozice, obsahující látku náchylnou k oxidaci, tj. použití formulace s antioxidantem, u atorvastatinu (uvedené například EP 680 320) selhává (příklad 6 tohoto spisu).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je ochrana atorvastatinu před oxidací vzdušným kyslíkem. Ochrana se týká chemické substance ve všech krystalových formách i formě amorfní, stejně jako lékové formy při použití atorvastatinu v jakékoliv polymorfní formě, případně v roztoku.

-2CZ 295027 B6

Podstata způsobu stabilizace farmaceutické kompozice s obsahem 1 až 60 % hmotn. amorfního atorvastatinu, oxidu hořečnatého v množství 0,1 až 50 % hmotn. a dalších farmaceuticky využitelných látek ve formě tablet nebo kapslí skladováním v uzavřeném obalu, podle vynálezu spočívá v tom, že je v tomto obalu systematicky zachytáván a likvidován volný kyslík, přičemž proces zachytávání a likvidace probíhá v prostoru odděleném od stabilizované látky. Výhodné je, jestliže je uvedený prostor oddělen propustnou nebo polopropustnou přepážkou.

U lékové formy umožňuje speciální formulace pomocných látek posílit ochranný vliv absorbérů kyslíku. Přednostně je léková forma tvořena 3 až 20 % hmotn. atorvastatinu, 5 až 30 % hmotn. oxidu hořečnatého, 5 až 30 % hmotn. laktózy a 20 až 80 % hmotn. mikrokrystalické celulózy.

Nestabilita atorvastatinu se podle výše uvedených patentů přičítá obvykle zvýšené citlivosti k aciditě prostředí, kdy atorvastatin může dehydratovat na lakton atorvastatinu vzorce II

Laktonizace je kysele katalyzovaný proces, probíhající pravděpodobně přes volnou dihydroxykyselinu atorvastatinu, tudíž řešení spočívá v přídavku bazických látek do lékových forem.

Souborem přesně řízených experimentů jsme však prokázali, že nestabilita je rovněž dána oxidací vzdušným kyslíkem. Významnou nestabilitu vůči oxidacím vykazuje zejména amorfní atorvastatin, zatímco krystalové formy jsou poněkud stabilnější. To však je dáno statistickými faktory, kdy látka, pevně zabudovaná v krystalové mřížce, má menší pravděpodobnost reagovat se vzdušným kyslíkem než látka ve formě amorfní (Stephen R. Bym: Solid Statě Chemistry ofDrugs, Academie Press, 1982). Tudíž oxidativní rozklad krystalových forem atorvastatinu je pomalejší než formy amorfní. To je důležité i z hlediska lékových forem, kdy například mechanický stres při výrobě tablet může vést k částečnému zhroucení krystalové struktury a tím i k nestabilitě lékové formy.

K určení nestability atorvastatinu byly provedeny následující experimenty s cílem zjistit, jaké faktory vedou k degradaci produktu:

1. Soubor stresových testů, kdy zásobní roztok atorvastatinu (2 ml) byl postupně vystaven následujícím experimentům:

a. var (24 h) s 2 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové,

b. var (24 h) s 2 ml 0,2 N kyseliny octové,

c. var (24 h) s 2 ml 0,2 N hydroxidu sodného,

d. var (24 h) s 2 ml 4% peroxidu vodíku,

e. var (24 h) s 2 ml vody,

f. ozařování UV zářením (5 h),

g. ozařování viditelným světlem (24 h),

h. pevná substance zahřívaná 24 h 100 °C,

i. pevná substance vystavená UV záření (5 h),

j. pevná substance vystavená viditelnými světlu (24 h).

Výsledky analytického hodnocení (HPLC) jsou sumarizovány v následující tabulce (tab. 1):

Tabulka 1

Podmínky	Obsah atorvastatinu [%]
24 h var v 0,1 NHC1	2,1
24 h var v 0,1 N AcOH	83,2
24 h var v 0,1 NNaOH	72,0
24 h var v 2% H2O2	54,8
24 h var ve vodě	88,4
5 h pod UV ve vodě	64,3
24 h na světle	104,5
substance 24 h 100 °C	96,3
substance 5 h pod UV	99,3
substance 24 h na světle	96,5

Z výsledků byla zejména patrná nestabilita v kyselém prostředí. Látka se dále významně rozkládala i v roztoku při vystavení UV záření, což je v souladu s literárními údaji (Tetrahedron 49, 10, 1979-1984, 1993).

Dalším významným faktorem se ukazoval rozklad působením peroxidu vodíku.

o

K zpřesnění prováděných experimentů byly dále založeny stability pevné substance amorfního atorvastatinu i několika vybraných lékových forem. Jako obaly byly použity polyethylen (PE), hliníková fólie se svařitelnou PE vrstvou (Al + PE). Některé stability byly založeny v dusíkové atmosféře (N₂).

Výsledky těchto stabilitních testů jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

Vzorek	Suma nečistot [%]
vstup	0,21
3 měs. obal 2x PE (5 °C)	0,39
3 měs. obal PE+A1 (5 °C)	0,34
3 měs. obal PE+A1+N₂ (5 °C)	0,34
3 měs. obal 2x PE (25 °C)	0,77
3 měs. obal PE+A1 (25 °C)	0,63
3 měs. obal PE+A1+N₂ (25 °Č)	0,43
6 měs. obal 2x PE (5 °C)	0,83
6 měs. obal PE+A1 (5 °C)	0,71
6 měs. obal PE+A1+N₂ (5 °C)	0,44

-4CZ 295027 B6

Z analýzy vyplývá, že použití hliníkové fólie při využití dusíkové atmosféry významně zvyšuje stabilitu produktu. To by naznačovalo, že především vzdušný kyslík je zodpovědný za nízkou stabilitu produktu. Výsledky byly obdobné i v lékových formách.

Z důvodu přesného určení mechanizmu rozkladu byly dále provedeny experimenty, zkoumající jen oxidační rozklad atorvastatinu. V nedávno zveřejněné publikaci (Pharmaceutical /Development and Technology, 7(1), 1-32 (2002)/ byl popsán souhrn experimentů, vhodných k rozpoznání oxidace substancí a určení jeho mechanizmu.

Byly provedeny následující experimenty:

a. oxidace 1% roztoku atorvastatinu v systému ethylacetát - acetonitril (1:1) při teplotě 40 °C s využitím radikálového iniciátoru (2,2'-azobiskyanopentanové kyseliny) při tlaku 10 atmosfér kyslíku;

b. oxidace 1% roztoku atorvastatinu v systému ethylacetát - acetonitril (1:1) při teplotě 40 °C bez radikálového iniciátoru při tlaku 10 atmosfér kyslíku;

c. kontrolní experiment v systému ethylacetát - acetonitril (1:1) při teplotě 40 °C s použitím radikálového iniciátoru (2,2'-azobiskyanopentanové kyseliny) v inertní atmosféře argonu.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3

Vzorek	Suma nečistot [%]
Bez zátěže	0,49
Oxidace (s iniciátorem) 24 h	6,42
Oxidace(s iniciátorem) 48 h	24,37
Oxidace(s iniciátorem) 72 h	30,93
24 h (argon)	0,98
48 h (argon)	1,38
Oxidace - 24 h bez iniciátoru	9,27

Z výsledků vyplývá, že již vzdušný kyslík může oxidovat atorvastatin a k oxidaci není potřeba radikálového iniciátoru. Kontrolní experiment v inertní atmosféře argonu ukázal malý nárůst laktonu atorvastatinu, způsobený zvýšenou teplotou a mírně kyselým radikálovým iniciátorem.

Dalším výsledkem experimentu bylo srovnání profilu nečistot ze stabilit (tabulka 2) a profilu nečistot, vzniklého oxidací, pomocí HPLC-MS. Ukázalo se, že všechny významné nečistoty, rostoucí ve stabilitách, s výjimkou laktonu atorvastatinu, jsou vzniklé oxidací. Na základě této znalosti oxidačního rozkladu bylo hledáno řešení, které by zamezilo kontaktu substance jako takové nebo substance v lékové formě se vzdušným kyslíkem.Podle našich, ale i v literatuře publikovaných /K. C. Waterman, M. C. Roy: Pharmaceutical Development and Technology, 7 (2), 227-234 (2002)/ zkušeností je při balení lékové formy velmi obtížné dosáhnout zbytkové koncentrace kyslíku nižší než 2 až 3 % bez použití vakuového kroku. To je dostatečné množství, aby stále docházelo k oxidaci produktu. Zvláště výhodným způsobem, jak docílit nižší koncentrace kyslíku (až pod hodnoty 0,1 %), je pak použití kyslíkových absorbérů. Další experimenty byly

-5CZ 295027 B6 tudíž provedeny s využitím kyslíkových absorbérů. Experimenty byly provedeny s kyslíkovými absorbéry Ageless™ firmy Mitsubishi Gas Chemical a ATCO, dostupnými od firmy Standa Industry. Celá řada komerčně dostupných absorbérů může být ale rovněž s výhodou použita; například FreshPax™ (Multisorb Technologies), O-Buster™ (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorbér (Biotika) a podobně.

Použití kyslíkových absorbérů zvláště pro ochranu potravin, ale i chemických látek proti oxidaci je dobře známo ze zveřejněných patentů (US 4 287 995; US 5 143 763; US 5 839 593).

Absorbéry kyslíku lze dělit podle způsobu jejich aktivace na absorbér aktivovaný vlhkostí, sebeaktivující se absorbér, absorbér aktivovaný ultrafialovým zářením nebo radiací, absorbér aktivovaný mikrovlnami nebo kombinací několika aktivačních dějů, popřípadě absorbér bez nutnosti aktivace.

Pro způsob stabilizace podle vynálezu jsou výhodné absorbéry, které ke své aktivaci nepotřebují vodu, obzvlášť výhodné jsou absorbéry bez nutnosti aktivace vůbec.

Výše uvedené výsledky ukazují, že hlavně u amorfního atorvastatinu je oxidační degradace významným faktorem, který se musí brát v úvahu při skladování jak substance, tak konečné lékové formy. Prokázali jsme, že použití kyslíkových absorbérů podstatně zlepšuje skladovatelnost amorfního atorvastatinu (příklady 1 a 2). Z výsledků zřetelně vyplývá, že ochrana atorvastatinu před vzdušným kyslíkem úplně zamezuje jeho rozkladu. S využitím kyslíkových absorbérů je poté látku možno skladovat při teplotě 25 °C bez jakýchkoliv omezení, což oproti skladování při snížené teplotě znamená podstatné snížení nákladů. Látka může být skladována i v jiných obalech, které omezeně propouštějí kyslík, tak, aby výsledná koncentrace kyslíku byla nižší než 1 %, s výhodou nižší než 0,1 %. Látku je možno dále s výhodou balit v inertní atmosféře, kdy se prodlouží životnost kyslíkového absorbéru a také se zmírní počáteční exotermní reakce při vychytávání kyslíku absorpčním sáčkem. Potřebnou kapacitu absorpčního sáčku a výslednou rovnovážnou koncentraci kyslíku (v ppm) je možno počítat z následující rovnice (Vinod Daniel, Frank L. Lambert: Waac Newsletter 15, 2, 1993,12—14, 1993):

[O₂] = L/12.7C kde L je rychlost úniku kyslíku z obalu v ppm/den, C je absorbance, která je poměrem kapacity absorpčního sáčku a celkového objemu obalu.

Vynález řeší rovněž otázku stabilizace atorvastatinu v lékové formě, především ve formě tablet nebo kapslí. Popsané lékové formy atorvastatinu obsahují přibližně 1 až 60 % hmotn., výhodně 3 až 20 % hmotn. účinné látky a několik pomocných látek, které mají různé funkce, především umožnit požadovanou rychlost uvolňování účinné látky v těle pacienta, dále stabilizovat lékovou formu proti chemickému rozkladu nebo mechanickým vlivům. Ke stabilizaci atorvastatinu v lékové formě je obvykle doporučován přídavek bazické látky, jako nejvýhodnější je uváděn uhličitan vápenatý.

Překvapivě se ukázalo, že mezi vzdušným kyslíkem a vhodnou formulací existuje úzký vztah. Některé formulace, které jsou relativně úspěšné při skladování lékové formy za běžného přístupu kyslíku, se ukazují jako nevhodné při odchytávání kyslíku. Jiné naopak méně vhodné za normálních podmínek, posilují stabilizační vliv odchytávání kyslíku. Problémem jsou produkty, které s oxidací bezprostředně nesouvisí. Příkladem je lakton atorvastatinu výše uvedeného vzorce II. Bazické působení uhličitanu vápenatého zamezí za normálních podmínek kysele katalyzované reakci a omezí vznik laktonu. (EP 680320). Při odchytávání kyslíku se tento účinek uhličitanu vápenatého omezí a koncentrace laktonu s časem narůstá. Použití báze typu oxidu nebo hydroxidu hořečnatého je běžně považováno za méně výhodné. Za běžných podmínek, tedy za přístupu kyslíku, vede formulace s hořečnatou bází vedle nárůstu obsahu běžných nečistot také ke vzniku řady nečistot, které s uhličitanem vápenatým identifikovány nejsou. Naopak při odchytávání

-6CZ 295027 B6 kyslíku báze tohoto typu posílí stabilizační efekt, popsaný výše u 100% substance. Jedná se opět o komplexní stabilizaci, nikoli tedy pouze o potlačení zjevných oxidačních produktů. Za zvláště výhodné uspořádání podle vynálezu je proto považována stabilizace atorvastatinu kombinací účinku absorbéru kyslíku a oxidu hořečnatého.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Amorfní atorvastatin (1 g) byl zataven do svařitelné hliníkové fólie spolu s absorbérem kyslíku Ageless® Z100 (Mitsubishi) nebo absorbérem kyslíku a oxidu uhličitého Ageless® El00 (Mitsubishi) a vzorek zahříván při 80 °C 72 h. Srovnávací vzorek byl připraven a zahříván stejným způsobem bez použití absorbérů. Výsledky HPLC analýz jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4

Podmínky	Celková suma nečistot I%1	Lakton atorvastatinu [%1
Bez zátěže	0,49	0
srovnávací vzorek	1,32	0,33
Ageless® Z100	0,64	0,19
Ageless® El 00	0,60	0,14

Příklad 2

Amorfní atorvastatin (1 g) byl zataven do svařitelné hliníkové fólie spolu s absorbérem kyslíku Ageless® Z100 (Mitsubishi) nebo absorbérem kyslíku a oxidu uhličitého Ageless® El00 (Mitsubishi) a vzorek zahříván při 40 °C 1,5 měsíce. Srovnávací vzorek byl připraven a zahříván stejným způsobem bez použití absorbérů. Výsledky HPLC analýz jsou shrnuty vtabulce 5.

Tabulka 5

Podmínky	Celková suma nečistot [%]	Lakton atorvastatinu (%)
bez zátěže	0,49	0
srovnávací vzorek	1,55	0,22
Ageless® Z100	0,36	0
Ageless® El 00	0,46	0,06

-7 CZ 295027 B6

Příklad 3

Tablety o složení, uvedeném v tabulce 6

Tabulka 6

Složení tablety	množství (mg)
vápenatá sůl atorvastatinu	20,0
laktósa monohydrát	42,0
mikrokrystalická celulósa	60,0
uhličitan vápenatý	88,0
hydroxypropy lcelu losa	30,0
kukuřičný škrob předželatinovaný	30,0
polysorbát	1,0
talek	1,5
sodná sůl kroskarmelózy	6,0
stearan vápenatý	0,5

byly potaženy běžným lakem, obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózou a zataveny společně s absorpčním sáčkem firmy Mitsubishi Ageless® Z100 do hliníkové fólie a zahřívány při teplotě 80 °C 72 hodin. Srovnávací vzorek byl připraven a zahříván stejným způsobem bez použití absorbéru kyslíku. Výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7

Podmínky	Suma nečistot f%]	Lakton atorvastatinu [%]
bez zátěže	0,60	0,03
srovnávací vzorek	4,21	2,58
Ageless® Z100	1,98	1,13

Příklad 4

Tablety s obsahem 20 mg amorfní formy vápenaté soli atorvastatinu o složení, uvedeném v tabulce 8

-8CZ 295027 B6

Tabulka 8

Složení tablety	množství (mg)
vápenatá sůl atorvastatinu	20,0
laktóza monohydrát	42,0
mikrokrystalická celulóza	60,0
uhličitan vápenatý	88,0
hydroxypropylcelulóza	30,0
kukuřičný škrob předželatinovaný	30,0
polysorbát	1,0
talek	1,5
sodná sůl kroskarmelózy	6,0
stearan vápenatý	0,5

byly potaženy běžným lakem, obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózu a naplněny do skleněné lahvičky o objemu 20 ml (srovnávací vzorek). V dalších experimentech byl do lahvičky vedle 5 tablet přidán absorbér kyslíku Ageless® Z100 (Mitsubishi) nebo absorbér kyslíku a oxidu uhličitého Ageless® E100 (Mitsubishi), respektive absorbér kyslíku Ageless® Z100 (Mitsubishi) a desikant. Lahvičky byly uzavřeny HDPE uzávěrem a vystaveny po dobu 1,5 měsíce teplotě 40 °C a 75% RV. Uspořádání pokusu a výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v tabulce 9.

ío Tabulka 9

Podmínky	Suma nečistot [%]	Lakton Atorvastatinu [%]
bez zátěže	0,49	0
srovnávací vzorek	2,38	0,20
Ageless® Z100	1,09	0,41
Ageless® El 00	1,10	0,48
Ageless® Z100 +	0,87	0,33
desikant

Příklad 5

Tablety s obsahem 20 mg amorfní formy vápenaté soli atorvastatinu o složení, uvedeném v tabulce 10

-9CZ 295027 B6

Tabulka 10

Složení tablety	množství (mg)
vápenatá sůl atorvastatinu	20,0
laktóza monohydrát	49,6
mikrokrystalická celulóza	148,0
oxid hořečnatý	14,0
hydroxypropylcclulóza	28,0
polysorbát	9,0
sodná sůl kroskarmelózy	9,0
stearan hořečnatý	1,4
oxid křemičitý	1,0

byly potaženy běžný, lakem, obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózu, naplněny do skleněné lahvičky o objemu 20 ml společně s absorpčním sáčkem firmy Mitsubishi Ageless® Z100 a zahřívány 1,5 měsíce při teplotě 40 °C a 75% RV. Srovnávací vzorek byl připraven stejným způsobem bez přidání absorbéru kyslíku. Výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v následující tabulce (tab. 11).

Tabulka 11

Podmínky	Suma nečistot [%]	Lakton atorvastatinu [%J
bez zátěže	0,79	0
srovnávací vzorek	2,12	0
Ageless® Z100	0,84	0

Příklad 6

Pro zajištění stability lékové formy byly vytvořeny směsi amorfní formy atorvastatinu s bazickou složkou a antioxidanty. Tyto směsi byly naplněny do skleněných lahviček o objemu 20 ml, uzavřeny HDPE uzávěrem a zatíženy po dob u6 týdnů při teplotě 40 a 75% RV. Složení uvedených směsí a výsledky HPLC analýz po zatížení jsou uvedeny v tabulce 12.

- 10CZ 295027 B6

Tabulka 12

Číslo směsi	Složení směsi	Podíl složek	Suma nečistot [%]	Lakton atorvastatinu (%]
2	vápenatá sůl atorvastatinu	1	2,03	0,05
uhličitan vápenatý	3
5	vápenatá sůl atorvastatinu	l	4,04	1,12
	uhličitan vápenatý	3
vitamin E	1
6	vápenatá sůl atorvastatinu	1	4,53	1,58
uhličitan vápenatý	3
β-karoten	1
9	vápenatá sůl atorvastatinu	1	4,71	1,29
uhličitan vápenatý	3
askorbát sodný	1

Z výše uvedeného pokusu vyplývá, že použití antioxidantů, běžných ve farmaceutickém průmyslu, nezabrání oxidačním procesům v lékové formě.

Claims

1. Způsob stabilizace farmaceutické kompozice s obsahem 1 až 60 % hmotn. amorfního atorvastatinu, oxidu hořečnatého v množství 0,1 až 50 % hmotn. a dalších farmaceuticky využitelných látek ve formě tablet nebo kapslí skladováním v uzavřeném obalu, vyznačující se tím, že je v tomto obalu systematicky zachytáván a likvidován volný kyslík, přičemž proces zachytávání a likvidace probíhá v prostoru, odděleném od stabilizované látky.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žek zachytávání a likvidaci kyslíku dochází v prostoru, odděleném propustnou nebo polopropustnou přepážkou.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že absorbér kyslíku je vybrán ze skupiny, obsahující absorbér kyslíku aktivovaný vlhkostí, sebeaktivující se absorbér, absorbér aktivovaný ultrafialovým zářením nebo radiací, absorbér aktivovaný mikrovlnami nebo kombinací několika aktivačních dějů, popřípadě absorbér bez nutnosti aktivace.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že je kyslík zachytáván pomocí sebeaktivujících se absorbérů.

5. Způsob podání kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že je kapacita zařízení pro zachytávání kyslíku volena tak, aby výsledná koncentrace kyslíku v okolí atorvastatinu nebo léčiva z něho vyrobeného byla nižší než 1 % obj., s výhodou 0,1 % obj.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že je léková forma tvořena 3 až 20 % hmotn. atorvastatinu, 5 až 30 % hmotn. oxidu hořečnatého, 5 až 30 % hmotn. laktózy a 20 až 80 % hmotn. mikrokrystalické celulózy.