CZ20024015A3

CZ20024015A3 - Stabilní farmaceutický produkt a jeho formulace

Info

Publication number: CZ20024015A3
Application number: CZ20024015A
Authority: CZ
Inventors: Zlatko Pflaum; Dušan Milivojevic; Boris Ručman; Stojan Kogej
Original assignee: Lek Pharmaceutical D.D.
Priority date: 2000-06-09
Filing date: 2000-06-09
Publication date: 2003-04-16
Also published as: EP1296672B1; AU2000250960A1; DE60041281D1; ATE418979T2; EP1296672A1; EP1296672B2; WO2001093859A1

Description

Stabilní farmaceutický produkt a jeho formulace

Oblast techniky

Tento vynález se týká nové koncepce stabilizace inhibitoru HMG-CoA reduktázy používané ve farmaceutické formulaci, jenž je zvláště vhodný pro léčbu hypercholesterolemie a hyperlipidemie. Přesněji řečeno, tento vynález se týká stabilizovaného produktu obsahujícího inhibitor HMG-CoA reduktázu jako je atorvastatin, pravastatin, fluvastatin a cerivastatin nebo jejich farmaceuticky aktivní soli, stejně jako farmaceutického balení nebo materiálu pro farmaceutické podávání, obsahujících inhibitor HG-CoA reduktázu jako aktivní složku. Tento vynález se též týká způsobu výroby takovýchto farmaceutických balení nebo materiálů pro podání léku.

Dosavadní stav techniky

Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, fluvastatin a cerivastatin, jejich deriváty a analogy, jsou známy jako inhibitory HG-CoA reduktázy a používají se jako antihypercholesterolemická činidla. Většina se jich vyrábí fermentací z mikroorganizmů různých druhů, jež patří k rodům Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor nebo Penicillium. Některé se získávají zpracováním produktů fermentace postupy chemické syntézy, jako je simvastin, nebo jako produkty výhradně syntetických postupů, což je případ fluvastatinu, atorvastatinu a cerivastatinu.

Čistota inhibitoru HG-CoA reduktázy jako aktivní látky je důležitým faktorem při výrobě bezpečné a účinné farmaceutické formulace. Nejvyšší možná čistota produktu je zvláště důležitá, jestliže je třeba podávat uvedený farmaceutický výrobek dlouhodobě při léčbě nebo prevenci

·· ··· ···· ·· ···· vysokého obsahu cholesterolu v krvi. Akumulace nečistot z nedostatečně čistých léků může při léčbě způsobit různé vedlejší účinky. Kromě nečistot, jejichž vznik nelze při přípravě aktivní látky zcela vyloučit, mohou představovat problém i degradační produkty vznikající účinkem různých činitelů vnějšího prostředí na konečný farmaceutický produkt jako je teplota, vlhkost, nízké pH a světlo. Inhibitory HMGCoA reduktázy vyskytující se ve finálních farmaceutických formulacích ve formě solí jako je atorvastatin, pravastatin, fluvastatin a cerivastatin jsou zvláště citlivé na kyselé prostředí, v němž hydroxykyseliny degradují na lakton.

Kromě toho, že výše zmíněná aktivní látka se může destabilizovat účinkem faktorů prostředí, jejich degradace se může urychlit interakcemi s jinými farmaceutickými přísadami jako jsou plniva, pojidla, maziva, kluzné přísady a dezintegrační činidla. Proto je třeba pečlivě zvolit farmaceutické přísady a způsob přípravy farmaceutických formulací, aby se předešlo výše zmíněným nežádoucím reakcím a interakcím.

Stabilita aktivní látky v kyselém prostředí je v případě statinů ve formě jejich soli jedním z hlavních problémů. Například sodná sůl pravastatinu má ve vodném roztoku v koncentraci 5 % hmot., pH mezi 7 a 8,5, normálně asi 7,5. Při tomto pH se pravastastin Na nejen v pevné, ale i v rozpuštěné formě pozvolna mění na lakton pravastatinu, který je třeba považovat za nečistotu a degradační produkt. Jako možné řešení tohoto problému navrhuje EP 0 336 298 pro pravastatin stabilní farmaceutickou formulaci. Podstatou tohoto řešení je udržovat takové alkalické prostředí, aby vodná disperze farmaceutické formulace dosáhla pH nad 9, výhodně asi 10. Kromě aktivní látky pravastatinu obsahuje kompozice podle vynálezu alkalizující činidlo jako je oxid hořečnatý, které zvyšuje pH vodné disperze výše zmíněné formulace nad 9.

• ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · ······· ·· ····

Taková formulace je účinná z hlediska stability aktivní látky. Avšak alkalické mikroprostředí v místě, kde se v organismu farmaceutická formulace rozpouští, může mít negativní dopad na žaludeční sliznici, jež normálně je v kyselém prostředí. Tento negativní dopad může být zvláště zřejmý u pacientů s poškozenou žaludeční slizniční membránou, jejichž sliznice není samotná schopna vytvořit dostatečně kyselé prostředí v žaludku, potřebné pro normální procesy trávení. Toto je zvláště důležité v případě dlouhodobé aplikace, jako při profylaxi nebo léčbě inhibitory HMG-CoA reduktázy.

Jiná možná řešení pro zajištění stabilní farmaceutické formulace se popisují v dřívější mezinárodní přihlášce PCT č. PCT/IB99/01749 přihlašovatele tohoto patentu a v přihlášce PCT tohoto přihlašovatele z dnešního data.

Podstata vynálezu

Cílem tohoto vynálezu je poskytnout farmaceutickou formulaci obsahující jako aktivní látku inhibitor HMG-CoA reduktázu, který vykazuje vynikající stabilitu, aniž by měl výše uvedené nedostatky. Zvláštním cílem je poskytnout způsob preventivní ochrany inhibitoru HMG-CoA reduktázy před degradací.

Dalším cílem je poskytnout způsob přípravy farmaceutického balení nebo materiál pro podání léku, při němž je možno účinně stabilizovat farmaceutickou formulaci obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy jako aktivní látku.

Tento vynález těchto a dalších cílů dosahuje.

Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu se nabízí výrobek obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy a látku schopnou vázat

a/nebo neutralizovat oxid uhličitý.

Podle jiného aspektu tohoto vynálezu se výše zmíněný produkt uplatňuje ve farmaceutickém balení nebo materiálu pro podání, v němž je inhibitor HMG-CoA reduktázy obsažen v nejméně jedné farmaceutické formulační jednotce a v němž je odděleně od nejméně jedné formulační jednotky obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy obsažena uvedená látka schopná vázat a/nebo neutralizovat oxid uhličitý.

Podle tohoto vynálezu se též nabízí způsob výroby farmaceutického balení nebo materiálu pro podáni, obsahující jednu nebo více formulací inhibitoru HMG-CoA reduktázy, přičemž tento způsob zahrnuje stupeň vložení látky schopné vázat a/nebo neutralizovat oxid uhličitý do farmaceutického balení nebo materiálu pro podání.

Při studiích provedených vynálezcem se zjistilo, že se oxid uhličitý ze vzduchu může vázat, normálně částečně reverzibilně a zčásti irreverzibilně, na inhibitor HMG-CoA reduktázy jako aktivní látku. Tato vazba oxidu uhličitého může způsobit pokles pH v látce inhibitoru HMG-CoA reduktázy jako celku nebo ve farmaceutické formulaci obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy, a proto představuje hlavní příčinu problémů s nestálostí farmaceutické formulace obsahující aktivní látku i v případě aktivní látky samotné. I když se balí nestabilizovaná farmaceutická formulace obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy v dusíkové atmosféře, ale předtím byla vystavena normální atmosféře, pH jejího případného vodného roztoku pomalu klesá a případně vede k přírůstku nečistot a degradačnich produktů. Pomocí specifické kombinace inhibitoru HMG-CoA reduktázy a látky schopné vázat a/nebo neutralizovat oxid uhličitý v souladu s tímto vynálezem se dosáhne výrazného ochranného účinku.

• · · · » · · » · · « · ► · · « > · · « *· ··

V případě přidání látky, která váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý, se pokles pH podstatně zmenší nebo zcela eliminuje. Látka, která váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý, může odstranit oxid uhličitý, který může být obsažen v inhibitoru HMG-CoA reduktázy jako takovém ještě před jeho formulováním do farmaceutické formulace, ale také může odstranit oxid uhličitý obsažený ve formulaci a který by mohl přejít do balení nebo materiálu pro podání jako jsou sáčky nebo láhve.

Navíc, protože inhibitor HMG-CoA reduktázy jako takový může být účinně chráněn proti škodlivým vlivům prostředí díky spojení s látkou, jež váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý ve výrobku podle tohoto vynálezu, je možno v případě potřeby manipulovat s inhibitorem HMG-CoA reduktázy spolehlivěji a skladovat jej trvaleji jako takový, ještě před přidáním k farmaceutické formulaci.

Kromě toho, když se použije látky jež váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý podle tohoto vynálezu, získá produkt před přidáním k farmaceutické formulaci i finální farmaceutické balení nebo materiál pro podání, jak vysokou odolnost proti negativním účinkům oxidu uhličitého ze vzduchu, tak i mnohem lepší ochranu proti podmínkám při nízkém pH.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázky la a lb ukazují chromatogram kapalné chromatografie s vysokou účinností (HPLC) nestabilizované Na soli pravastastinu (obr. la) a chromatogram nestabilizovaného pravastatinu Na po expozici v atmosféře oxidu uhličitého (obr. lb). Lze pozorovat vznik různých degradačních produktů (nečistot) nestabilizovaného a nechráněného pravastatinu.

Obrázek 2 je graf, který ukazuje průběžné změny nebo trvání pH, když se vzorek nestabilizovaného pravastatinu při expozici vzduchu buď chrání před oxidem uhličitým podle tohoto vynálezu nebo nechrání.

Obrázek 3 je graf, který ukazuje průběžné změny nebo trvání pH, když se vzorek nestabilizovaného pravastatinu při expozici atmosféře oxidu uhličitého buď chrání proti oxidu uhličitému podle tohoto vynálezu nebo nechrání.

Podrobný popis výhodných provedení

Při práci na tomto vynálezu jsme s překvapením zjistili, že lze dosáhnout dostatečné stability aktivní látky, jíž je inhibitor HMG-CoA reduktázy výhodně ve formě soli, použitím způsobu, který nepředpokládá alkalizaci farmaceutické formulace obsahující aktivní látku s cílem zvýšit pH na nejméně 9 a proto se nevytvoří výrazně alkalické mikroprostředí ve vodném roztoku nebo v disperzi farmaceutické formulace. Tohoto cíle lze účinně docílit kombinací inhibitoru HMG-CoA reduktázy s látkou jež váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý.

V prvním aspektu tohoto vynálezu se v připravovaném výrobku uskutečňuje specifická kombinace. Produkt je vhodným způsobem formulován tak, aby látka, která váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý, mohla úspěšně preventivně chránit inhibitor HMG-CoA reduktázy. Když je látka, která váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý - použitelné typy budou níže popsány - farmaceuticky přijatelná, může se vnést přímo do samotného inhibitoru HMG-CoA reduktázy jako takového (jako celku), jak je tomu v případě pufrujících nebo alkalizujících látek. V tomto provedení je výhodné, když se pufrující nebo alkalizující látka, jež váže nebo neutralizuje oxid uhličitý, fyzicky smísí s inhibitorem HMG-CoA reduktázy jako takovým, «►» « *» » ·· 5 4 • · « · · · 4 « · * • »

99 protože takové opatření zajišťuje účinnou ochranu v ranném stupni zpracování aktivní látky a přípravy farmaceutické formulace. Alternativně je možno umístit látku, která váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý v prvku nebo strukturní části farmaceutického balení nebo materiálu pro podání, přičemž je tento konstrukční prvek nebo strukturní část oddělena od konstrukčního prvku nebo strukturní části obsahující buď inhibitor HMD-CoA reduktázy jako takový nebo farmaceutickou formulaci. Druhý případ je vhodný pro látky které váží a/nebo neutralizují oxid uhličitý, jež nejsou farmaceuticky přijatelné. To je výhodné, protože jsou známy farmaceuticky nepřijatelné látky, které velice rychle a pevně váží a/nebo neutralizují oxid uhličitý, jako jsou molekulární síta, peroxidy nebo hydroxidy alkalických kovů. Lze tedy velice účinně odstranit oxid uhličitý z atmosféry balení nebo materiálu zařízení pro podání léku. V jiném provedení se může uskutečnit výše zmíněné přímé a zvláště výše zmíněné oddělené spojení s látkou, která váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý, v meziproduktu při výrobě inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo při jeho izolaci a čištění. Při tomto provedení je možno dosáhnout dostatečné ochrany před . negativním dopadem oxidu uhličitého při výrobě, manipulaci a dopravě sloučeniny inhibitoru HMG-CoA reduktázy jako takové. Proto mohou být v jiném provedení inhibitor HMG-CoA reduktázy a látka, jež váže anebo neutralizuje oxid uhličitý, obsaženy v oddělených prvcích balení pro skladování nebo dopravu.

Pokud ještě není chráněn nebo jestliže je nutná další ochrana proti oxidu uhličitému, potom se podle druhého aspektu tohoto vynálezu umísfují jak inhibitor HMG-CoA reduktázy - obsažený ve farmaceutické formulaci společně s vhodnými dalšími přísadami s cílem připravit nejméně jednu formulační jednotku - tak výše zmíněná látka, jež váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý, v oddělených prvcích nebo strukturních částech farmaceutického balení nebo materiálu

• « · · •« «·

• « · « · ·«·· pro podání léku. Druh a tvar farmaceutické formulační jednotky a prvků nebo strukturních částí jež je obsahují, stejně jako prvků nebo strukturních částí obsahujících látku, jež váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý, stejně jako druh a tvar farmaceutického balení nebo materiálu pro podání, není rozhodující a může se zvolit podle přání. Farmaceutická formulační jednotka je obvykle pevná farmaceutická dávkovači forma jako jsou lisované tablety nebo tobolky. Pevná farmaceutická dávkovači forma jako jsou tablety nebo tobolky se mohou vložit do vhodných kontejnerů na dávkovači formy a tak vytvořit farmaceutický obal nebo materiál pro podání jako jsou plastové sáčky, blistrové obaly, kovové sáčky nebo skleněné láhve. Látka, jež váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý, se může vložit do vhodného odděleného konstrukčního prvku nebo strukturní části uvnitř farmaceutického balení nebo materiálu pro podání, jako je porézní nebo perforovaný materiál, sáček nebo sklenice propustná pro plyn, permeabilní nebo semipermeabilní membrána a podobně.

Farmaceutický obal nebo materiál pro podávání léku obsahující jednu nebo více formulací inhibitoru HMG-CoA reduktázy se podle tohoto vynálezu může vhodně vyrobit způsobem, který zahrnuje vložení látky, jež váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý, do farmaceutického balení nebo materiálu pro podání léku. Navíc lze při výrobě farmaceutického balení nebo materiálu pro podání léku podle tohoto vynálezu vnést oddělený prvek nebo strukturní část obsahující látku, jež váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý, do farmaceutického balení nebo materiálu pro podání v dusíkové atmosféře s cílem dále snížit obsah oxidu uhličitého.

V produktu podle prvního aspektu a ve farmaceutickém balení nebo materiálu pro administraci podle druhého aspektu tohoto vynálezu jsou - přestože jsou konstrukční prvek nebo

• ·

strukturní část obsahující látku jež váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý propustné nebo semipermeabilní vůči prostředí uvnitř produktu nebo farmaceutickému balení nebo materiálu pro podání léku - produkt nebo farmaceutický obalový nebo administrační materiál výhodně utěsněné a vzduchotěsně uzavřené, aby nedošlo k dalšímu negativnímu působení oxidu uhličitého z okolního vzduchu.

Inhibitor HMG-CoA reduktázy a farmaceutická formulace, jež jej obsahuje, použité v prvním a druhém aspektu tohoto vynálezu, budou nyní podrobněji popsány. Tato farmaceuticky aktivní látka se může vybrat ze skupiny, kterou tvoří pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastastin a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Je výhodné, když jsou aktivní látky ve formě pevné soli. Odolnost proti oxidu uhličitému je zvláště vysoká, když je inhibitor HMG-CoA reduktázy sodná sůl pravastatinu (pravastastin Na) nebo vápenatá sůl atorvastastinu (atorvastatin Ca). Nicméně se dociluje stabilizujících účinků i s jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy.

Ve výhodných provedeních se inhibitor HMG-CoA reduktázy a/nebo farmaceutická formulace dále stabilizuje proti vlhkosti a citlivosti vůči pH. Zjistili jsme, že se pH pro zvýšení stability a stravitelnosti farmaceutické formulace ve vodném médiu (obvykle ve formě disperze) a pH aktivní látky (inhibitor HMG-CoA reduktázy) výhodně upravují podle popisu ve starší mezinárodní patentové přihlášce tohoto přihlašovatele (PCT/IB/01749), jejíž závěry jsou zde zahrnuty ve formě odkazu. Jak je zde popsáno, vysoké aktivity inhibitoru HMG-CoA reduktázy se dosáhne s aktivní látkou schopnou zajistit pH v rozmezí 7 až 12 a výhodně 8 až 11. Na druhé straně farmaceutická formulace nevyžaduje výrazně alkalické podmínky a je výhodné upravit pH formulace pod 9, výhodně v rozmezí 6 až 9 a zvláště v rozmezí 7 až 8,5, s • · cílem vyhnout se problémům se stravitelností jako v případech uvedených v starších patentových spisech. Hodnota pH je ta hodnota, jež se získá měřením pH vodného prostředí obsahujícího uvedenou aktivní látku nebo formulaci.

Výhodná dodatečná stabilizace se vhodně provádí přídavkem pufrující nebo alkalizující látky k inhibitoru HMGCoA reduktázy jako takovému nebo přídavkem pufrující nebo alkalizující látky k farmaceutické formulaci, jak se popisuje ve výše zmíněné přihlášce PCT/IB/01749 a v mezinárodní patentové přihlášce PCT tohoto přihlašovatele z dnešního data, jež je zde též zahrnuta ve formě odkazu.

Přídavek pufrující látky nebo alkalizující látky k inhibitoru HG-CoA reduktázy může být relativně malý. Proto může aktivní látka obsahovat pufrující činidlo nebo alkalizující látku v množstevním poměru pufrujícího činidla nebo alkalizující látky 30 % hmot. nebo nižším, výhodně 10 % hmot. nebo nižším, ještě výhodněji 5 % hmot. nebo nižším a nejvýhodněji 1 % nebo nižším z množství inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Výhodný nižší limit závisí hlavně na podmínkách prostředí a druhu a množství dalších složek, jichž se má užít ve farmaceutické formulaci, ale může se užít množství nejméně 0,05 nebo 0,1 % hmot. pufrujícího činidla nebo alkalizující látky z množství inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Například množství 0,3 % hmot. uhličitanu sodného v pravastatinu má za následek, že pH pravastatinu je mezi 9 a 10. Je tedy možné smísit inhibitor HMG-CoA reduktázy jako je pravastatin s dalšími přísadami farmaceutické formulace bez obav, že stykem pravastatinu s kyselými složkami by mohlo dojít k degradaci, protože mikroprostředí pravastatinu je v důsledku přídavku malých množství pufrujícího činidla stále bazické.

Když je třeba pufrující činidlo nebo alkalizující látku přidat k farmaceutické formulaci, případně jako přídavek ke • · • · · · • · 4 • · · « • · 9 · « • * · · • · · ·· ···· směsi nebo homogenní kompozici s inhibitorem HMG-CoA reduktázy jako takovým, mohou se přidat v množstvích 20 % nebo méně, výhodně 10 % hmot. nebo méně z celkové hmotnosti farmaceutické formulace.

Při této aplikaci je vhodná každá pufrujíci nebo alkalizující látka schopná upravit pH celé formulace v požadovaném rozsahu. Pufrujíci látka nebo činidlo se vhodně zvolí ze skupiny, kterou tvoří soli anorganických kyselin, soli organických bází nebo soli organických kyselin. Příklady solí anorganických kyselin zahrnují citronan sodný nebo draselný, sodný nebo draselný fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, sodný, draselný, hořečnatý nebo vápenatý uhličitan nebo hydrogenuhličitan, síran sodný, draselný, hořečnatý nebo vápenatý, nebo směsi takových pufrů a podobně; přednost se dává uhličitanovému nebo fosforečnanovému pufru jako je uhličitan sodný nebo fosforečnan sodný. Příklady solí organických bází zahrnují aminoguanidinkarbonát nebo -hydrogenkarbonát, guanidinkarbonát nebo -hydrogenkarbonát, sukcinimidkarbonát nebo -hydrogenkarbonát,

1-adamantilaminkarbonát nebo -hydrogenkarbonát,

N,N-bis(2-hydroxyethyl)ethylendiaminkarbonát nebo

-hydrogenkarbonát, tris(hydroxymethyl)aminomethankarbonát nebo -hydrogenkarbonát, D(-)-N-methylglukaminkarbonát nebo hydrogenkarbonát a podobně. Příklady solí organických kyselin zahrnují draselnou nebo sodnou sůl octové kyseliny, citrónové kyseliny, mléčné kyseliny, askorbové kyseliny, maleinové kyseliny, fenyloctové kyseliny, benzoové kyseliny, laurylsírové kyseliny a podobně. Alkalizující látka se vhodně vybere ze skupiny, kterou tvoří oxidy kovů, anorganické báze, organické báze a organické kyseliny s bazickou povahou.

Příklady oxidů kovů zahrnují oxid hořečnatý a oxid hlinitý.

Příklady anorganických bází zahrnují hydroxid alkalického kovu jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid kovů • · • · ·

9 9 99 alkalických zemin jako je hydroxid vápenatý nebo hydroxid horečnatý. Příklady organických bází zahrnují sukcinimid, 1adamantylamin, Ν,Ν'-bis(2-hydroxyethyl)ethylendiamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, D(-)-N-methylglukamin a podobně. Příklady organických kyselin se zásaditým charakterem zahrnují 3-(N-morfolino)propansulfonovou kyselinu,

4-[cyklohexylamino]-1-butansulfonovou kyselinu,

4-[cyklohexylamino]-1-ethansulfonovou kyselinu, soli těchto organických kyselin s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin a dalšími jsou arginin, ornithin, lysin a podobně.

Nyní podrobněji popíšeme látku, jež váže nebo neutralizuje oxid uhličitý, používanou v prvním nebo druhém aspektu tohoto vynálezu. Koncepce vazby a/nebo neutralizace zahrnuje jakoukoliv možnost odstranění oxidu uhličitého nebo prevence jeho interakce s inhibitorem HMG-CoA reduktázy.

Proto se tato látka může zvolit ze skupiny sloučenin účinných při adsorpci, absorpci a/nebo neutralizaci oxidu uhličitého a/nebo při reakci s ním nebo v jakékoliv kombinaci těchto přístupů. Má-li být zajištěn podstatný ochranný účinek je výhodné, aby afinita této látky použité pro oxid uhličitý projevující se vazbou, neutralizací a/nebo reakcí byla mnohem větší než odpovídající afinita inhibitoru HMG-CoA reduktázy jako pravastatinu Na k oxidu uhličitému.

Sloučeniny určené pro adsorpci zahrnují hydrofobní adsorpční činidla jako je aktivní uhlí nebo dřevěné uhlí, aktivovaný koks nebo uhlíková molekulární síta a výhodně hydrofilní adsorpční činidla jako zeolity a jiná hydrofilní molekulární síta, silikagel, aktivovaný oxid hlinitý a Fullerova hlinka. Adsorpční činidlo má vhodné póry umožňující účinně adsorbovat oxid uhličitý, jak je popsáno například v Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. vyd. (1988), sv. B-3, kapitola 9. Výhodné adsorbující sloučeniny » · ·

·. · • * · · • · · » · · jsou zeolity a zvláště zeolit typu 5A, 4A, 10X a 13X.

Sloučeniny s absorpčním účinkem zahrnuji sloučeniny, jež oxid uhličitý absorbují jednak fyzikálně jednak chemicky, přičemž princip chemické absorpce zahrnuje i chemickou reakci s oxidem uhličitým, případně aspoň doplňkově. Výhodné příklady, zvláště účinné pro účely tohoto vynálezu, jsou hydroxidy alkalických kovů nebo peroxidy alkalických kovů. Zejména je výhodný peroxid draselný a hydroxidy alkalických kovů, KOH, NaOH a LiOH.

Další příklady prostředků pro vazbu oxidu uhličitého jsou membrány nebo dutá polymemí vlákna s asymetrickými póry, jež mohou být navíc opatřena aktivní vrstvou, například siloxanovou. Použitelné polymery zahrnují acetát celulózy nebo triacetát, silikon, polysulfon a polykarbonát nebo jejich kompozity, jak je popisuje Ullmann^s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. vyd., sv. A-17, 1991, ss. 73-124 a sv. A-13, 1989, ss. 297-442.

Sloučeniny pro neutralizaci oxidu uhličitého, případně též absorpci a/nebo reakci s ním, zahrnují vhodné pufrující látky a vhodné alkalizující látky jako jsou pufry a báze zmíněné výše jako látky vhodné též pro úpravu pH. Pro neutralizaci jsou zvláště vhodné oxid uhličitý, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů a hydrogenuhličitany alkalických kovů. Protože pufrující látky samy o sobě nemají ve srovnání s jinými výše zmíněnými látkami, jež váží oxid uhličitý, tak silnou afinitu pro vazbu a/nebo neutralizaci oxidu uhličitého obsaženého v atmosféře uvnitř obalů nebo farmaceutických materiálů pro administraci, dává se přednost tomu, aby se tyto pufrující látky přímo fyzikálně smíchaly s inhibitorem HMG-CoA reduktázy, zejména s touto aktivní látkou samotnou jako takovou, jak již bylo výše popsáno. V takovém případě se současně dociluje stabilizace

4 9 4 4 · 9 «

9 9 • · « * 4« 4 9 • · · ♦ « 4 9 • · 4 9 9 • 4 9 9 *49 9 » 4494 proti negativním vlivům pH a vlhkosti i ochrany proti oxidu uhličitému. Celkové účinné ochrany před různými negativními vlivy se dociluje, když se fyzikálně smísí pufrující nebo alkalizující látka s inhibitorem HMG-CoA reduktázy jako takovým nebo s farmaceutickou formulací a navíc se použije jiná látka odstraňující oxid uhličitý z atmosféry farmaceutického balení nebo materiálu pro administraci léku v jejich odděleném konstrukčním prvku, jak je výše popsáno.

Výše zmíněné látky, jež váží a/nebo neutralizují oxid uhličitý, se tedy mohou použít buď samotné nebo v kombinaci. Kromě toho se současně s oxidem uhličitým může vázat vlhkost nebo probíhat reakce nebo souběžná reakce s vodní párou.

Forma použité látky není rozhodující a může záviset na druhu použitého materiálu a konstrukci farmaceutického balení nebo materiálu pro farmaceutické podání. Látky mohou například být ve formě prášků, granulí, kuliček, tablet, tyčinek a dalších odlitků nebo výlisků. Tyto látky se mohou vkládat do balení a materiálů pro farmaceutické podání pomocí například sáčků nebo podobných prvků, ale také se mohou umístit do perforovaných nebo propustných těles spojených s díly nebo prvky obalů nebo materiálů pro farmaceutické podání jako jsou šroubovací uzávěry láhví. Umožňuje-li to povaha látky, může být sama látka alespoň částí obalového materiálu, například při použití polymerních membrán, jež váží oxid uhličitý.

V duchu záměrů tohoto patentu inhibitor HMG-CoA reduktázy stejně jako farmaceutická formulace, která jej obsahuje jako aktivní látku, jsou stabilní a odolné proti negativním vlivů oxidu uhličitého a protože neinklinují k rozkladu, zachovávají si svou aktivitu.

Farmaceutická formulace použitá ve vynálezu může vedle inhibitoru HMG-CoA reduktázy obsahovat jedno nebo více plnidel jako je mikrokrystalická celulóza, laktóza, cukry,

	9 9 9 9 • * · • · · · ·	• • 9 9	«· ·· ·· • » \| 9 ♦ • 99 9
15	• · · 9		• 9 9»
	• · · ·

škroby, modifikovaný škrob, mannitol, sorbitol a další polyoly, dextrin, dextran a maltodextrin, uhličitan vápenatý, fosforečnan a/nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, síran, jedno nebo více pojidel jako je laktóza, škroby, modifikovaný škrob, dextrin, dextran a maltodextrin, mikrokrystalická celulóza, cukry, polyethylenglykoly, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, želatina, arabská guma, tragant, polyvinylpyrrolidon, hlinitokřemičitan horečnatý, jedno nebo více dezintegračních činidel, jako je sodná sůl kroskarmelózy, zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěný karboxymethylškrob, škroby a mikrokrystalická celulóza, hlinitokřemičitan horečnatý, draselná sůl polyakrylinu, jeden nebo více různých kluzných přísad jako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, behenát vápenatý, stearylfumarát sodný, mastek, trisilikát horečnatý, stearová kyselina, palmitová kyselina, karnaubský vosk, oxid křemičitý, jeden nebo více pufrů jako je citrát sodný nebo draselný, fosforečnan sodný, dihydrogenfosforčnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan sodný nebo horečnatý, askorbát sodný, benzoát sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, laurylsíran nebo jakákoliv jejich směs.

Podle potřeby může formulace též obsahovat tenzidy a další běžné přísady pro pevné farmaceutické formulace jako jsou barviva, laky, aromatické látky a adsorbenty. Jako tenzidy lze užít tyto: ionogenní tenzidy, jako laurylsulfát sodný, nebo neionogenní tenzidy, jako různé poloxamery (kopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu), přírodní a syntetické lecithiny, estery sorbitanu a mastných kyselin (jako Spán® od firmy Atlas Chemie), estery polyoxyethylensorbitanu a mastných kyselin (jako Tweens® od firmy Atlas Chemie), polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricinový olej (jako Cremophor® vyráběný firmou BASF), •» ·♦ · « · ·· ·· • · · · · · . 1 ♦ » «···· · · i t 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ···· 9 9 9 9 9 ** ·· ······· ·* ···· polyoxyethylenstearáty (jako Brij® vyráběný firmou Atlas Chemie), dimethylpolysiloxan, nebo jakákoliv kombinace výše uvedených tenzidů.

Je-li pevná farmaceutická formulace ve formě povlečených tablet, může se povlak připravit z nejméně jedné filmotvorné látky jako hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, z nejméně jednoho změkčovadla jako jsou polyethylenglykoly, dibutylsebakát, triethylcitrát a další farmaceutické pomocné látky obvyklé v povlakových filmech jako pigmenty, plnidla a jiné.

Pevné farmaceutické formulace podle tohoto vynálezu se mohou připravit takto:

- Směs aktivní látky, plnidla, pojidla, pufru, dezintegračního činidla a v případě potřeby tenzidu a dalších obvyklých příměsí pro pevné farmaceutické formulace se homogenizuje pomocí vhodných míchadel. Přidají se kluzné přísady a/nebo maziva a směs se znovu homogenizuje. Výsledná směs se lisuje do tablet nebo plní do tobolek. V případě potřeby se tablety mohou povléci filmem.

- Směs aktivní látky, plnidla, pojidla, pufru, dezintegračního činidla a v případě potřeby tenzidu a dalších obvyklých přísad pro pevné farmaceutické formulace se homogenizuje za pomoci vhodných míchadel, granuluje s vhodným rozpouštědlem jako je voda, ethanol, methanol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, aceton, diethyléter, ethylacetát, isopropylacetát, methylacetát, dichloromethan a methanol a směsmi těchto rozpouštědel jako je ethanol s acetonem, methanol s acetonem, dichloromethan s methanolem a jejich směsi. Výsledné granule se suší ve vhodných sušárnách jako jsou standardní lískové sušárny, sušárny s fluidním ložem, vakuové a mikrovlnné sušárny. K vysušeným granulím se přidají kluzné přísady a/nebo maziva a podle potřeby další běžné přísady pro pevné farmaceutické formulace. Výsledná směs se rehomogenizuje a lisuje do tablet nebo plní do tobolek. V případě potřeby se tablety povlečou filmem.

Tento vynález ilustrují následující příklady, ale v žádném případě jej neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Následující pokusy se provedly s cílem ukázat vliv oxidu uhličitého ze vzduchu na tvorbu degradačních produktů (nečistot) a na změnu pH pravastatinu Na jako představitele inhibitoru HMG-CoA reduktázy a předvést zlepšenou stabilitu pravastatinu Na v přítomnosti látek, jež mohou oxid uhličitý vázat a/nebo neutralizovat. Pravastatin Na stabilizovaný příměsí nebo kompozicí s pufrujícími nebo alkalizujícími látkami, jak se popisuje v dřívější mezinárodní přihlášce PCT/IB99/01749 přihlašovatele a v současně podané přihlášce téhož přihlašovatele z dnešního data, je velice stabilní a nevykazuje významnou změnu pH při expozici oxidu uhličitému ve vzduchu. Proto byly vzorky v pokusech s takto stabilizovaným pravastatinem vystaveny atmosféře čistého oxidu uhličitého, takže se změny pH staly zřejmými během poměrně krátkého období přibližně jednoho nebo dvou dnů.

PŘÍKLAD 1

Degradace inhibitoru HMG-CoA reduktázy

Na obrázku la se ukazuje chromatogram z kapalné chromatografie s vysokou účinností (HPLC) čerstvě připraveného vzorku pravastatinu Na. Tentýž pravastatin Na se na jednu hodinu vystavil atmosféře oxidu uhličitého a potom se připravil další chromatogram HPLC (obr. Ib). Na těchto chromatogramech HPLC je zřejmé, že v případě expozice ·· ·» 9 9· ·♦ ·»

9 9 Λ 9 · 9 9 9 ·

9 9 9 9 · · 99 9

9 9 9 9 · · · · * 9 · 9 · · 9 9 9 9 «· ·· 999 ·*·· ·« 9999 pravastatinu Na oxidu uhličitému se objevují dva píky před a tři píky za pikem pravastatinu Na. Tyto píky odpovídají degradačním produktům inhibitoru HMG-CoA reduktázy.

PŘÍKLAD 2

Ochrana před oxidem uhličitým s nestabilizovaným inhibitorem HMG-Co reduktázy

Krystaly pravastatinu Na se připravily takto: sodná sůl pravastatinu (1 g) se rozpustila v methanolu (10 ml) a za míchání se přidal ethylacetát. Výsledný jasně žlutý roztok se ochladil na 8 °C a nechal se přes noc stát. Vzniklé zářící shluky (klastry) dlouhých krystalů tvaru jehliček se sfiltrovaly, promyly ethylacetátem (20 ml) a vysušily.

Výtěžek: 0,87 g světle žlutých krystalů, teplota tání 172-174 °C. Krystaly mají pH 8,3.

Krystaly pravastatinu Na byly vystaveny atmosféře vzduchu v:

la) otevřených skleněných láhvích chráněných pouze před světlem lb) uzavřených polyethylenových sáčcích lc) uzavřených polyethylenových sáčcích s přídavkem K0₂ v oddělených nádobkách.

PŘÍKLAD 3

Ochrana před oxidem uhličitým se stabilizovaným inhibitorem HMG-CoA reduktázy

Když pH po jednom dni kleslo na 7,6, krystaly pravastatinu Na se překrystalizovaly za přídavku pufrů.

Prvních 5 g pravastatinu Na se rozpustilo v 30 ml MeOH a potom se přidalo

A 0,2% (hmot./hmot.) Na₂CO₃

B 0,25% (hmot./hmot.) Na₂HPO₄ β ·

Krystaly vznikly s přídavkem 400 ml ethylacetátu s obsahem 2 % vody.

Krystaly pravastatinu Na stabilizované přídavkem pufrující látky se vystavily čistému oxidu uhličitému v:

2a) otevřených skleněných láhvích chráněných pouze před světlem v atmosféře oxidu uhličitého

2b) uzavřených polyethylenových sáčcích

2c) uzavřených polyethylenových sáčcích s přídavkem KOH v oddělených nádobkách

2d) uzavřených polyethylenových sáčcích s přídavkem K0₂v oddělených nádobkách.

PŘÍKLAD 4

Výsledky a pozorování z příkladů ochrany před oxidem uhličitým

V případě stabilizovaného pravastatinu Na se pH měřilo v 1% vodném roztoku (je nutné menší množství materiálu) a v případě nestabilizovaného pravastatinu Na v 5% vodném roztoku.

Výsledky nestabilizovaného pravastatinu Na vystaveného vzduchu se uvádějí v následující tabulce 1 a graficky je ilustruje obr. 2.

Tabulka 1

doba (hodiny)	la	lb	lc
0	8,3	8,3	8,3
24	7,6	7,9	8,2

Výsledky pro stabilizovaný pravastatin Na vystavený atmosféře oxidu uhličitého jsou uvedeny v tabulce 2 a graficky je ilustruje obr. 3.

* · · • · ··· • 9 9 · ♦ · * 9 • · *9

Tabulka 2

		PH A	PH B
doba (hod.)	2a*	A2a	A2b	A2c	A2d	B2a	B2b	B2c	B2d
0	7,60	9,60	9,60	9,60	9,60	8,00	8,00	8,00	8,00
1	7,30	9,30	9,60	9,60	9,60	7,70	7,90	8,00	8,00
50	7,14	7,15	8,50	9,10	9,40	7,20	7,70	7,90	7,80
70	7,14	7,15	7,10	9,00	9,30	6,60	7,05	7,20	7,60

* nestabilizovaný pravastatin Na

Je zřejmé, že pH nestabilizovaného pravastatinu Na pozvolna klesá, i když byl balen v dusíkové atmosféře, pokud byl předtím vystaven normální atmosféře. S přídavkem látky, jež váže a/nebo neutralizuje oxid uhličitý, pH klesá jen slabě, jak ukazuje příklad lc. Je to důsledek vazby oxidu uhličitého vneseného do balení s pravastatinem Na a toho, že nelze odstranit oxid uhličitý jinak, než náhradou vzdušné atmosféry dusíkovou atmosférou. Látky, jež váží a/nebo neutralizují oxid uhličitý, odstraňují i ten oxid uhličitý, který přechází do obalového materiálu, jako jsou polyethylenové sáčky, kovové sáčky a šroubovací uzávěry láhví.

Pravastatin sodný, chráněný před oxidem uhličitým přímým vnesením pufrující látky do inhibitoru HMG-CoA reduktázy jako takového, je velice stabilní v normální atmosféře (ani za týden se pH nezmění, v tabulce neuvedeno). V případě expozice atmosféře oxidu uhličitého se změna pH vzorků s KOH a KO₂značně omezila ve srovnání s nechráněnými vzorky, jak ukazují obě uvedené tabulky a obrázky 2 a 3.

Místo inhibitoru HMG-CoA reduktázy samotného zkoumaného v předchozích pokusech, lze pro účinnost ochrany před oxidem ·♦ ·· • » · · · · * ·«·

9 · ♦♦ 9 9 9 9 9 ··»·« 9 9 9 9 9 9 ··«· ·♦ » · · ·· 9» 999 9999 99 9999 uhličitým užít i farmaceutické formulace, jež jej obsahují. Při použití typických množství inhibitoru HMG-CoA reduktázy se získají farmaceutické formulace popsané ve starší mezinárodní patentové přihlášce PCT č. PCT/IB99/01749.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Produkt vyznačující se tím, že zahrnuj e:

a) inhibitor HMG-CoA reduktázy a

b) látku schopnou vázat a/nebo neutralizovat oxid uhličitý.
2. Produkt podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že složky a) a b) jsou obsaženy v oddělených prvcích balení a v materiálu pro farmaceutické dávkování.
3. Produkt podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA reduktázy podle složky a) je obsažen ve farmaceutické formulaci.
4. Produkt podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA reduktázy podle složky a) je stabilizován dalším vnesením pufrující látky nebo alkalizující látky do inhibitoru HMG-CoA reduktázy jako celku.
5. Produkt podle nároku 4, vyznačující se tím, že stabilizovaný inhibitor HMG-CoA reduktázy podle složky a) je schopen poskytnut pH v rozmezí od 7 do 12.
6. Produkt podle nároku 4, vyznačující se tím, že stabilizovaný inhibitor HMG-CoA reduktázy podle složky a) je schopen poskytnout pH v rozmezí od 8 do 11.
7. Produkt podle nároku 3, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA reduktázy podle složky a) je stabilizován následným vnesením pufrující látky nebo alkalizující látky do farmaceutické formulace obsahující • 444

4 4 4

4 4 >

44 4« 44 • » 4 4 · • · ♦ 4 • · 4 4 4 ♦ 4 · ·

4 4444 ·« 4444 inhibitor HMG-CoA reduktázy.
8. Produkt podle nároku 7, vyznačující se tím, že farmaceutická formulace je schopna poskytnout pH v rozmezí od 6 do 9.
9. Produkt podle nároku 7, vyznačující se tím, že farmaceutická formulace je schopna poskytnout pH v rozmezí od 7 do 8,5.
10. Produkt podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že látka podle b) je vybrána ze skupiny sloučenin, jež jsou účinné z hlediska adsorpce, absorpce a/nebo neutralizace oxidu uhličitého a/nebo reakce s oxidem uhličitým.
11. Produkt podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se látka podle b) zvolí ze skupiny, kterou tvoří hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů a peroxidy alkalických kovů.
12. Produkt podle nároku 11, vyznačující se tím, že látka b) je peroxid draselný.
13. Produkt podle nároku 11, vyznačující se tím, že látka b) je KOH, NaOH nebo LiOH.
14. Produkt podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se látka podle b) zvolí ze skupiny, kterou tvoří aktivní uhlí, zeolity, silikagel, aktivovaný oxid hlinitý a Fullerova hlinka.
15. Produkt podle nároku 14, vyznačující se tím, že látka podle b) je zeolit, který váže oxid uhličitý.

* · · 4 • 4 4··

4 4 4 4 4

4 4 4 4

44 4 4 «

4« 44 44 * 4 · 4 4 • · · ♦ • 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 4444
16. Produkt podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že inhibitor HMG-CoA reduktázy podle složky a) je ve formě soli.
17. Produkt podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se inhibitor HMG-CoA reduktázy podle složky a) zvolí ze skupiny, kterou tvoří pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
18. Kombinovaný produkt, vyznačující se tím, že je složený ze sodné soli pravastatinu (pravastatin Na) a látky schopné vázat a/nebo neutralizovat oxid uhličitý.
19. Kombinovaný produkt podle nároku 18, vyznačuj ící se tím, že sodná sůl pravastatinu a látka schopná vázat a/nebo neutralizovat oxid uhličitý jsou obsaženy v oddělených prvcích balení nebo materiálu pro farmaceutické podání.
20. Farmaceutické balení nebo materiál pro farmaceutické podání obsahující nejméně jednu farmaceutickou formulační jednotku inhibitoru HNG-CoA reduktázy a odděleně od uvedené nejméně jedné formulační jednotky látku schopnou vázat a/nebo neutralizovat oxid uhličitý.
21. Farmaceutické balení nebo materiál pro farmaceutické podání podle nároku 20,vyznačuj ící se tím, že uvedený inhibitor HMG-CoA reduktázy je sodná sůl pravastatinu.
22. Způsob výroby farmaceutického balení nebo materiálu pro farmaceutické podání obsahující jednu nebo více formulací inhibitoru HMG-CoA reduktázy, vyznačující se

* · • AA 4» A A A • » · · A A A • AA A · • ♦ • • · • A A A A ♦ · ♦ A A AAAA A A AAA

tím, že zahrnuje stupeň vnesení látky schopné vázat a/nebo neutralizovat oxid uhličitý do farmaceutického balení nebo materiálu pro farmaceutické podání.
23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedená látka schopná vázat a/nebo neutralizovat oxid uhličitý se vnese do farmaceutického balení nebo materiálu pro farmaceutické podání v prvku, který je oddělen od jedné nebo více formulací inhibitoru HMG-CoA reduktázy.