JP2003055217A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JP2003055217A JP2003055217A JP2001243531A JP2001243531A JP2003055217A JP 2003055217 A JP2003055217 A JP 2003055217A JP 2001243531 A JP2001243531 A JP 2001243531A JP 2001243531 A JP2001243531 A JP 2001243531A JP 2003055217 A JP2003055217 A JP 2003055217A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1 は、水素、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属を示し、Ｒ2 は任意の有機残基を示し、ｍは１
もしくは２を示す）で表される化合物を有効成分とする
医薬組成物において、当該有効成分の変質を抑える新し
い手段を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ1は、水素、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属を示し、Ｒ2は任意の有機残基を示し、ｍは１
もしくは２を示す）で表される化合物を有効成分として
含み、その水性分散液もしくは水溶液のｐＨが５以上９
未満であることを特徴とする医薬組成物および当該医薬
組成物に更に安定化剤として塩基性アミノ酸を含有させ
た医薬組成物。
土類金属を示し、Ｒ2 は任意の有機残基を示し、ｍは１
もしくは２を示す）で表される化合物を有効成分とする
医薬組成物において、当該有効成分の変質を抑える新し
い手段を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ1は、水素、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属を示し、Ｒ2は任意の有機残基を示し、ｍは１
もしくは２を示す）で表される化合物を有効成分として
含み、その水性分散液もしくは水溶液のｐＨが５以上９
未満であることを特徴とする医薬組成物および当該医薬
組成物に更に安定化剤として塩基性アミノ酸を含有させ
た医薬組成物。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）
【化３】
（式中、Ｒ1は、水素、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属を示し、Ｒ2は任意の有機残基を示し、ｍは１
もしくは２を示す）で表される化合物を安定に保持し、
しかも経口投与等においても問題のない医薬組成物に関
する。
土類金属を示し、Ｒ2は任意の有機残基を示し、ｍは１
もしくは２を示す）で表される化合物を安定に保持し、
しかも経口投与等においても問題のない医薬組成物に関
する。
【０００２】
【従来の技術】式（Ｉ）で示される化合物は、その側鎖
にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の基質となるＨＭＧ−ＣｏＡ
と一部化学構造が類似するヘプテン酸残基を有する医薬
成分であり、コレステロール合成の律速酵素であるＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素を特異的に阻害することから、高コ
レステロール血症の治療に汎用されている薬剤である。
にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の基質となるＨＭＧ−ＣｏＡ
と一部化学構造が類似するヘプテン酸残基を有する医薬
成分であり、コレステロール合成の律速酵素であるＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素を特異的に阻害することから、高コ
レステロール血症の治療に汎用されている薬剤である。
【０００３】しかし、式（Ｉ）の化合物については、低
ｐＨ環境では変質しやすい等の問題があった。そこで、
酸性環境で不安定な式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組
成物の貯蔵安定性を向上させるために、一定の塩基性添
加剤を用いることでその水性分散液がｐＨ９以上となる
ようにする方法（特許２９３５２２０号）や、特定の塩
基性添加物を使用し直接打錠法で製造する方法（特開２
０００−２２９８５５号）等が報告されている。
ｐＨ環境では変質しやすい等の問題があった。そこで、
酸性環境で不安定な式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組
成物の貯蔵安定性を向上させるために、一定の塩基性添
加剤を用いることでその水性分散液がｐＨ９以上となる
ようにする方法（特許２９３５２２０号）や、特定の塩
基性添加物を使用し直接打錠法で製造する方法（特開２
０００−２２９８５５号）等が報告されている。
【０００４】しかしながら、製剤の水溶液ｐＨをアルカ
リ側に制御することは、経口内服剤に関しては、特に低
胃酸の患者への投与において胃での消化機能に障害をき
たすおそれがあり、また、アルカリによる細胞障害性の
問題からいずれの投与経路においても、必ずしも望まし
い製剤設計とは言い難い。
リ側に制御することは、経口内服剤に関しては、特に低
胃酸の患者への投与において胃での消化機能に障害をき
たすおそれがあり、また、アルカリによる細胞障害性の
問題からいずれの投与経路においても、必ずしも望まし
い製剤設計とは言い難い。
【０００５】更に、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカ
リ土類金属等は強塩基であり、製剤の水分散液のｐＨを
アルカリ側に調整することが可能であるが、特に水酸化
アルカリ金属類は潮解性があるため、製剤化の工程にお
いて取り扱いに問題があり、工業規模での生産に使用し
づらい添加剤であるという問題がある。
リ土類金属等は強塩基であり、製剤の水分散液のｐＨを
アルカリ側に調整することが可能であるが、特に水酸化
アルカリ金属類は潮解性があるため、製剤化の工程にお
いて取り扱いに問題があり、工業規模での生産に使用し
づらい添加剤であるという問題がある。
【０００６】また、特許２９３５２２０号、特開２００
０−２２９８５５では、式（Ｉ）の化合物の錠剤形組成
物が開示されているが、直接打錠製法や、湿式粗砕製法
で錠剤を製するため、含量均一性の問題や粉体物性（流
動性）が悪く，ハンドリング性が劣る場合があり、錠剤
製造においては、必ずしも望ましい製造方法とは言い難
い。
０−２２９８５５では、式（Ｉ）の化合物の錠剤形組成
物が開示されているが、直接打錠製法や、湿式粗砕製法
で錠剤を製するため、含量均一性の問題や粉体物性（流
動性）が悪く，ハンドリング性が劣る場合があり、錠剤
製造においては、必ずしも望ましい製造方法とは言い難
い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、式（Ｉ）の化
合物を有効成分とする医薬組成物において、当該有効成
分の変質を抑える新しい手段の提供が求められていた。
合物を有効成分とする医薬組成物において、当該有効成
分の変質を抑える新しい手段の提供が求められていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは式（Ｉ）の
化合物を有効成分とする医薬組成物の安定化について鋭
意検討を行なった結果、強塩基物質を使用しなくても式
（Ｉ）の化合物の変質を抑えた安定な医薬組成物が得ら
れることを見出し、本発明を完成した。
化合物を有効成分とする医薬組成物の安定化について鋭
意検討を行なった結果、強塩基物質を使用しなくても式
（Ｉ）の化合物の変質を抑えた安定な医薬組成物が得ら
れることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】すなわち本発明は、式（Ｉ）
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびｍは前記した意味を有する）で
表される化合物を有効成分として含み、その水性分散液
もしくは水溶液のｐＨが９未満であることを特徴とする
医薬組成物を提供するものである。
表される化合物を有効成分として含み、その水性分散液
もしくは水溶液のｐＨが９未満であることを特徴とする
医薬組成物を提供するものである。
【００１０】また本発明は、有効成分として式（Ｉ）の
化合物を含み、更に安定化剤として塩基性アミノ酸を含
有させた医薬組成物を提供するものである。
化合物を含み、更に安定化剤として塩基性アミノ酸を含
有させた医薬組成物を提供するものである。
【００１１】更に本発明は、上記医薬組成物の組成物中
に金属を有する製剤添加剤を実質的に含有しない医薬組
成物を提供するものである。
に金属を有する製剤添加剤を実質的に含有しない医薬組
成物を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の医薬組成物において、有
効成分として用いられる式（Ｉ）の化合物はその構造特
性からＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等として作用する
化合物である。なお、上記式（Ｉ）化合物における第３
位および５位のヒドロキシ基はジアステレオマーであっ
てもなくてもよい。
効成分として用いられる式（Ｉ）の化合物はその構造特
性からＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等として作用する
化合物である。なお、上記式（Ｉ）化合物における第３
位および５位のヒドロキシ基はジアステレオマーであっ
てもなくてもよい。
【００１３】式（Ｉ）の化合物の具体例としては、プラ
バスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セ
リバスタチンナトリウム、ニスバスタチンカルシウム、
アトルバスタチンカルシウム等が挙げられる。
バスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セ
リバスタチンナトリウム、ニスバスタチンカルシウム、
アトルバスタチンカルシウム等が挙げられる。
【００１４】本発明の医薬組成物は、その水分散液もし
くは水溶液のｐＨを９未満にすることが必要である。こ
のためには、使用する式（Ｉ）の化合物によって異なる
が、医薬組成物で使用する添加剤の水分散液もしくは水
溶液のｐＨを参考として製剤全体で９未満となるよう調
製すれば良い。なお、本発明においては式（Ｉ）の化合
物の医薬組成物の水分散液もしくは水溶液のｐＨ上限
が、好ましくは８．５、より好ましくは８、更に好まし
くは７であり、ｐＨ下限が好ましくは５、より好ましく
は６になるように調整する。
くは水溶液のｐＨを９未満にすることが必要である。こ
のためには、使用する式（Ｉ）の化合物によって異なる
が、医薬組成物で使用する添加剤の水分散液もしくは水
溶液のｐＨを参考として製剤全体で９未満となるよう調
製すれば良い。なお、本発明においては式（Ｉ）の化合
物の医薬組成物の水分散液もしくは水溶液のｐＨ上限
が、好ましくは８．５、より好ましくは８、更に好まし
くは７であり、ｐＨ下限が好ましくは５、より好ましく
は６になるように調整する。
【００１５】また、本発明の医薬組成物は、安定化剤と
してケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、乳酸
カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、
炭酸カルシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム
を含有させる必要はなく、実質的にこれら成分を含有し
ないものである。
してケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、乳酸
カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、
炭酸カルシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム
を含有させる必要はなく、実質的にこれら成分を含有し
ないものである。
【００１６】ここでいう、実質的に含有しないとは、安
定化作用を奏する量（安定化作用量）以上の量を含有さ
せないということを意味し、その安定化作用量とは使用
する式（Ｉ）の化合物によって異なるが、各安定化剤と
式（Ｉ）の化合物を例えば、１：１０〜１０：１程度の
割合で混合し、これを例えば４０〜７０℃程度に加温
し、この状態で１週間〜３ヶ月程度保存した後の式
（Ｉ）の化合物の残存率を求め、これから残存率が９５
〜１００％程度となる量を推定することにより定めるこ
とができる。
定化作用を奏する量（安定化作用量）以上の量を含有さ
せないということを意味し、その安定化作用量とは使用
する式（Ｉ）の化合物によって異なるが、各安定化剤と
式（Ｉ）の化合物を例えば、１：１０〜１０：１程度の
割合で混合し、これを例えば４０〜７０℃程度に加温
し、この状態で１週間〜３ヶ月程度保存した後の式
（Ｉ）の化合物の残存率を求め、これから残存率が９５
〜１００％程度となる量を推定することにより定めるこ
とができる。
【００１７】より具体的には、式（Ｉ）化合物の目的と
する剤形に実際、各安定化剤を添加することによって定
める。例えば、錠剤の場合には式（Ｉ）の化合物と慣用
錠剤添加成分からなる処方に、各安定化剤を任意の割合
で混合し、慣用手段で製造した錠剤を例えば、４０〜７
０℃程度に加温し、この状態で１週間から３ヶ月程度保
存した後の式（Ｉ）化合物の残存率が９５〜１００％程
度になる量を推定することにより定めることができる。
する剤形に実際、各安定化剤を添加することによって定
める。例えば、錠剤の場合には式（Ｉ）の化合物と慣用
錠剤添加成分からなる処方に、各安定化剤を任意の割合
で混合し、慣用手段で製造した錠剤を例えば、４０〜７
０℃程度に加温し、この状態で１週間から３ヶ月程度保
存した後の式（Ｉ）化合物の残存率が９５〜１００％程
度になる量を推定することにより定めることができる。
【００１８】更に、本発明の医薬組成物においては、安
定化剤として塩基性アミノ酸を添加することもできる。
この塩基性アミノ酸としては、特に限定されるものでは
ないが、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、チロ
シン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、オキシ
プロリンが好ましく、特にアルギニンが好ましい。
定化剤として塩基性アミノ酸を添加することもできる。
この塩基性アミノ酸としては、特に限定されるものでは
ないが、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、チロ
シン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、オキシ
プロリンが好ましく、特にアルギニンが好ましい。
【００１９】また、この塩基性アミノ酸の添加量は、使
用する式（Ｉ）の化合物の種類や使用する塩基性アミノ
酸の種類により適宜増減する必要があるが、一般には、
式（Ｉ）の化合物に対して０.０００１〜１００重量部
が好ましく、０.００１〜１０重量部がより好ましく、
さらに０．０１〜５重量部が好ましい。
用する式（Ｉ）の化合物の種類や使用する塩基性アミノ
酸の種類により適宜増減する必要があるが、一般には、
式（Ｉ）の化合物に対して０.０００１〜１００重量部
が好ましく、０.００１〜１０重量部がより好ましく、
さらに０．０１〜５重量部が好ましい。
【００２０】また、本発明の医薬組成物は、その組成物
中から金属、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属を有する製剤添加剤を実質的に排除することによって
も得ることができる。
中から金属、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属を有する製剤添加剤を実質的に排除することによって
も得ることができる。
【００２１】本発明の医薬組成物において望ましくない
製剤添加剤、すなわち金属を有する製剤添加剤として
は、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウムなどが挙げられる。なお、ここでいう実質的に
含まないとは、使用するカルボン酸の金属塩誘導体の種
類によって異なるが、式（Ｉ）の化合物の安定化を損ね
る作用を奏する量（不安定化作用量）含まないか、もし
くは、主薬となる式（Ｉ）の化合物と直接接触しない態
様で製剤中に存在することを意味する。
製剤添加剤、すなわち金属を有する製剤添加剤として
は、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウムなどが挙げられる。なお、ここでいう実質的に
含まないとは、使用するカルボン酸の金属塩誘導体の種
類によって異なるが、式（Ｉ）の化合物の安定化を損ね
る作用を奏する量（不安定化作用量）含まないか、もし
くは、主薬となる式（Ｉ）の化合物と直接接触しない態
様で製剤中に存在することを意味する。
【００２２】上記における不安定化作用量は、望ましく
ない製剤添加剤と式（Ｉ）の化合物を例えば１：１０〜
１００：１程度の割合で混合し、これを例えば、４０〜
７０℃に加温し、この状態で１週間から３ヶ月程度保存
した後の式（Ｉ）の化合物の残存率を求め、これから残
存率が８０％程度となる量を推定することにより定める
ことができる。また、主薬である式（Ｉ）の化合物と直
接接触しない態様とは、公知の手段で主薬である式
（Ｉ）の化合物と物理的に接触を防ぐ方法などが挙げら
れ、錠剤であれば主薬を公知の方法で造粒し、コーティ
ングを施した後、組成中に金属塩を含む化合物を添加
し、打錠する等の方法を挙げることができる。
ない製剤添加剤と式（Ｉ）の化合物を例えば１：１０〜
１００：１程度の割合で混合し、これを例えば、４０〜
７０℃に加温し、この状態で１週間から３ヶ月程度保存
した後の式（Ｉ）の化合物の残存率を求め、これから残
存率が８０％程度となる量を推定することにより定める
ことができる。また、主薬である式（Ｉ）の化合物と直
接接触しない態様とは、公知の手段で主薬である式
（Ｉ）の化合物と物理的に接触を防ぐ方法などが挙げら
れ、錠剤であれば主薬を公知の方法で造粒し、コーティ
ングを施した後、組成中に金属塩を含む化合物を添加
し、打錠する等の方法を挙げることができる。
【００２３】本発明の医薬組成物は、固形、半固形、液
状、いずれの状態の製剤であってもよく、経口、経皮、
注射等のいずれの投与経路であっても良い。具体的に
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロッ
プ、シロップ等の経口投与製剤、エリキシル剤、軟膏
剤、クリーム剤、外用液剤、坐剤等の経皮投与用製剤、
注射用固形製剤、注射用液剤、プレフィルドシリンジ製
剤等の静脈・動脈・皮下・筋肉内注射等の注射用製剤が
挙げられる。
状、いずれの状態の製剤であってもよく、経口、経皮、
注射等のいずれの投与経路であっても良い。具体的に
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロッ
プ、シロップ等の経口投与製剤、エリキシル剤、軟膏
剤、クリーム剤、外用液剤、坐剤等の経皮投与用製剤、
注射用固形製剤、注射用液剤、プレフィルドシリンジ製
剤等の静脈・動脈・皮下・筋肉内注射等の注射用製剤が
挙げられる。
【００２４】経口投与の製剤の場合には、患者の服用コ
ンプライアンス向上等の目的で、錠剤が好ましく、錠剤
を製する場合には、特に製造方法を限定する必要はない
が、式（Ｉ）の化合物を湿式造粒法で造粒し、その後滑
沢剤等を加えて打錠する製造方法が好ましい。
ンプライアンス向上等の目的で、錠剤が好ましく、錠剤
を製する場合には、特に製造方法を限定する必要はない
が、式（Ｉ）の化合物を湿式造粒法で造粒し、その後滑
沢剤等を加えて打錠する製造方法が好ましい。
【００２５】更に本発明の医薬組成物の製造にあたって
は、本発明の効果に支障がない限り、医薬組成物の製造
に一般に使用される種々の添加剤を含んでも良い。
は、本発明の効果に支障がない限り、医薬組成物の製造
に一般に使用される種々の添加剤を含んでも良い。
【００２６】このような添加剤としては、吸着剤、保存
剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート化剤、着色剤、乳化
剤、矯味・香剤、保湿剤、研磨剤、軟膏基材、溶剤、硬
化剤、坐剤基材、界面活性剤、懸濁化剤、甘味剤、滑沢
剤、結合剤、賦形剤、コーティング剤、崩壊剤、流動化
剤、光沢化剤、等張化剤、溶剤等が挙げられる。
剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート化剤、着色剤、乳化
剤、矯味・香剤、保湿剤、研磨剤、軟膏基材、溶剤、硬
化剤、坐剤基材、界面活性剤、懸濁化剤、甘味剤、滑沢
剤、結合剤、賦形剤、コーティング剤、崩壊剤、流動化
剤、光沢化剤、等張化剤、溶剤等が挙げられる。
【００２７】例えば、粉末セルロース、活性炭、安息香
酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオ
ン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウ
ム、クロロブタノール、硝酸フェニル水銀、チメロサー
ル、アスコルビンパルミテート、ブチルヒドロキシアニ
ソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノ
チオグリセロール、プロピル没食子酸、重亜硫酸ナトリ
ウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メ
タ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、カラメル、酸化鉄、
アラビアゴム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチレン５０ステアレート、ハッカ油、バニリン、ココ
ア、メントール、グリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトール、流動パラフィン、ラノリン、親水軟膏、
ポリエチレングリコール、軟膏、ワセリン、親水ワセリ
ン、白色軟膏、黄色軟膏、エタノール、イソプロピルア
ルコール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製
水、注射用蒸留水、セチルアルコール、パラフィン、サ
ラシミツロウ、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポ
リソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモ
ノパルミテート、寒天、ベントナイト、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メチルセルロース、トラガカント、キタンサ
ンガム、ブドウ糖、白糖、サッカリンナトリウム、エチ
ルセルロース、ゼラチン、メチルセルロース、結晶セル
ロース、乳糖、酢酸フタル酸セルロース、トウモロコシ
デンプン、アルギン酸ナトリウム、コロイド状ケイ酸、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、カルナバロ
ウ、ブドウ糖、塩化ナトリウム、コーンスターチやバレ
イショデンプンなどのデンプン、部分アルファー化デン
プン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロ
ース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウ
ム、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチなどが例示される。また、結合
剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニ
ルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デ
ンプン、架橋型ポリビニルピロリドン、アラビアゴム
末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる、増量剤とし
ては、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、マンニトール、マルト
ース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウ
ムなどが挙げられる。矯味成分としては、例えば、クエ
ン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオ
ン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウ
ム、クロロブタノール、硝酸フェニル水銀、チメロサー
ル、アスコルビンパルミテート、ブチルヒドロキシアニ
ソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノ
チオグリセロール、プロピル没食子酸、重亜硫酸ナトリ
ウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メ
タ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、カラメル、酸化鉄、
アラビアゴム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチレン５０ステアレート、ハッカ油、バニリン、ココ
ア、メントール、グリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトール、流動パラフィン、ラノリン、親水軟膏、
ポリエチレングリコール、軟膏、ワセリン、親水ワセリ
ン、白色軟膏、黄色軟膏、エタノール、イソプロピルア
ルコール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製
水、注射用蒸留水、セチルアルコール、パラフィン、サ
ラシミツロウ、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポ
リソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモ
ノパルミテート、寒天、ベントナイト、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メチルセルロース、トラガカント、キタンサ
ンガム、ブドウ糖、白糖、サッカリンナトリウム、エチ
ルセルロース、ゼラチン、メチルセルロース、結晶セル
ロース、乳糖、酢酸フタル酸セルロース、トウモロコシ
デンプン、アルギン酸ナトリウム、コロイド状ケイ酸、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、カルナバロ
ウ、ブドウ糖、塩化ナトリウム、コーンスターチやバレ
イショデンプンなどのデンプン、部分アルファー化デン
プン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロ
ース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウ
ム、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチなどが例示される。また、結合
剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニ
ルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デ
ンプン、架橋型ポリビニルピロリドン、アラビアゴム
末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる、増量剤とし
ては、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、マンニトール、マルト
ース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウ
ムなどが挙げられる。矯味成分としては、例えば、クエ
ン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
【００２８】
【本発明の効果】以上説明した本発明によれば、式
（Ｉ）の化合物を主薬とする医薬組成物において、製剤
を特に高ｐＨ条件とすることがなくとも、保存中の薬物
含量低下などの問題を防ぐことができ、これら医薬組成
物の商品性を高めることができるものである。
（Ｉ）の化合物を主薬とする医薬組成物において、製剤
を特に高ｐＨ条件とすることがなくとも、保存中の薬物
含量低下などの問題を防ぐことができ、これら医薬組成
物の商品性を高めることができるものである。
【００２９】
【実施例】以下実施例および試験例を挙げ本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何
ら制約されるものではない。
具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何
ら制約されるものではない。
【００３０】試 験 例 １
プラバスタチンナトリウムを主薬とし、表１に示す添加
剤との組合せで医薬組成物を調製した。この調製に当た
っては、主薬１に対して添加剤９の割合で混合し、６０
メッシュの篩を通した。得られた医薬組成物を、７０℃
で８日間保存した後、プラバスタチンナトリウムの含量
を測定した。この結果を表１に示す。
剤との組合せで医薬組成物を調製した。この調製に当た
っては、主薬１に対して添加剤９の割合で混合し、６０
メッシュの篩を通した。得られた医薬組成物を、７０℃
で８日間保存した後、プラバスタチンナトリウムの含量
を測定した。この結果を表１に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】この結果から、プラバスタチンナトリウム
は、構造中に金属を含む化合物と接触することにより安
定性が損なわれることが確認された。
は、構造中に金属を含む化合物と接触することにより安
定性が損なわれることが確認された。
【００３３】実 施 例 １
プラバスタチンナトリウム錠剤（１）：以下の処方、製
法でプラバスタチンナトリウムの錠剤を得た。このもの
の懸濁液ｐＨは、６.５７であった。
法でプラバスタチンナトリウムの錠剤を得た。このもの
の懸濁液ｐＨは、６.５７であった。
【００３４】
（ 処 方 ） 重 量
プラバスタチンナトリウム ５ｍｇ
乳 糖 ６４ｍｇ
結晶セルロース ２７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １ｍｇ
合 計 １００ｍｇ
【００３５】（ 製 法 ）上記プラバスタチン、乳
糖、結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロース
を混合し、湿式造粒法により顆粒を製した。これにステ
アリン酸カルシウムを混合後打錠し、１錠１００ｍｇの
錠剤を得た。
糖、結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロース
を混合し、湿式造粒法により顆粒を製した。これにステ
アリン酸カルシウムを混合後打錠し、１錠１００ｍｇの
錠剤を得た。
【００３６】実 施 例 ２
プラバスタチンナトリウム錠剤（２）：以下の処方、製
法でプラバスタチンナトリウムの錠剤を得た。このもの
の懸濁液ｐＨは、７.６７であった。
法でプラバスタチンナトリウムの錠剤を得た。このもの
の懸濁液ｐＨは、７.６７であった。
【００３７】
（ 処 方 ） 重 量
プラバスタチンナトリウム ５ｍｇ
Ｄ−マンニトール ７５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２.７ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４.５ｍｇ
Ｌ−アルギニン ０.１ｍｇ
硬 化 油 ２.７ｍｇ
合 計 ９０ｍｇ
【００３８】（ 製 法 ）上記プラバスタチン、乳
糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びＬ−アルギ
ニンを混合し、湿式造粒法により顆粒を製した。これに
硬化油を混合後打錠し、１錠９０ｍｇの錠剤を得た。
糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びＬ−アルギ
ニンを混合し、湿式造粒法により顆粒を製した。これに
硬化油を混合後打錠し、１錠９０ｍｇの錠剤を得た。
【００３９】試 験 例 ２
実施例１、実施例２で得られた製剤及び市販品のプラバ
スタチンナトリウム錠剤（メバロチン錠）を７０℃で２
日間保存した。保存後、製剤中のプラバスタチンナトリ
ウム含量を測定した結果、実施例１の製剤では９４.２
％、実施例２の製剤では９８.０％の残存率を示した。
これに対し市販のメバロチン錠では９５.５％の残存率
であった。
スタチンナトリウム錠剤（メバロチン錠）を７０℃で２
日間保存した。保存後、製剤中のプラバスタチンナトリ
ウム含量を測定した結果、実施例１の製剤では９４.２
％、実施例２の製剤では９８.０％の残存率を示した。
これに対し市販のメバロチン錠では９５.５％の残存率
であった。
【００４０】この結果、本発明のプラバスタチンナトリ
ウム錠剤は、高温においても市販品と同様に安定であ
り、更に、金属塩を含む成分が実質的に直接主薬に接触
することがなければ安定であることが示された。また、
特にＬ−アルギニンを使用した製剤では、市販品を上回
る安定性が示された。
ウム錠剤は、高温においても市販品と同様に安定であ
り、更に、金属塩を含む成分が実質的に直接主薬に接触
することがなければ安定であることが示された。また、
特にＬ−アルギニンを使用した製剤では、市販品を上回
る安定性が示された。
【００４１】試 験 例 ３
特開２０００−２２９８５５号の実施例に準じ、安定化
剤として炭酸マグネシウムを添加した処方でプラバスタ
チンナトリウムの錠剤を製した（比較製剤；水溶液とし
たときのｐＨは、９）。一方、上記処方から炭酸マグネ
シウムを除く以外は同様にしてプラバスタチンナトリウ
ムの錠剤を製した（本発明製剤；水溶液としたときのｐ
Ｈは、８．５）。これらの製剤についてその安定性を比
較したところ、本発明製剤の方が安定性に優れていた。 以 上
剤として炭酸マグネシウムを添加した処方でプラバスタ
チンナトリウムの錠剤を製した（比較製剤；水溶液とし
たときのｐＨは、９）。一方、上記処方から炭酸マグネ
シウムを除く以外は同様にしてプラバスタチンナトリウ
ムの錠剤を製した（本発明製剤；水溶液としたときのｐ
Ｈは、８．５）。これらの製剤についてその安定性を比
較したところ、本発明製剤の方が安定性に優れていた。 以 上
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12
47/18 47/18
47/26 47/26
Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06
43/00 １１１ 43/00 １１１
(72)発明者 岩崎 直子
神奈川県横浜市戸塚区上矢部町39−２−
411
Ｆターム(参考） 4C076 AA32 AA37 AA41 BB01 CC14
CC29 DD41 DD51 DD67 EE31
EE32 FF05 FF06 FF09 FF36
GG12 GG14
4C086 AA01 AA02 BC05 BC13 BC17
MA02 MA03 MA05 NA03 ZC20
ZC33
4C206 AA01 AA02 DB03 DB56 KA01
MA02 MA03 MA05 NA03 ZC20
ZC33
Claims (7)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属を示し、Ｒ2は任意の有機残基を示し、ｍは１
もしくは２を示す）で表される化合物を有効成分として
含み、その水性分散液もしくは水溶液のｐＨが９未満で
あることを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項２】 安定化剤としてのケイ酸アルミニウム、
リン酸水素カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、又はメタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムを実質的に含まないこと
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 式（Ｉ）で表される化合物が、プラバス
タチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバ
スタチンナトリウム、ニスバスタチンカルシウムおよび
アトルバスタチンカルシウムよりなる群から選ばれる化
合物である特許請求の範囲第１項及び第２項記載の医薬
組成物。 - 【請求項４】 式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびｍは前記した意味を有する）で
表される化合物を有効成分として含み、安定化剤として
塩基性アミノ酸を含有することを特徴とする医薬組成
物。 - 【請求項５】 塩基性アミノ酸が、リシン、アルギニ
ン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプ
トファン、プロリンおよびオキシプロリンよりなる群か
ら選ばれる化合物の一種又はそれ以上である特許請求の
範囲第４項記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 式（Ｉ）で表される化合物が、プラバス
タチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバ
スタチンナトリウム、ニスバスタチンカルシウムおよび
アトルバスタチンカルシウムよりなる群から選ばれる化
合物である特許請求の範囲第４項及び第５項記載の医薬
組成物。 - 【請求項７】 その組成物中に金属を有する製剤添加剤
を実質的に含有しない請求項第１項ないし第６項の何れ
かの項記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001243531A JP2003055217A (ja) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001243531A JP2003055217A (ja) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | 医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003055217A true JP2003055217A (ja) | 2003-02-26 |
Family
ID=19073614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001243531A Pending JP2003055217A (ja) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | 医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003055217A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006527259A (ja) * | 2003-06-12 | 2006-11-30 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | アトルバスタチンの医薬組成物 |
| JP2009203218A (ja) * | 2007-07-26 | 2009-09-10 | Kowa Co | イブプロフェン及びトラネキサム酸含有固形製剤 |
| JP2010533210A (ja) * | 2007-07-13 | 2010-10-21 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | １種または複数のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物 |
| JP2011144120A (ja) * | 2010-01-13 | 2011-07-28 | Towa Yakuhin Kk | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤含有経口固形製剤 |
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| WO2000035425A1 (en) * | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR |
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| WO2003000239A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin |
-
2001
- 2001-08-10 JP JP2001243531A patent/JP2003055217A/ja active Pending
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| JP2015078238A (ja) * | 2007-07-13 | 2015-04-23 | ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド | １種または複数のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物 |
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