CZ15276U1 - Stabilizovaný farmaceutický přípravek s obsahem atorvastatinu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Technické řešení se zabývá stabilizací mimořádně nestálé látky atorvastatinu, a to v krystalickém, ale zejména v amorfním stavu. Stabilizaci je možno použit pro čistou látku, ale i pro látku v pevných nebo kapalných lékových formách.

Dosavadní stav techniky

Hemivápenatá sůl (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vzorce I

známá pod nechráněným názvem atorvastatin (I), v textu popřípadě vápenatá sůl atorvastatinu, se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patenty 4 681 893 a 5 273 995). Uvedené léčivo je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv.

Atorvastatin může existovat v různých krystalových formách nebo ve formě amorfní. Příprava různých polymorfů je popsána ve zveřejněných patentech (US 5 969 156; US 6 121 461; WO

03/004 470 a WO 01/36 384), forma amorfní v patentu (US 6 087 511). Krystalové formy jsou podle výše uvedených patentů mnohem stabilnější než forma amorfní.

Na nedostatečnou stabilitu substance atorvastatin poukazovali taktéž autoři patentu EP 680 320. Ve specifikaci uvedeného patentu se uvádí, že se jedná o nestabilní látku citlivou na teplo, vlhkost, nízké pH prostředí a světlo, zvláště UV záření. Řešením je kompozice, jejímž hlavním zna20 kem jsou bázické anorganické látky. Preferované aniontyjsou hydroxidy, oxidy nebo uhličitany. Z kationtů jsou uváděny především vápenaté, hořečnaté a lithné soli, jako nejvýhodnější řešení je uveden uhličitan vápenatý. K doporučované kompozici jsou rovněž přidávány antioxidanty typu anisolu nebo askorbátu.

Ve WO 00/34 525 se řeší stabilizace lékové formy přidáním pufrů, zejména citrátů.

WO 01/76 566 se zabývá stabilizací lékové formy přidáním bázického polymeru obsahujícího amino nebo amido skupiny, příkladem je polyvinylpyrrolidon.

WO 01/93 859 řeší stabilizaci HMG-CoA inhibitorů a mezi nimi i atorvastatinu pomocí látky schopné vázat a neutralizovat oxid uhličitý. Oxid uhličitý je podle autorů přihlášky nejdůležitějším faktorem vedoucím k nestabilitě produktu. Jeho účinek je připisován snížení pH s následným rozkladem hydroxykyselin zejména na jejich laktony. Poukazuje se na možné gastrické problémy, je-li pacientům podáván lék s vysokým obsahem alkalických látek. Tento fakt omezuje možnosti zlepšení stability přidáním stabilizátoru do lékové formy.

- 1 CZ 15276 Ul

WO 02/072 073 ukazuje na vztah mezi hodnotou pK_a atorvastatinu a pH vodného roztoku tuhé lékové formy. Podle citované přihlášky by léková forma měla obsahovat takové ingredienty, aby pH roztoku dosáhlo minimálně hodnoty pK, +1.

Ze stavu techniky tedy vyplývá, že hlavními směry, jak řešit problém stability atorvastatinu v lékové formě, bylo zvýšení pH lékové formy, nebo zamezení snižování pH vlivem CO₂ v atmosféře.

Přes tato opatření lékové formy atorvastatinu, a zejména pokud je v těchto formách amorfní atorvastatin, vykazovaly významnou nestabilitu. Přestože se podařilo zabránit vzniku nežádoucích produktů jako je lakton atorvastatinu, docházelo tu ke vzniku dalších neznámých látek. Ještě ío horší stabilitu vykazovala samotná účinná látka, tedy nikoli v lékové formě. Z těchto důvodů bylo nutno skladovat nebo převážet amorfní atorvastatin při teplotách okolo -20 °C. Tato opatření samozřejmě zvýšila náklady na uvedené operace.

Podstata technického řešení

Nestabilita atorvastatinu se podle výše uvedených patentů přičítá obvykle zvýšené citlivosti k aciditě prostředí. Souborem přesně řízených experimentů jsme však prokázali, že nestabilita je rovněž dána oxidací vzdušným kyslíkem. Významnou nestabilitu vůči oxidacím vykazuje zejména amorfní atorvastatin, zatímco krystalové formy jsou poněkud stabilnější. To však je dáno statistickými faktory, kdy látka pevně zabudovaná v krystalové mřížce má menší pravděpodobnost reagovat se vzdušným kyslíkem než látka ve formě amorfní (Stephen R. Bym: Solid State

Chemistry of Drugs, Academie Press, 1982). Tudíž oxidativní rozklad krystalových forem atorvastatinu je pomalejší než formy amorfní. To je důležité i z hlediska lékových forem, kdy například mechanický stres při výrobě tablet může vést k částečnému zhroucení krystalové struktury a tím i k nestabilitě lékové formy.

Výsledky stabilitních testů jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1

Doba (měsíce)	Teplota (°C)	Obal	Po (kPa)	Nečistoty (%)
0	-	vstupní	-	0,21
3	5	2x PE	18	0,39
3	5	PE+A1	18	0,34
3	5	PE+A1	3	0,34
3	25	2x PE	18	0,77
3	25	PE+A1	18	0,63
3	25	PE+A1	3	0,43
6	5	2x PE	18	0,83
6	5	PE+AI	18	0,71
6	5	PE+A1	3	0,44

Z tabulky je patrno, že při 25 °C obsah nečistot již po 3 měsících významně závisí na parciálním tlaku kyslíku v balení. Při 5 °C se tato závislost výrazněji projeví až po 6 měsících.

Z tabulky lze vypozorovat i vliv způsobu balení na konečný obsah nečistot. Látka ve vzducho30 těsném balení PE+A1 vykazuje lepší stabilitu než v propustných PE sáčcích.

Z důvodu přesného určení mechanismu rozkladu byly dále provedeny experimenty zkoumající jen oxidační rozklad atorvastatinu. V nedávno zveřejněné publikaci IPharmaceutical Development and Technology, 7(1), 1-32 (2002)/ byl popsán souhrn experimentů vhodných k rozpoznání oxidace substancí a určení jeho mechanismu.

-2CZ 15276 Ul

Byly provedeny následující experimenty:

a. oxidace 1% roztoku atorvastatinu v systému ethylacetát - acetonitril (1 : 1) při teplotě 40 °C s využitím radikálového iniciátoru (2,2'-azobiskyanopentanové kyseliny) při tlaku 1 MPa kyslíku;

b. oxidace 1% roztoku atorvastatinu v systému ethylacetát - acetonitril (1 : 1) při teplotě 40 °C bez radikálového iniciátoru;

c. kontrolní experiment v systému ethylacetát - acetonitril (1 : 1) při teplotě 40 °C s použitím radikálového iniciátoru (2,2'-azobiskyanopentanové kyseliny) v inertní atmosféře argonu (parciální tlak kyslíku byl zjištěn asi 1 kPa).

ío Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

Doba (hodiny)	Iniciátor	Po (Mpa)	Nečistoty (%)
0		vstupní vzorek	0,49
24	ano	1	6,42
48	ano	1	24,37
72	ano	1	30,93
24	ano	0,001	0,98
48	ano	0,001	1,38
24	ne	1	9,27

Z výsledků vyplývá, že již vzdušný kyslík může oxidovat atorvastatin a k oxidaci není potřeba radikálového iniciátoru. Kontrolní experiment v inertní atmosféře argonu ukázal malý nárůst laktonu atorvastatinu způsobený zvýšenou teplotou a mírně kyselým radikálovým iniciátorem.

Dalším výsledkem experimentu bylo srovnání profilu nečistot ze stabilit (tabulka 1) a profilu nečistot vzniklého oxidací pomocí HPLC-MS. Ukázalo se, že všechny významné nečistoty rostoucí ve stabilitách s výjimkou laktonu atorvastatinu jsou vzniklé oxidací. Na základě této znalosti oxidačního rozkladu bylo hledáno řešení, které by zamezilo kontaktu substance jako takové nebo substance v lékové formě se vzdušným kyslíkem. Podle našich, ale i v literatuře publikovaných /K.C. Waterman, M.C. Roy: Pharmaceutical Development and Technology, 7(2), 227-234 (2002)/ zkušeností je při balení lékové formy velmi obtížné dosáhnout parciálního tlaku kyslíku nižšího než 2 až 3 kPa bez použití vakuového kroku. To je však dostatečné množství, aby stále docházelo k oxidaci produktu.

Předmětem technického řešení je farmaceutický přípravek, obsahující 1 až 60 % hmotn. atorvastatinu, dále bázickou látku a další jednu nebo několik pomocných látek. Podstata řešení spočívá v tom, že přípravek je uložen ve farmaceutickém obalu, v němž je parciální tlak kyslíku udržován na hodnotě nižší než 1 kPa, přičemž této hodnoty bylo dosaženo buď vymytím a nahrazením vzduchu přetlakem inertního plynu, zejména dusíku, jenž pak zaujímá za normálního tlaku nebo přetlaku do 10 kPa prakticky celý objem obalu, nebo balením za sníženého celkového tlaku v obalu na 0,3 až 10 kPa při zachování normálního složení vzduchu, kdy jsou objemové poměry inertního plynu a kyslíku stejné jako v atmosféře.

Jedním ze způsobů, jak dosáhnout požadovaného parciálního tlaku kyslíku, je balení pod dusíkem nebo argonem nově vyvinutou metodou. Jak je citováno výše, farmaceutické balení pod dusíkem provedená běžným způsobem do blistru nedosáhne parciální tlak hodnoty nižší 2 až 3 kPa. Tyto hodnoty nejsou v případě zvláště citlivé látky jako atorvastatinu dostatečné.

Naší níže popsanou metodou balení lze dosáhnout v běžném farmaceutickém blistru hodnot parciálního tlaku kyslíku nižších než 1 kPa, při výhodném provedení méně než 0,4 kPa.

-3 CZ 15276 Ul

Metoda stabilizace se týká jak samotné aktivní substance, tak s výhodou lékové formy s atorvastatinem, speciálně s atorvastatinem v amorfním stavu. Popsané lékové formy atrovastatinu obsahují přibližně 1 až 60 % hmotn., výhodně 3 až 20 % hmotn. účinné látky a několik pomocných látek, které mají různé funkce, především umožnit požadovanou rychlost uvolňování účinné látky v těle pacienta, dále stabilizovat lékovou formu proti chemickému rozkladu nebo mechanickým vlivům. Ke stabilizaci atorvastatinu v lékové formě je obvykle doporučován přídavek bázické látky; jako nejvýhodnější je uváděn uhličitan vápenatý.

Tohoto velmi nízkého parciálního tlaku kyslíku je možno v průmyslové aplikaci dosáhnout buď plněním pod inertním plynem adaptovaným podle technického řešení, nebo novou technikou ío balení za sníženého tlaku.

Výroba blistrů probíhá svařením dvou fólii. Spodní fólie je nejprve vytvarována tak, aby se v každém jednotce balení vytvořil potřebný počet kavit, které svým tvarem a velikostí odpovídají jednotkové dávce léku (nejčastěji tablety nebo kapsle). V dalším kroku se do každé z těchto kavit vloží dávková jednotka léku. Takto naplněná spodní fólie se přetáhne vrchní fólii a obě fólie jsou k sobě těsně přitlačeny pomocí přítlačného válce. V následném kroku jsou obě fólie svařeny a svařená fólie je rozstříhána na jednotlivé blistry. Běžný způsob plnění pevné lékové formy do nejčastěji používaného farmaceutického balení blistru probíhá tak, že vytvarovaný pás fólie s tabletami prochází prostorem naplněným inertním plynem, kde se k němu přitlačí horní fólie a následně dochází k zatavení. V atmosféře uvnitř takového balení je parciální tlak kyslíku 2 až

3 kPa. Tento stav je u mnoha farmaceutických látek dostatečný k jejich stabilizaci. Nezabrání však zcela oxidaci a u zvláště citlivých látek, jakou je atorvastatin, a to zejména v amorfní formě, nezajistí pak jejich úplnou stabilitu, což vede k nutnosti zkrátit dobu použitelnosti přípravku. Problém aplikace běžně používaného balení pod dusíkem u blistrů spočívá v nedostatečném vymytí kyslíku z kavit s tabletami, který si přinášejí s sebou, do prostoru naplněného inertním ply25 nem, a nedostatečnou přiléhavostí vrchní fólie ke spodní fólii těsně před svařováním a tím, že není vhodným způsobem zamezeno možnému průniku vzduchu do kavit těsně před svářením.

Nový postup balení byl vyvíjen optimalizací parametrů toku inertního plynu a jeho rozmístění v souladu s procesem balení. Hlavním znakem tohoto aspektu technického řešení je přivádění inertního plynu do kavit dolní vytvarované fólie s takovou intenzitou, aby se obsah plynu v ka30 vitě minimálně jednou, s výhodou třikrát vyměnil. Již toto opatření může snížit výsledný parciální tlak kyslíku významně pod 2 kPa, v některých případech pod 1 kPa. Podle výhodného provedení technického řešení po vytvarování kavit v pásu spodní fólie a jejich naplnění dávkovými jednotkami, vstupuje tento pás do vymývací komory tvořené soustavou trysek na cílený přívod inertního plynu ke kavitě s dávkovou jednotkou a odváděcími kanálky pro odvod vymytého vzduchu. Vzduch je z kavit dokonale vymýván proudem inertního plynu, proudícího tryskami za přesně stanoveného a monitorovaného přetlaku, resp. průtoku. Průtok inertního plynuje nastaven v rozmezí 180 až 3000 1/h. Výhodně se průtok pohybuje v rozmezí 500 až 1500 1/h. Vymývací komora je spolu se zažehlovací stanicí (sváření horní - krycí AI fólie se spodní - vyformovanou a naplněnou AI fólií) zakrytovaná do boxu s trvalou inertní atmosférou s nižším přetlakem než je ve vymývací komoře pro dostatečný odvod vymývaného vzduchu. V boxu je monitoring hodnoty zbytkového kyslíku se zpětnou vazbou na chod stroje.

Jak je ukázáno níže, získá se touto metodou v provozních podmínkách farmaceutické balení s blistry s obsahem plynu s parciálním tlakem kyslíku menším než 0,4 kPa, obvykle mezi 0,2 až 0,3 kPa.

Při farmaceutickém balení za sníženého tlaku 0,3 až 10 kPa je výhodnější místo blistru použít strip, Strip je typ balení kdy jsou opět svařovány dvě fólie, avšak žádná z fólií není tvarována, jako u klasického blistru, nýbrž léková forma (tableta, želatinová tobolka, granulát apod.) se vkládá do částečně svařeného stripu, za současného vakuování nejen naplněné části stripu, ale i části, která teprve bude naplněna v následujícím kroku, a vakuování probíhá také po celou dobu svářecí operace, kdy dojde ke kompletnímu, neprodyšnému uzavření jednotlivé lékové formy do hliníkové fólie (stripu).

-4CZ 15276 Ul

Jiné řešení spočívá v zabalení dávkovačích jednotek do blistrů, přičemž je alespoň jedna fólie volena z takového materiálu, který je dobře propustný pro kyslík, (ale s výhodou špatně propustný pro vodní páru). Celý blistr je dále uzavřen v pouchi, ve kterém je umístěn absorbér. Může se například jednat o polypropylenový blistr, obalený v Al-Al pouchi.

Překvapivě se ukázalo, že mezi vzdušným kyslíkem a vhodnou formulací existuje úzký vztah. Některé formulace, které jsou relativně úspěšné při skladování lékové formy za běžného přístupu kyslíku, se ukazují jako nevhodné při odchytávání kyslíku. Jiné, naopak méně vhodné za normálních podmínek, posilují stabilizační vliv odchytávání kyslíku. Problémem jsou produkty, které s oxidací bezprostředně nesouvisí. Příkladem je lakton atorvastatinu vzorce II

který může vznikat dehydratací atorvastatinu díky zvýšené aciditě prostředí. Bázické působení uhličitanu vápenatého zamezí za normálních podmínek kysele katalyzované reakci a omezí vznik laktonu (EP 680 320). Při omezení množství kyslíku se tento účinek uhličitanu vápenatého sníží a koncentrace laktonu s časem narůstá. Použití báze typu oxidu nebo hydroxidu hořečnatého je běžně považováno za méně výhodné. Za běžných podmínek, tedy za přístupu kyslíku, vede formulace s hořečnatou bází vedle nárůstu obsahu běžných nečistot také ke vzniku řady nečistot, které s uhličitanem vápenatým identifikovány nejsou. Naopak při omezeném parciálním tlaku kyslíku báze tohoto typu posílí stabilizační efekt, popsaný výše u 100% substance. Jedná se opět o komplexní stabilizaci, nikoli tedy pouze o potlačení zjevných oxidačních produktů. Za zvláště výhodné uspořádání podle technického řešení je proto považována stabilizace atorvastatinu kombinací účinku atmosféry s parciálním tlakem kyslíku menším než 2 kPa, zvláště menším než 0,4 kPa, a oxidu hořečnatého nebo balení pod inertní atmosférou, resp. vakuem, a oxidu hořečnatého.

Dalším aspektem technického řešení je vhodná analýza obsahu kyslíku ve farmaceutickém bale25 ní, bez které by nebylo možno technické řešení realizovat. Problém analýzy složení plynu ve farmaceutickém balení (především blistrech) je komplikován nutností při odběru vzorku předejít nasátí atmosférického kyslíku z okolí nebo při snaze o zabránění této chyby snížit při odběru vzorku skutečný obsah kyslíku v blistru.

Byly vyvinuty tři metody měření:

1. Měření A: Měření zbytkového kyslíku plynovou chromatografií s odběrem plynu a manuálním nástřikem

Zbytkový kyslík v inertní atmosféře je měřen plynovou chromatografií s detektorem tepelně vodivostním (TCD). Plyn je rozdělen na koloně obsahující jako fázi molekulové síto, která umožňuje dělení permanentních plynů. Odběr vzorku je manuální s úpravou blistru pomocí nanáše35 ných sept nebo pomocí dávkování z protrženého blistru smyčkovým zařízením.

2. Měření B: Měření zbytkového kyslíku pomocí mikrosenzoru

Zbytkový kyslík v inertní atmosféře je měřen přímo v blistru pomocí mikrosenzoru, který je umístěn v jehle. Tato jehla je přes uzavřený prostor zbavený kyslíku (komůrka promývaná dusíkem - měřeno tímto senzorem jako pozadí) vbodnuta přímo do jednotlivých komůrek v blistru.

-5CZ 15276 Ul

Principem mikrosenzoru je zhášení vybuzené fluorescence zbytkovým kyslíkem (senzor je selektivní na kyslík).

3. Měření C: Měření zbytkového kyslíku pomocí soustavy senzorů in-line (in-process control)

Kyslík v inertní atmosféře stroje je měřen přímo pomocí senzorů, které jsou rozmístěny ve všech 5 inertizovaných částech balicího stroje, včetně přívodu dusíku do blistrových komůrek. Tyto senzory sledují i prostor vnější. Principem senzoru je zhášení vybuzené fluorescence zbytkovým kyslíkem (senzor je selektivní na kyslík).

Je zřejmé, že z hlediska autentičnosti výsledku analýzy je výhodnější metoda B a C, kdy nedochází k žádnému narušení blistru a možnosti jakékoli kontaminace při analytice jsou zanedbatelní né. Metoda C navíc velmi rychle odhalí případné chyby v provozním balení.

Technické řešení je blíže objasněno v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah technického řešení v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení

Příklad 1 - Absorbéry kyslíku

Tablety s obsahem 20 mg amorfní formy vápenaté soli atorvastatinu o složení uvedeném v tabulce 3

Tabulka 3

Složení tablety	Množství (mg)
vápenatá sůl atorvastatinu	20,0
laktosa monohydrát	49,6
mikrokrystalická celulosa	148,0
oxid hořečnatý	14,0
hydroxypropylcelulóza	28,0
polysorbat	9,0
sodná sůl kroskarmelózy	9,0
stearan hořečnatý	1,4
oxid křemičitý	1,0

byly potaženy běžným lakem obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózu, naplněny do skleněné 20 lahvičky o objemu 20 ml společně s absorpčním sáčkem firmy Mitsubishi Ageless® Z100 a skladovány 1,5 měsíce při teplotě 40 °C a 75% RV. Srovnávací vzorek byl připraven stejným způsobem bez přidání absorbéru kyslíku. Orientační analýzou byl zjištěn parciální tlak kyslíku v lahvičce na konci experimentu. Ukázalo se, že tlak v atmosféře lahvičky poklesl na 0,3 kPa. Výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v následující tabulce (tab. 4).

Tabulka 4

Podmínky	Suma nečistot (%)	Lakton atorvastatinu (%)
bez zátěže	0,79	0
srovnávací vzorek	2,12	0
Ageless® Z100	0,84	0

-6CZ 15276 Ul

Příklad 2 - Test skladování za sníženého tlaku

Čistá amorfní substance atorvastatinu byla uzavřena v temperovaném boxu za tlaku 5,5 až 7,5 kPa vzduchu. Parciální tlak kyslíku byl odhadnut na 1,2 až 1,5 kPa.

Měření poskytlo následující výsledky:

Tabulka 5

Datum odběru vzorku	Vzorek označení	Doba sklad, (dny/hod.)	Teplota sklad. (°C)	Suma nečistot (%)
16.10.2003	0010903/12	23 dnů	20 až 25	0,29
04.11.2003	0010903/15	42 dnů	40 až 42	0,35
21.11.2003	0010903/17	55 hod.	60 až 65	0,33
10.12.2003	0010903/18	160 hod.	80 až 82	0,37

Pro srovnání byl vzorek 0010903/18 udržován po dobu 160 hodin v termostatu při 80 °C za normálního atmosférického tlaku tedy parciálního tlaku kyslíku asi 18 kPa. Suma nečistot pak dosáhla 1,92 %.

ío Příklad 3 - Balení lékové formy pod dusíkem Přetlak 0,1 MPa na výstupu ze zdroje.

Tablety s obsahem 40 mg amorfní formy vápenaté soli atorvastatinu o složení proporcionálním ke složení uvedenému v příkladu 1 byly zabaleny na provozní balicí lince adaptované pro výrobu balení pod dusíkem. K balení byl použit komerčně vyráběný blistrovací stroj WinPack TR 130 od italské firmy IMA. Vytvarovaná spodní fólie obsahující hotové tablety byla dopravena do vymývací komory, kam rovněž vstupoval dusík s přetlakem na výstupu ze zdroje 0,1 MPa. Průtok plynu komorou, tj. přívod dusíku a jeho odvod s příměsí vzduchu, byl udržován na hodnotě 1500 1/h. Přetlak dusíku v ochranném boxu byl přibližně 10 kPa. Tablety byly zabaleny do hliníkových Al/Al blistrů. Hotové balení bylo podrobeno standardnímu stabilitnímu testu, vystaveno zatížení 40 °C a 75% RV po dobu 3 měsíců. Parciální tlak kyslíku v hliníkovém obalu byl testován po zabalení a po 3 měsíčním skladování. Výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v následující tabulce.

Měření zbytkového kyslíku v blistru bylo provedeno metodou plynové chromatografie s odběrem plynu a manuálním nástřikem odběrem plynu ze tří různých míst pozic v blistru.

Tabulka 6

Označení vzorku	Doba zátěže (měsíce)	Σ nečistot (%)	Po (kPa)
Pozice 1	Pozice 2	Pozice 3
040903	0	0,54	0,24	0,23	0,24
	3	0,50	0,25	0,27	0,26
070903	0	0,76	0,20	0,19	0,20
	3	0,50	0,19	0,20	0,18

Příklad 4 - Balení lékové formy za sníženého tlaku

Tablety s obsahem 40 mg amorfní formy vápenaté soli atorvastatinu o složení proporcionálním ke složení uvedenému v příkladu 1 byly na experimentálním zařízení uzavřeny svařením do Al30 AI fólie (model stripů) za normální atmosféry, za sníženého tlaku, při tlaku 1 až 1,4 kPa, tedy za parciálního tlaku kyslíku asi 0,18 až 0,25 kPa, a vystaveny zatížení 40 °C a 75% RV po dobu 3 měsíců. Parciální tlak kyslíku v hliníkovém obalu byl odvozen z celkového tlaku. Výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v následující tabulce.

-7CZ 15276 Ul

Tabulka 7

Označení vzorku	Doba zátěže (měsíce)	Σ nečistot (%)
040903	0	0,54
	3	0,55
070903	0	0,76
	3	0,50

NÁROKY NA OCHRANU

Claims (9)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Farmaceutický přípravek, obsahující 1 až 60 % hmotn. atorvastatinu, dále bázickou látku a další jednu nebo několik pomocných látek, vyznačující se tím, že je uložen ve farmaceutickém obalu, v němž je parciální tlak kyslíku nižší než 1 kPa, přičemž buď prakticky celý objem obalu zaujímá dusík, neboje v obalu atmosférické složení plynu a celkový tlak činí 3 až lOkPa.
2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že parciální tlak kyslíku je menší než 0,4 kPa.
3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 3 až 20 % hmotn. atorvastatinu.
4. 4. Farmaceutický přípravek podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje atorvastatin v amorfním stavu.
5. 5. Farmaceutický přípravek podle libovolného z předchozích nároků laž4, vyznačující se tím, že po tříměsíčním stání při teplotě okolí 40 °C a relativní vlhkosti okolního vzduchu 75 % nevykazuje metodou HPLC nárůst obsahu nečistot.
6. 6. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že je uložen v Al/Al blistru, kde prakticky celý objem obalu zaujímá dusík.
7. 7. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že je uložen v Al/Al stripu, kde je objemový poměr dusíku a kyslíku stejný jako v atmosféře a celkový tlak činí 3 až 10 kPa.
8. 8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků laž7, vyznačující se tím, že bázická látka je zvolena z anorganických bází oxid hořečnatý a uhličitan vápenatý.
9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako bázickou látku obsahuje oxid hořečnatý v množství 0,1 až 50 % hmotn.

   Konec dokumentu