SI20109A - Stabilna farmacevtska formulacija - Google Patents

Stabilna farmacevtska formulacija Download PDF

Info

Publication number
SI20109A
SI20109A SI9800309A SI9800309A SI20109A SI 20109 A SI20109 A SI 20109A SI 9800309 A SI9800309 A SI 9800309A SI 9800309 A SI9800309 A SI 9800309A SI 20109 A SI20109 A SI 20109A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
solid pharmaceutical
active ingredient
pravastatin
formulation according
Prior art date
Application number
SI9800309A
Other languages
English (en)
Inventor
Janez Ker
Original Assignee
LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. filed Critical LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority to SI9800309A priority Critical patent/SI20109A/sl
Priority to AU63608/99A priority patent/AU775946B2/en
Priority to DE69937691T priority patent/DE69937691T2/de
Priority to AT99951034T priority patent/ATE380020T1/de
Priority to TR2001/01235T priority patent/TR200101235T2/xx
Priority to EP07122298A priority patent/EP1911445A3/en
Priority to HR20010325A priority patent/HRP20010325A2/hr
Priority to CZ20011727A priority patent/CZ302562B6/cs
Priority to KR1020017006808A priority patent/KR100638307B1/ko
Priority to CNB998144037A priority patent/CN1198597C/zh
Priority to YU35501A priority patent/YU35501A/sh
Priority to NZ511260A priority patent/NZ511260A/xx
Priority to US09/600,436 priority patent/US6680341B1/en
Priority to HU0104258A priority patent/HUP0104258A3/hu
Priority to SK809-2001A priority patent/SK8092001A3/sk
Priority to JP2000587746A priority patent/JP2002532409A/ja
Priority to RU2001115716/15A priority patent/RU2227019C2/ru
Priority to IL14375999A priority patent/IL143759A0/xx
Priority to PL99347686A priority patent/PL347686A1/xx
Priority to EP99951034A priority patent/EP1148872B1/en
Priority to CA002348988A priority patent/CA2348988C/en
Priority to ES99951034T priority patent/ES2299265T3/es
Priority to PCT/IB1999/001749 priority patent/WO2000035425A1/en
Priority to SI9931000T priority patent/SI1148872T1/sl
Publication of SI20109A publication Critical patent/SI20109A/sl
Priority to ZA200103802A priority patent/ZA200103802B/en
Priority to IS5939A priority patent/IS5939A/is
Priority to BG105559A priority patent/BG105559A/xx
Priority to IL143759A priority patent/IL143759A/en
Priority to US10/655,263 priority patent/US20040072894A1/en
Priority to US12/172,143 priority patent/US20090264497A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki. Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze oziroma so produkti totalne kemijske sinteze. Zgoraj omenjene aktivne učinkovine lahko destabilizirajo številni zunanji dejavniki, kot so svetloba, toplota in pH, poleg tega pa lahko njihovo degradacijo pospešijo tudi interakcije z ostalimi farmacevtskimi ingredienti, kot so polnila, vezalci, maziva in drsila ter razgrajevala, zato je potrebno skrbno izbrati farmacevtske ingrediente in postopek priprave farmacevtske formulacije, da se zgoraj omenjenim nezaželenim interakcijam in reakcijam izognemo. Predloženi izum se nanaša na stabilno farmacevtsko formulacijo za zdravljenje hiperholesterolemije in hiperlipidemije. Bolj natančno, predmet izuma je nova stabilna trdna farmacevtska formulacija, ki vsebuje kot aktivno učinkovino inhibitor HMG-CoA reduktaze, kot so naprimer atorvastatin, pravastatin, fluvastatin in cervastatin ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli.ŕ

Description

Področje tehnike
Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, fluvastatin in cervastatin, njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki. Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze (simvastatin) oziroma so produkti totalne kemijske; sinteze (fluvastatin, atorvastatin in cervastatin).
v
Čistost aktivne učinkovine je pomemben faktor pri proizvodnji varnega in učinkovitega zdravila. Kar največja možna čistost proizvoda pa je še posebej pomembna, če je potrebno jemanje zdravila na daljše obdobje, kot je to primer pri zdravljenju ali preprečevanju visokega nivoja holesterola v krvi. Akumulacija nečistoč iz zdravil z manjšo čistostjo lahko povzroča mnoge stranske učinke med zdravljenjem. Poleg nečistoč, ki se jih pri postopku priprave aktivne učinkovine ne da popolnoma odstraniti, pa lahko predstavljajo problem tudi razpadni produkti, ki nastanejo, če je končna farmacevtska formulacija izpostavljena različnim zunanjim dejavnikom, kot so temperatura, vlaga, nizek pH in svetloba. Inhibitorji HMG-CoA reduktaze, ki se v končni farmacevtski formulaciji pojavljajo v obliki soli, kot so atorvastatin, pravastatin, fluvastatin in cervastatin, so še posebej občutljivi na kislo okolje, v katerem hidroksi kisline degradirajo v lakton.
Predloženi izum se nanaša na novo stabilno trdno farmacevtsko formulacijo za zdravljenje hiperholesterolemije in hiperlipidemije. Bolj natančno, predmet izuma je nova stabilna trdna farmacevtska formulacija, ki vsebuje kot aktivno učinkovino inhibitor HMG-CoA reduktaze, kot so atorvastatin, pravastatin, fluvastatin in cervastatin. Poleg tega, da zgoraj omenjene aktivne učinkovine lahko destabilizirajo zunaji dejavniki, lahko njihovo degradacijo pospešijo tudi interakcije z ostalimi farmacevtskimi ingredienti, kot so polnila, vezalci, maziva in drsila ter razgrajevala, zato je potrebno skrbno izbrati farmacevtske ingrediente in postopek priprave farmacevtske formulacije, da se zgoraj omenjenim nezaželenim interakcijam in reakcijam izognemo.
Stabilnost aktivne substance v kislem okolju predstavlja v primeru statinov v obliki soli enega glavnih problemov. Ena izmed možnih rešitev omenjenega problema je opisana v patentu EP 0 336 298, kjer je razkrita stabilna farmacevtska formulacija za pravastatin. Bistvo formulacije je, da ohranja bazično okolje, saj raztopljena farmacevtska formulacija v vodi doseže pH vrednost nad 9, zaželjeno okoli 10. Najpomembnejša sestavina take formulacije je poleg aktivne učinkovine pravastatina bazična komponenta, kot naprimer magnezijev oksid, ki dvigne pH vrednost vodne raztopine omenjene formulacije nad 9. Taka formulacija je gledano z vidika stabilnosti aktivne učinkovine zelo učinkovita, vendar pa lokalno bazično okolje, ki nastane na mestu raztapljanja farmacevtske formulacije, lahko vpliva negativno na sluznico v želodcu, kjer je normalno okolje kislo. Ta negativen efekt je lahko še posebej opazen pri pacientih z okvarjeno želodčno sluznico, kjer že sama sluznica ne more ustvariti dovolj kislega okolja v želodcu za normalno opravljanje prebavnih funkcij. To je še zlasti pomembno pri kroničnih terapijah kot je preventiva ali zdravljenje z inhibitorji HMG-CoA reduktaze.
Pri raziskovalnem delu, smo presenetljivo ugotovili, da lahko dosežemo enako stabilnost aktivne učinkovine (inhibitorja HMG-CoA reduktaze v obliki soli) dosežemo tudi s formulacijo, ki v vodni raztopini ne ustvarja tako izrazito bazičnega okolja. Ugotovili smo, da je za stabilno formulacijo pomembno tako kakšen pH ustvarja formulacija v vodni raztopini, kot kakšen je pH aktivne učinkovine - inhibitorja HMG-CoA reduktaze. Kot najbolj stabilne so se izkazale formulacije s pH aktivne substance med 7 in 11. Bazičen pH aktivne učinkovine ima minimalen vpliv na pH celotne formulacije, ki je nižji od 9. S tem, ko smo lokalno okoli aktivne učinkovine ustvarili okolje, v katerem je le-ta najbolj stabilna, smo zmanjšali možnost negativnega vpliva drugih sestavin, ki jih še vsebuje farmacevtska formulacija, poleg tega pa so manj favorizirane morebitne reakcije med aktivno učinkovino in ostalimi sestavinami farmacevtske formulacije.
Farmacevtska formulacija, ki je predmet tega izuma, vsebuje poleg inhibitorja HMG-CoA reduktaze, občutljivega na nizek pH, eno ali več polnil, kot so naprimer mikrokristalna celuloza, laktoza, sladkorji, različne vrste škroba, modificirane oblike škroba, manitol, sorbitol in drugi polioli, dekstrin, dekstran in maltodekstrin, kalcijev karbonat, kalcijev fosfat in/ali hidrogenfosfat, sulfat, enega ali več vezalcev, naprimer laktozo, različne vrste škroba, modificirane oblike škroba, dekstrin, dekstran in maltodekstrin, mikrokristalnocelulozo, sladkorje, polietilenglikole, hidroksipropilcelulozo, hidroksipropilmetilcelulozo, etilcelulozo, hidroksietilcelulozo, metilcelulozo, karboksimetilcelulozo, natrijevo karboksimetilcelulozo, želatino, gumi akacijo, tragakant, polivinilpriolidon, magnezijev aluminijev silikat, eno ali več razgrajeval, kot naprimer premreženo natrijevo karboksimetilcelulozo, premrežen polivinilpirolidon, premrežen karboksimetilni škrob, različne vrste škroba in mikrokristalne celuloze, magnezijev aluminijev silikat, kalijev poliakrilin, eno ali več različnih drsil, kot naprimer magnezijev, kalcijev in zinkov stearat, kalcijev behenat, natrijev stearil fumarat, smukec, magnezijev trisilikat, stearinska kislina, palmitinska kislina, vosek karnauba, silicijev dioksid, in eno ali več pufernih komponent, kot so naprimer natrijev citrat, dinatrijev hidrogen fosfat, kalcijev karbonat, hidrogenfosfat, fosfat, sulfat, magnezijev karbonat, kalijev citrat, kalijev sorbat, natrijev askorbat, benzoat, hidrogenkarbonat, lavrilsulfat, hidrogenfosfat, pri čemer je pH aktivne učinkovine - inhibitorja HMG-CoA reduktaze med 7 in 11. Po potrebi lahko vključimo v formulacijo tudi površinsko aktivne snovi in druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike kot so barvila, laki arome in snovi za adsorbcijo. Kot površinsko aktivno snov lahko uporabimo ionske površinsko aktivne snovi, kot natrijev lavril sulfat, ali neionske površinsko aktivne snovi, kot različni tipi poloksamerov (kopolimeri polioksietilena in polioksipropilena), naravni ali sintezni lecitini ter estri sorbitana in maščobnih kislin (kot Špan® (Atlas Chemie)), estri polioksietilensorbitana in maščobnih kislin (kot Tween® (Atlas Chemie)), polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo olje (kot Cremophor® (BASF)), polioksietilen stearati (kot Myrj® (Atlas Chemie)) ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi. V kolikor je stabilna trdna farmacevtska formulacija v obliki obloženih tablet, lahko oblogo pripravimo iz vsaj enega tvorca filma, kot naprimer hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, iz vsaj enega mehčalca, kot so naprimer polietilenglikoli, dibutilsebacat, trietilcitrat, in drugih za filmske obloge običajnih farmacevtskih pomožnih snovi, kot so pigmenti, polnila in drugi.
Trdne farmacevtske oblike, ki so predmet predloženega izuma lahko pripravimo na sledeče načine:
• zmes zdravilne učinkovine, polnila, vezalca, pufrne komponente, razgrajevala in po potrebi še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, dodamo drsila in lubrikatorje in ponovno homogeno premešamo. Dobljeno zmes tabletiramo ali polnimo v kapsule. Tablete lahko možnostno obdamo s filmsko oblogo.
• zmes zdravilne učinkovine, polnila, vezalca, pufrne komponente, razgrajevala in po potrebi še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, granuliramo z ustreznim topilom, kot so voda, etanol, metanol, izopropil alkohol, n-butil alkohol, aceton, dietileter, etilacetat, izopropilacetat, metilacetat, diklormetan, kloroform, zmesi teh topil kot etanol in aceton, metanol in aceton, diklormetan in metanol, in zmesi le-teh. Dobljeni granulat posušimo v primernih sušilnikih, kot so klasični sušilniki s pladnji, vrtinčnoslojni sušilniki, vakumski in mikrovalovni sušilniki, pri temperaturi do 60°C. K posušenemu granulatu dodamo drsila in lubrikatorje ter po potrebi še druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike. Dobljeno zmes ponovno homogeno premešamo in tabletiramo ali polnimo v kapsule. Tablete lahko možnostno obdamo s filmsko oblogo.
Predloženi izum prikazujejo, vendar v ničemer ne omejujejo naslednji primeri.
PRIMERI
Primer 1
Farmacevtsko formulacijo z aktivno učinkovino pravastatin Na v obliki tablet smo pripravili tako, smo spodaj navedene komponente, homogeno pomešali in nato stisnili v tablete, ki vsebujejo 5, 10 , 20 ali 40 mg pravastatin Na.
Pravastatin Na (pH 8.2) 5 %
Laktoza 37.5 %
Mikrokristalna celuloza 38 %
Natrijev citrat 10 %
Magnezij aluminijev silikat 2 %
Kalijev poliakrilin 3 %
Smukec 3 %
Silicijev dioksid 0.5 %
Magnezijev stearat 1 %
Primer 2
Farmacevtsko formulacijo z aktivno učinkovino pravastatin Na v obliki tablet smo pripravili tako, smo spodaj navedene komponente, homogeno pomešali in nato stisnili v tablete, ki vsebujejo 5, 10 , 20, 40 ali 80 mg pravastatin Na.
Pravastatin Na (pH 8.5) 10 %
Laktoza 32 %
Mikrokristalna celuloza 37 %
Natrijev citrat 10 %
Premrežena natrijeva karboksimetilceluloza 2
Natrijev lavril sulfat 0.5%
Kalijev poliakrilin 3 %
Smukec 3 %
Silicijev dioksid 0.5 %
Kalcijev stearat 2 %
Primer 3
Farmacevtsko formulacijo z aktivno učinkovino pravastatin Na v obliki tablet smo pripravili tako, da smo prvih šest spodaj navedenih komponent homogeno premešali, granulirali z vodo, posušili, dodali prostale spodaj navedene komponente in homogeno premešali ter tabletirali v tablete, ki vsebujejo 5, 10 , 20 ali 40 mg pravastatin Na.
Pravastatin Na (pH 9) 5 %
Laktoza 20 %
Mikrokristalna celuloza 20 %
Hidroksipropilceluloza 1.5 %
Natrijev citrat 10 %
Magnezij aluminijev silikat 2 %
Kalijev poliakrilin 3 %
Mikrokristalna celuloza 35 %
Smukec 3 %
Magnezijev stearat 0.5 %
LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevki:
    1. Stabilna trdna farmacevtska formulacija z aktivno učinkovino inhibitorjem HMG-CoA reduktaze, označena s tem, da je pH aktivne učinkovine med 7 in 11.
  2. 2. Stabilna trdna farmacevtska formulacija po zahtevku 1, označena s tem, da je pH aktivne učinkovine prednostno med 8 in 10.
  3. 3. Stabilna trdna farmacevtska formulacija po zahtevku 1, označena s tem, da je aktivna učinkovina pravastatin ali atorvastatin ali fluvastatin ali cervastatin oziroma njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
  4. 4. Stabilna trdna farmacevtska formulacija po zahtevku 2, označena s tem, da je aktivna učinkovina natrijeva sol pravastatina (pravastatin Na).
  5. 5. Stabilna trdna farmacevtska formulacija po zahtevku 1, označena s tem, da se sestoji iz najmanj enega polnila, najmanj enega vezalca, najmanj enega razgrajevala, najmanj ene pufrne komponente in aktivne učinkovine (inhibitorja HMG-CoA reduktaze); možnostno se lahko v stabilno formulacijo vključijo še površinsko aktivne snovi, barvila, laki, arome in snovi za adsorbcijo.
  6. 6. Stabilna trdna farmacevtska formulacija po zahtevku 5, označena s tem, da je aktivna učinkovina pravastatin ali atorvastatin ali fluvastatin ali cervastatin oziroma njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
  7. 7. Farmacevtska formulacija z aktivno učinkovino inhibitorjem HMG-CoA reduktaze, označena s tem, da je pH vodne disperzije farmacevtske formulacije nižji od 9, prednostno nižji od 8.5.
  8. 8. Stabilna trdna farmacevtska formulacija po zahtevku 7, označena s tem, da je aktivna učinkovina pravastatin ali atorvastatin ali fluvastatin ali cervastatin oziroma njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
  9. 9. Stabilna trdna farmacevtska formulacija po zahtevku 8, označena s tem, da je aktivna učinkovina natrijeva sol pravastatina (pravastatin Na).
  10. 10. Stabilna trdna farmacevtska formulacija po zahtevku 7, označena s tem, da se sestoji iz najmanj enega polnila, najmanj enega vezalca, najmanj enega razgrajevala, najmanj ene pufrne komponente in aktivne učinkovine (inhibitorja HMG-CoA reduktaze); možnostno se lahko v stabilno formulacijo vključijo še površinsko aktivne snovi, barvila, laki, arome in snovi za adsorbcijo.
  11. 11. Stabilna trdna farmacevtska formulacija po zahtevku 10, označena s tem, da je aktivna učinkovina natrijeva sol pravastatina.
  12. 12. Postopek za pripravo stabilne trdne farmacevtske formulacije po katerem koli od prej navedenem zahtevku, pri katerem zmes zdravilne (aktivne) učinkovine, polnila, vezalca, pufrne komponente, razgrajevala in možnostno še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, dodamo drsila in lubrikatorje in ponovno homogeno premešamo ter dobljeno zmes tabletiramo ali polnimo v kapsule; tablete lahko možnostno obdamo s filmsko oblogo.
  13. 13. Postopek za pripravo stabilne trdne farmacevtske formulacije po katerem koli od prej navedenem zahtevku, pri katerem zmes zdravilne (aktivne) učinkovine, polnila, vezalca, pufrne komponente, razgrajevala in možnostno še površinsko aktivne snovi ter druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike homogeno premešamo na ustreznih mešalcih, granuliramo z ustreznim topilom, kot so voda, etanol, metanol, izopropil alkohol, n-butil alkohol, aceton, dietileter, etilacetat, izopropilacetat, metilacetat, diklormetan, kloroform, zmesi teh topil kot etanol in aceton, metanol in aceton, diklormetan in metanol, in zmesi le-teh; dobljeni granulat posušimo v primernih sušilnikih, kot so klasični sušilniki s pladnji, vrtinčnoslojni sušilniki, vakumski in mikrovalovni sušilniki, pri temperaturi do 60°C; k posušenemu granulatu dodamo drsila in lubrikatorje ter možnostno še druge običajne komponente za trdne farmacevtske oblike in dobljeno zmes ponovno homogeno premešamo in tabletiramo ali polnimo v kapsule; tablete lahko možnostno obdamo s filmsko oblogo.
SI9800309A 1998-12-16 1998-12-16 Stabilna farmacevtska formulacija SI20109A (sl)

Priority Applications (30)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800309A SI20109A (sl) 1998-12-16 1998-12-16 Stabilna farmacevtska formulacija
RU2001115716/15A RU2227019C2 (ru) 1998-12-16 1999-10-29 Твердый фармацевтический препарат, содержащий ингибитор hmg-coa-редуктазы
JP2000587746A JP2002532409A (ja) 1998-12-16 1999-10-29 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む安定な薬学的処方物
AT99951034T ATE380020T1 (de) 1998-12-16 1999-10-29 Stabile arzneiformulierungen enthaltend pravastatin or atorvastatin
TR2001/01235T TR200101235T2 (tr) 1998-12-16 1999-10-29 HMG-CoA Redüktaz inhibitörü içeren durağan farmasötik formül
EP07122298A EP1911445A3 (en) 1998-12-16 1999-10-29 Stable pharmaceutical formulation comprising an HMG-COA reductase inhibitor
HR20010325A HRP20010325A2 (en) 1998-12-16 1999-10-29 STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
CZ20011727A CZ302562B6 (cs) 1998-12-16 1999-10-29 Stabilizovaná farmaceuticky aktivní substance obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy
KR1020017006808A KR100638307B1 (ko) 1998-12-16 1999-10-29 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 안정한 약학적조제물
CNB998144037A CN1198597C (zh) 1998-12-16 1999-10-29 包含HMG－CoA还原酶抑制剂的稳定的药物配方
YU35501A YU35501A (sh) 1998-12-16 1999-10-29 STABILNA FARMACEUTSKA FORMULACIJA KOJA UKLJUČUJE INHIBITOR HMG-CoA REDUKTAZE
NZ511260A NZ511260A (en) 1998-12-16 1999-10-29 Stable pharmaceutical formulation comprising a HMG-CoA reductase inhibitor
US09/600,436 US6680341B1 (en) 1998-12-16 1999-10-29 Stable pharmaceutical formulation comprising a HMG-CoA reductase inhibitor
HU0104258A HUP0104258A3 (en) 1998-12-16 1999-10-29 Stable pharmaceutical formulation comprising a hmg-coa reductase inhibitor
SK809-2001A SK8092001A3 (en) 1998-12-16 1999-10-29 Stable pharmaceutical formulation comprising a hmg-coa reductase inhibitor
AU63608/99A AU775946B2 (en) 1998-12-16 1999-10-29 Stable pharmaceutical formulation comprising a HMG-CoA reductase inhibitor
ES99951034T ES2299265T3 (es) 1998-12-16 1999-10-29 Formulacion farmaceutica estable que incluye pravastatina o atorvastatina.
SI9931000T SI1148872T1 (sl) 1998-12-16 1999-10-29 Stabilna farmacevtska formulacija vsebujoca pravastatin ali atorvastatin
PL99347686A PL347686A1 (en) 1998-12-16 1999-10-29 Stable pharmaceutical formulation comprising a hmg-coa reductase inhibitor
EP99951034A EP1148872B1 (en) 1998-12-16 1999-10-29 Stable pharmaceutical formulation comprising pravastatin or atorvastatin
CA002348988A CA2348988C (en) 1998-12-16 1999-10-29 Stable pharmaceutical formulation comprising a hmg-coa reductase inhibitor
DE69937691T DE69937691T2 (de) 1998-12-16 1999-10-29 Stabile arzneiformulierungen enthaltend pravastatin oder atorvastatin
PCT/IB1999/001749 WO2000035425A1 (en) 1998-12-16 1999-10-29 STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
IL14375999A IL143759A0 (en) 1998-12-16 1999-10-29 STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
ZA200103802A ZA200103802B (en) 1998-12-16 2001-05-10 Stable pharmaceutical formulation comprising HMG-CoA reductase inhibitor.
IS5939A IS5939A (is) 1998-12-16 2001-05-15 Stöðug lyfjablanda sem inniheldur HMG-CoA redúktasahemil
BG105559A BG105559A (en) 1998-12-16 2001-06-04 STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
IL143759A IL143759A (en) 1998-12-16 2001-06-14 Stable pharmaceutical formulation containing HMG COA REDUCTASE inhibitor
US10/655,263 US20040072894A1 (en) 1998-12-16 2003-09-04 Stable pharmaceutical formulation comprising a HMG-CoA reductase inhibitor
US12/172,143 US20090264497A1 (en) 1998-12-16 2008-07-11 Stable pharmaceutical formulation comprising a hmg-coa reductase inhibitor

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800309A SI20109A (sl) 1998-12-16 1998-12-16 Stabilna farmacevtska formulacija

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20109A true SI20109A (sl) 2000-06-30

Family

ID=20432372

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9800309A SI20109A (sl) 1998-12-16 1998-12-16 Stabilna farmacevtska formulacija
SI9931000T SI1148872T1 (sl) 1998-12-16 1999-10-29 Stabilna farmacevtska formulacija vsebujoca pravastatin ali atorvastatin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9931000T SI1148872T1 (sl) 1998-12-16 1999-10-29 Stabilna farmacevtska formulacija vsebujoca pravastatin ali atorvastatin

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6680341B1 (sl)
EP (2) EP1148872B1 (sl)
JP (1) JP2002532409A (sl)
KR (1) KR100638307B1 (sl)
CN (1) CN1198597C (sl)
AT (1) ATE380020T1 (sl)
AU (1) AU775946B2 (sl)
BG (1) BG105559A (sl)
CA (1) CA2348988C (sl)
CZ (1) CZ302562B6 (sl)
DE (1) DE69937691T2 (sl)
ES (1) ES2299265T3 (sl)
HR (1) HRP20010325A2 (sl)
HU (1) HUP0104258A3 (sl)
IL (2) IL143759A0 (sl)
IS (1) IS5939A (sl)
NZ (1) NZ511260A (sl)
PL (1) PL347686A1 (sl)
RU (1) RU2227019C2 (sl)
SI (2) SI20109A (sl)
SK (1) SK8092001A3 (sl)
TR (1) TR200101235T2 (sl)
WO (1) WO2000035425A1 (sl)
YU (1) YU35501A (sl)
ZA (1) ZA200103802B (sl)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8679534B2 (en) * 1997-12-12 2014-03-25 Andrx Labs, Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
IL152179A (en) 2000-04-10 2009-06-15 Teva Pharma Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5- dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
USRE44578E1 (en) 2000-04-10 2013-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
DE60008608T2 (de) 2000-06-09 2004-12-30 Lek Pharmaceutical And Chemical Co. D.D. Stabilisierte pharmazeutisch wirksame zubereitung und diese enthaltende arzneizusammensetzung
CZ20024015A3 (cs) † 2000-06-09 2003-04-16 Lek Pharmaceutical D.D. Stabilní farmaceutický produkt a jeho formulace
US20050215636A1 (en) * 2000-10-05 2005-09-29 Vilmos Keri Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
JP2004527518A (ja) * 2001-03-27 2004-09-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド プラバスタチンの安定薬剤組成物
GB0111077D0 (en) 2001-05-04 2001-06-27 Biochemie Gmbh Organic compounds
EP1404303A4 (en) * 2001-06-21 2006-03-15 Andrx Pharmaceuticals Inc STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON PRAVASTATIN
JP2003055217A (ja) * 2001-08-10 2003-02-26 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 医薬組成物
WO2003057195A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Athpharma Limited Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
EP1905431A1 (en) * 2002-01-11 2008-04-02 Circ Pharma Research and Development Limited Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
AU2003245736A1 (en) * 2002-02-14 2003-09-04 Ranbaxy Laboratories Limited Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
SE0202365D0 (sv) * 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
EP2033631A3 (en) * 2002-09-03 2009-06-03 Circ Pharma Research and Development Limited Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
RU2005119176A (ru) 2002-12-20 2006-01-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы, содержащие ингибитор сетр и ингибитор hmg-coa-редуктазы
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US8163797B2 (en) * 2003-12-31 2012-04-24 Actavis Elizabeth Llc Method of treating with stable pravastatin formulation
US20080242725A1 (en) * 2004-03-01 2008-10-02 Janez Kerc Pharmaceutical Composition
KR100598326B1 (ko) 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
WO2006008757A2 (en) * 2004-05-05 2006-01-26 Cadila Healthcare Limited Stabilized pharmaceutical compositions of pravastatin
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
JP2008516890A (ja) * 2004-08-06 2008-05-22 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なフェノフィブラート製剤および関連治療方法
NZ552389A (en) * 2004-08-06 2009-05-31 Transform Pharmaceuticals Inc Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
WO2006054308A2 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
US20060229277A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Orbus Pharma, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor
CA2615941A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orbus Pharma Inc. Stabilized extended release pharmeceutical compositions comprising an hmg-coa reductase inhibitor
US20090247603A1 (en) 2005-12-23 2009-10-01 Orbus Pharma, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US20080038332A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Cai Gu Huang Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
HU227610B1 (en) * 2006-09-18 2011-09-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions containing rosuvastatin potassium
WO2008062476A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-29 Glenmark Pharmaceutical Limited Pharmaceutical composition comprising rosuvastatin or pharmaceutically accepatble salts thereof
BG934U1 (bg) * 2006-12-14 2007-11-30 "Софарма" Ад Състав за твърда лекарствена форма, съдържащ правастатин
AU2007355452B2 (en) * 2007-06-25 2011-12-15 Pharmathen S.A. Improved pharmaceutical formulation containing an HMG-CoA reductase inhibitor and method for the preparation thereof
GB0713707D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Generics Uk Ltd Stable compositions
WO2009024889A2 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
WO2011049122A1 (ja) * 2009-10-21 2011-04-28 第一三共株式会社 プラバスタチンナトリウム口腔内速崩壊錠及びその製造方法
US8372877B2 (en) * 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
EP2664328B2 (en) 2010-06-30 2022-04-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Omega3 fatty acid compound preparation
TR201005326A2 (tr) 2010-06-30 2012-01-23 B�Lg�� Mahmut Çoklu dozaj formları.
US9107983B2 (en) 2010-10-27 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising statins
US8877221B2 (en) 2010-10-27 2014-11-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same
WO2012141160A1 (ja) * 2011-04-12 2012-10-18 沢井製薬株式会社 ピタバスタチン含有製剤及びその製造方法
WO2012153181A1 (en) * 2011-05-11 2012-11-15 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts
US9308190B2 (en) 2011-06-06 2016-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin
WO2013072770A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride
KR20140030505A (ko) * 2012-08-31 2014-03-12 한미약품 주식회사 이베살탄 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 캡슐 복합제제
KR101597004B1 (ko) 2013-07-25 2016-02-23 씨제이헬스케어 주식회사 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
EP3184103A1 (en) 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof
CN109044989A (zh) * 2018-10-09 2018-12-21 河南师范大学 一种阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US579837A (en) * 1897-03-30 Saw-sharpening machine
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
LT3300B (en) * 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
WO1994016693A1 (en) 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HUP9601808A3 (en) * 1995-07-03 2000-06-28 Sankyo Co Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
AU725622B2 (en) * 1995-12-22 2000-10-19 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent
FR2751316B1 (fr) * 1996-07-19 1998-08-28 Granger Maurice Appareil distributeur de bandes de papier ouate pour essuie-mains, papier toilette et similaire
FR2751540B1 (fr) * 1996-07-26 1998-10-16 Sanofi Sa Composition pharmaceutique antithrombotique
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
DE60008608T2 (de) * 2000-06-09 2004-12-30 Lek Pharmaceutical And Chemical Co. D.D. Stabilisierte pharmazeutisch wirksame zubereitung und diese enthaltende arzneizusammensetzung
SI21302A (sl) * 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
TW589178B (en) * 2003-02-21 2004-06-01 China Chemical & Pharmaceutica A novel industrial process to obtain pravastatin sodium of high purity

Also Published As

Publication number Publication date
ES2299265T3 (es) 2008-05-16
CA2348988A1 (en) 2000-06-22
EP1148872B1 (en) 2007-12-05
US20090264497A1 (en) 2009-10-22
CA2348988C (en) 2009-07-21
ATE380020T1 (de) 2007-12-15
KR100638307B1 (ko) 2006-10-25
CN1198597C (zh) 2005-04-27
HRP20010325A2 (en) 2002-06-30
IL143759A0 (en) 2002-04-21
EP1148872A1 (en) 2001-10-31
US6680341B1 (en) 2004-01-20
WO2000035425A1 (en) 2000-06-22
US20040072894A1 (en) 2004-04-15
CZ20011727A3 (cs) 2001-09-12
EP1911445A2 (en) 2008-04-16
HUP0104258A3 (en) 2002-11-28
BG105559A (en) 2001-12-29
CN1330538A (zh) 2002-01-09
KR20010101105A (ko) 2001-11-14
PL347686A1 (en) 2002-04-22
AU775946B2 (en) 2004-08-19
AU6360899A (en) 2000-07-03
SK8092001A3 (en) 2001-10-08
EP1911445A3 (en) 2011-04-27
SI1148872T1 (sl) 2008-04-30
JP2002532409A (ja) 2002-10-02
IS5939A (is) 2001-05-15
IL143759A (en) 2006-08-01
DE69937691T2 (de) 2008-11-20
NZ511260A (en) 2004-01-30
YU35501A (sh) 2005-07-19
TR200101235T2 (tr) 2001-10-22
RU2227019C2 (ru) 2004-04-20
ZA200103802B (en) 2002-06-10
HUP0104258A2 (hu) 2002-03-28
DE69937691D1 (de) 2008-01-17
CZ302562B6 (cs) 2011-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20109A (sl) Stabilna farmacevtska formulacija
AU2000249434B2 (en) Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
AU2000249434A1 (en) Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US20070202159A1 (en) Pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
SI21402A (sl) Obloženi delci in farmacevtske oblike
LV10357B (en) New pharmaceutical preparation, a method for the manufacture of the same and use of them for treatment of gastrointestinal diseases
CA2692862C (en) Stable compositions
MXPA01012225A (es) Formulaciones novedosas que comprenden agentes reguladores de lipido.
SI21400A (sl) Stabilna farmacevtska oblika z inhibitorjem HMG-CoA reduktaze
US20030109584A1 (en) Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20090303