JP2011144120A - HMG−CoAレダクターゼ阻害剤含有経口固形製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】HMG−CoAレダクターゼ阻害薬又は当該薬物と塩基性アミノ酸との混合物を胃溶性ポリマーで造粒してなる造粒物。該HMG−CoAレダクターゼ阻害薬としては、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩からなる群から選択されることが好ましい。該塩基性アミノ酸としては、アルギニン、リジン又はヒスチジンであることが好ましい。該胃溶性ポリマーとしては、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーであることが好ましい。
【選択図】なし
Description
特許文献2ではアルカリ土類金属塩がアトルバスタチンバイオアベイラビリティーに影響を及ぼすため使用量は極力少量に留めるべきであることが示されている。これらのアルカリ土類金属塩は水分の吸湿を招くため、錠剤のような経口固形剤の場合、高湿度条件下での硬度低下が懸念される。
特許文献3は開環されたヒドロキシ酸構造を有するHMG−CoAレダクターゼ阻害薬を有効成分として含み、その水性分散液もしくは水溶液のpHが9未満であることを特徴とする医薬組成物が記載され、安定化剤として塩基性アミノ酸が挙げられている。また構造中に金属を含む化合物と接触することにより安定性が損なわれるという知見に基づき、一切の金属化合物を排除した製剤例が開示されている。しかし、各HMG−CoAレダクターゼ阻害薬の構造を比較してみても、例えば複素環を有するものとそうでないものがあり、この違いは脂溶性に影響を及ぼし当然、性状にも違いを生じるものと考えられる。然るに、本件実施例ではプラバスタチンナトリウムしか検討されておらず、特許文献1の報告を鑑みると、当該発明がHMG−CoAレダクターゼ阻害薬全般に当てはまるのかは不明である。
特許文献4ではプラバスタチンを含有する錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解したコーティング液で下掛けし、更にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエートまたはヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテートで外層コーティングした製剤がある。
特許文献5では同様にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートで外層コーティングした製剤が開示されている。これらの外層コーティング剤はカルボキシル基を有するため、酸に不安定なHMG−CoAレダクターゼ阻害薬に直接コーティングできないので下掛けを要し、その工程は煩雑である。
特許文献6ではプラバスタチンナトリウムとD−マンニトールの混合物にアミノアルキルメタクリレートコポリマーまたはエチルセルロースをエタノールに溶かした液を噴霧コーティングし、顆粒を調整することが開示されている。
特許文献7は非晶質アトルバスタチンを含む固体分散物を得るために、溶融加工可能なポリマーを軟化又は溶融させてアトルバスタチンをポリマーの担体中に分散させる。そのため、混合温度は130〜180℃と高く、製造条件の制御が難しいと考えられる。
特許文献8は打錠障害を解決するために薬物の粉末又は当該薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆している。実施例11において、アトルバスタチンカルシウム及び軽質無水ケイ酸の造粒物にポリビニルアルコールの水溶液を被覆している。当該発明ではアトルバスタチンカルシウムに対してポリビニルアルコールを組合せた実施例及びその製剤のスティッキング発生レベルスコアしか示されておらず、当該方法で安定な製剤が得られるかは明らかでない。
本発明者らはHMG−CoAレダクターゼ阻害薬、例えばアトルバスタチンが高温環境下や水分を多く含む賦形剤と接触するとラクトン体が増加するなど好ましくない事象が発生することを見出した。本発明者らは特許文献6記載の技術をアトルバスタチンに適用してみたが、医薬品に要求される安定性を満たすものではなかった。
D50=0.5〜20(μm)になるのが好ましく、D50=1〜10(μm)がより好ましい。この範囲を逸脱すると打錠時の障害や溶出に影響を及ぼす。「体積平均粒子径(D50)」は例えば、スプレー粒度分布測定装置であるエアロトラックSPR(日機装株式会社製)を用いて求めることができる。
アトルバスタチンカルシウム水和物131.4gを高速攪拌造粒機(ハイスピードミキサー LFS−GS−2J)に投入し、ポリソルベート80 5.5g及びオイドラギットE4.6gを無水エタノール(99.5v/v%)38mLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のD50は13μmであった。
この錠剤に1錠あたりのコーティング量が下記に示す量になるよう、コーティング液を調整し、逐次常法により錠剤をフィルムコーティングした。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC−5R):2.9mg
酸化チタン:0.2mg
タルク:0.4mg
ポリエチレングリコール6000:0.5mg
アトルバスタチンカルシウム水和物130.2gを高速攪拌造粒機(ハイスピードミキサー LFS−GS−2J)に投入した後、ポリソルベート80 5.5g及びオイドラギットE4.6gを無水エタノール(99.5v/v%)16mLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のD50は2.6μmであった。
この造粒物35.1gに乳糖188.7g、結晶セルロース138.0g、クロスカルメロースナトリウム21.0g、ヒドロキシプロピルセルロースSL9.9gを高速攪拌造粒機(ハイスピードミキサー LFS−GS−2J)に投入した後混合し、ヒドロキシプロピルセルロースSL2.1gを無水エタノール(99.5v/v%)32mLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して2次造粒物を得た。この2次造粒物363.2gにクロスカルメロースナトリウム19.3g,さらにステアリン酸マグネシウム3.9gを加えて混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤を得た。
実施例2で得られた錠剤を用い、実施例1と同様にフィルムコーティング錠を得た。
アトルバスタチンカルシウム水和物1300.8gとL−アルギニン120.0gをハンマー式微粉砕機(Sample Mill KIIW−2)に仕込み60分間粉砕した。この混合粉砕末142.2gを高速攪拌造粒機(ハイスピードミキサー LFS−GS−2J)に投入した後、ポリソルベート80 5.5g及びオイドラギットE4.6gを無水エタノール(99.5v/v%)16mLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のD50は2.5μmであった。以下、実施例1,2に準じて2次造粒工程及びフィルムコーティング工程に従い、フィルムコーティング錠を得た。
アトルバスタチンカルシウム水和物1300.8gとL−アルギニン240.0gをハンマー式微粉砕機(Sample Mill KIIW−2)に仕込み60分間粉砕した。この混合粉砕末154.0gを高速攪拌造粒機(ハイスピードミキサー LFS−GS−2J)に投入した後、ポリソルベート80 5.5g及びオイドラギットE4.6gを無水エタノール(99.5v/v%)16mLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のD50は2.6μmであった。以下、実施例1,2に準じて2次造粒工程及びフィルムコーティング工程に従い、フィルムコーティング錠を得た。
アトルバスタチンカルシウム1300.8gとL−アルギニン120.0gをハンマー式微粉砕機(Sample Mill KIIW−2)に仕込み60分間粉砕した。この混合粉砕末130.2gとオイドラギットEPO6gを、高速攪拌造粒機(ハイスピードミキサー LFS−GS−2J)に投入した後、ポリソルベート80 5.5g及びオイドラギットE 4.6gを無水エタノール(99.5v/v%)16mLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のD50は2.5μmであった。以下、実施例1,2に準じて2次造粒工程及びフィルムコーティング工程に従い、フィルムコーティング錠を得た。
アトルバスタチンカルシウム水和物130.2gを高速攪拌造粒機(ハイスピードミキサー LFS−GS−2J)に投入し、ポリソルベート80 5.6gを無水エタノール(99.5v/v%)16mLに溶解した液を噴霧し、さらに乾燥して造粒物を得た。この造粒物のD50は4.9μmであった。以下、2次造粒工程及びフィルムコーティング工程に従い、フィルムコーティング錠を得た。
実施例1〜6及び比較例1の錠剤を開放条件下(40℃75%RH)に保存し、1週間後及び2週間後に生成したラクトン体量を以下の条件で液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表1に示す。
実施例5及び比較例1の錠剤を密閉条件下(70℃)に保存し、1週間後及び2週間後に生成したラクトン体量を以下の条件で液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表2に示す。
検出器:紫外線吸光光度計(測定波長:245nm)
カラム:ODS
流量:0.4mL/min
移動相A:酢酸アンモニウム水溶液+メタノール+ギ酸
移動相B:アセトニトリル
Claims (6)
- HMG−CoAレダクターゼ阻害薬又は当該薬物と塩基性アミノ酸との混合物を胃溶性ポリマーで造粒してなる造粒物。
- HMG−CoAレダクターゼ阻害薬がフルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩からなる群から選択される請求項1の造粒物。
- 塩基性アミノ酸がアルギニン、リジン又はヒスチジンから選ばれる請求項1の造粒物。
- 胃溶性ポリマーが、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーから選ばれる請求項1の造粒物。
- HMG−CoAレダクターゼ阻害薬又は当該薬物と塩基性アミノ酸との混合物を胃溶性ポリマーで造粒し、これに任意の賦形剤及び崩壊剤を加えて造粒して得られた2次造粒物に任意の賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を混合し、打錠して得られる錠剤。
- 2次造粒物が粉体の胃溶性ポリマーを含む請求項5の錠剤。
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