PL217835B1 - Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii - Google Patents
Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemiiInfo
- Publication number
- PL217835B1 PL217835B1 PL396343A PL39634302A PL217835B1 PL 217835 B1 PL217835 B1 PL 217835B1 PL 396343 A PL396343 A PL 396343A PL 39634302 A PL39634302 A PL 39634302A PL 217835 B1 PL217835 B1 PL 217835B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- atorvastatin
- calcium salt
- atorvastatin calcium
- preparation
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 27
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 title claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 40
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 21
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 22
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 7
- -1 lakes Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100532609 Arabidopsis thaliana SAUR32 gene Proteins 0.000 description 4
- 101100121935 Cereibacter sphaeroides glgE gene Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940061587 calcium behenate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N calcium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound [Ca].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N 0.000 description 1
- SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L calcium;docosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- UNYOJUYSNFGNDV-UHFFFAOYSA-M magnesium monohydroxide Chemical compound [Mg]O UNYOJUYSNFGNDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny jako składnik aktywny i aminę organiczną jako substancję dostosowującą wartość pH. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania tego preparatu oraz jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii.
Sól wapniowa atorwastatyny, substancja znana pod nazwą chemiczną sól półwapniowa kwasu
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-e,5-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA i jest stosowana jako środek przeciw hipercholesterolemii. Sposoby wytwarzania atorwastatyny i kluczowych związków pośrednich są ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach: US 5.003.080,
5.097.045. 5.103.024, 5.124.482, 5.149.837, 5.155.251, 5.216.174, 5.245.047, 5.248.793, 5.280.126, 5.342.952 i 5.397.792. Atorwastatyna w kompozycjach farmaceutycznych dostępnych na rynku występuje zwykle w postaci soli wapniowej, ponieważ umożliwia to dogodne wytwarzanie jej w postaci preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki, kapsułki, proszki i podobne postacie przeznaczone do stosowania doustnego.
Sól wapniowa atorwastatyny może występować w postaci amorficznej albo w jednej z co najmniej czterech znanych postaci krystalicznych (w postaci I, w postaci II, w postaci III i w postaci IV), które są ujawnione w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych, WO 97/3958 i WO 97/3959. Wiadomo, że postacie amorficzne i postacie krystaliczne wielu substancji farmaceutycznych mają różne charakterystyki rozpuszczania i biodostępność (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38: 2003-2007). Biodostępność jest jednym z kluczowych parametrów dla wielu wskazań leczniczych. Zależy ona od postaci substancji użytej do wytworzenia preparatu farmaceutycznego. Procesy krystalizacji i odpowiednio wytwarzania substancji amorficznej są czasem trudne do przeprowadzenia i uzyskanym produktem są mieszaniny amorficzno-krystaliczne o zmiennej proporcji obu postaci, czyli wytwarza się postać krystaliczną zamiast amorficznej i vice versa. Jako, że istnieją różnice w rozpuszczalności indywidualnych postaci atorwastatyny, co jest szczególnie podkreślane w opisie patentowym WO 97/3960 i co ma również pośredni wpływ na jej biodostępność, jest bardzo ważną sprawą zapewnienie jednorodności substancji stosowanej do wytworzenia preparatu farmaceutycznego. Ponadto, wykazano doświadczalnie, że w środowisku kwaśnym, nie cała ilość soli wapniowej atorwastatyny wprowadzona do preparatu farmaceutycznego ulegała rozpuszczeniu z powodu słabej rozpuszczalności soli wapniowej atorwastatyny, a wytworzenie preparatu farmaceutycznego trwale równoważnego terapeutycznie okazało się niemożliwe.
Problem jednorodności soli wapniowej atorwastatyny można rozwiązać przez zastosowanie w końcowych etapach wytwarzania procesów, które zapewnią niezmieniające się w czasie własności fizyczne tego produktu. Problem pojawia się, kiedy do wytworzenia preparatu farmaceutycznego stosuje się sól wapniową atorwastatyny o zmiennych właściwościach fizycznych, pochodzącą z kilku różnych źródeł. Ewentualnie, problem ten można rozwiązać przez wytwarzanie soli wapniowej atorwastatyny tylko w postaci krystalicznej (publikacje międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 97/3958 i WO 97/3959) bądź tylko w postaci amorficznej (odpowiednio publikacje międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 97/3960, WO 01/42209 i publikacja zgłoszenia patentowego Słowenii
P-9900271) przed wprowadzeniem jej do preparatu, co wymaga zastosowania dodatkowej operacji powodującej 5 do 10% stratę. Pacjent powinien otrzymywać lek niezmiennie terapeutycznie równoważny, niezależnie od postaci soli wapniowej atorwastatyny (odnośnie jej właściwości fizycznych) wprowadzonej do preparatu farmaceutycznego. Z tego względu poszukiwano rozwiązania problemu dotyczącego rozpuszczalności różnych postaci soli wapniowej atorwastatyny i w konsekwencji jej dostępności biologicznej w preparacie. Dodatkową motywacją do prowadzenia tych badań był fakt, że sól wapniowa atorwastatyny jest substancją wyjątkowo drogą i wszystkie dodatkowe operacje, w których możliwe są straty substancji, znacząco obniżają opłacalność procesu produkcyjnego.
W literaturze patentowej sól wapniowa atorwastatyny jest opisana jako substancja nietrwała. Ujawniono wiele rozwiązań prowadzących do otrzymania stabilnego preparatu farmaceutycznego atorwastatyny. Tak więc, przykładowo, stabilność preparatu można zapewnić przez dodanie do niego środka zasadowego lub buforującego (publikacje zgłoszeń międzynarodowych WO 00/35425 i WO 94/16603), a mianowicie przez stabilizację substancji metodą analogiczną do opisanej dla soli sodowej prawastatyny w publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 01/93860. W celu wytworzenia stabilizowanej substancji amorficznej można zastosować kombinację metod ujawnionych w publikacji
PL 217 835 B1 zgłoszenia międzynarodowego WO 01/93860, w zgłoszeniu patentowym Słowenii P-9900271 i w WO 01/42209. Jednakże, żadne z dotychczas opisanych rozwiązań dotyczących kompozycji i preparatów farmaceutycznych atorwastatyny nie rozwiązuje problemu jednorodności soli wapniowej atorwastatyny pod względem parametrów fizycznych (odpowiednio postaci krystalicznej i amorficznej) ani trudności w zapewnieniu równoważności terapeutycznej preparatu farmaceutycznego soli wapniowej atorwastatyny.
Celem wynalazku było rozwiązanie problemu dotyczącego zapewnienia równoważności terapeutycznej soli wapniowej atorwastatyny zawartej w preparacie farmaceutycznym, niezależnie od postaci soli wapniowej atorwastatyny (krystalicznej, amorficznej, mieszaniny tych postaci), użytej do jego wytworzenia. Celem wynalazku był również preparat farmaceutyczny zawierający substancję alkalizującą albo buforującą, który polepsza biodostępność atorwastatyny poprzez zwiększenie jej rozpuszczalności i szybkości rozpuszczania w roztworach wodnych.
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny jako składnik aktywny i aminę organiczną jako substancję dostosowującą wartość pH, w którym ilość substancji dostosowującej wartość pH jest tak dobrana, że pojedyncze podanie preparatu zwiększa pH 900 ml wodnego roztworu 0,001 M HCl o pH 3 do wartości równej lub wyższej od pKa+1 soli wapniowej atorwastatyny, przy czym aminą organiczną jest tris(hydroksymetylo)metyloamina, a preparat farmaceutyczny jest w postaci stałej.
Korzystnie sól wapniowa atorwastatyny jest zawarta w preparacie w różnych postaciach fizycznych, przy czym może być ona zawarta jednocześnie w postaci krystalicznej i/lub amorficznej.
Korzystnie sól wapniowa atorwastatyny obejmuje amorficzną sól wapniową atorwastatyny mającą dużą powierzchnię właściwą cząstek, a korzystniej amorficzną solą wapniową atorwastatyny jest zmikronizowana, amorficzna sól wapniowa atorwastatyny.
Korzystnie sól wapniowa atorwastatyny obejmuje krystaliczną sól wapniową atorwastatyny.
Korzystnie preparat farmaceutyczny zwiększa pH do wartości 6.
Korzystnie substancja dostosowująca wartość pH jest zawarta w preparacie farmaceutycznym w ilości od 0,2 do 2 milimoli, w szczególności w ilości od 0,4 do 1,2 milimoli.
Korzystnie preparat farmaceutyczny ma postać proszku, granulatu, tabletki lub kapsułki i/lub zawiera ponadto jeden lub większą liczbę składników wybranych z grupy obejmującej środki wypełniające, środki wiążące, substancje buforujące, substancje zasadowe, środki powierzchniowo czynne i inne substancje pomocnicze dopuszczalne farmaceutycznie.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania stałego preparatu farmaceutycznego zawierającego sól wapniową atorwastatyny jako składnik czynny i tris(hydroksymetylo)metyloaminę jako substancję dostosowującą wartość pH, obejmujący następujące etapy:
(a) zmieszanie składnika czynnego z co najmniej jednym składnikiem wybranym z grupy obejmującej substancje alkalizujące i/lub buforujące, środki wypełniające, środki wiążące, środki rozsadzające i środki powierzchniowo czynne;
(b) homogenizowanie otrzymanej mieszanki;
(c) dodanie dodatkowych składników do powyższej mieszanki;
(d) powtórne homogenizowanie uzyskanej mieszanki, i (e) końcowe przetwarzanie tej powtórnie homogenizowanej mieszanki do postaci dostosowanej do podawania, przy czym sposób obejmuje dodawanie substancji dostosowującej wartość pH w etapie (a) lub (c), a dodatek substancji dostosowującej wartość pH jest tak dobrany, że pojedyncze podanie preparatu farmaceutycznego zwiększa pH 900 ml wodnego roztworu 0,001 M HCl o pH 3 do wartości równej lub wyższej od pKa+1 soli wapniowej atorwastatyny.
Korzystnie jako końcowy etap przetwarzania (e) stosuje się kompresowanie powtórnie homogenizowanej mieszanki do tabletek lub napełnianie kapsułek powtórnie homogenizowaną mieszanką.
Korzystnie sposób według wynalazku obejmuje ponadto następujące etapy:
(f) zagęszczenie mieszanki po homogenizacji i (g) dalsze przetwarzanie, obejmujące roztarcie i/lub przesianie zagęszczonej mieszanki przed dodaniem dodatkowych składników.
Korzystnie sposób według wynalazku obejmuje ponadto następujące etapy:
(h) granulowanie homogenizatu wytworzonego w etapie (b) z dodatkiem płynu do granulacji i (i) suszenie uzyskanego granulatu przed dodaniem dodatkowych składników.
PL 217 835 B1
Korzystnie dodatkowe składniki wybrane są z grupy obejmującej środki wypełniające, środki wiążące, środki rozsadzające, substancje alkalizujące i substancje poślizgowe.
Korzystnie dodatek substancji dostosowującej wartość pH jest tak dobrany, aby po pojedynczym podaniu preparatu, pH środowiska kwaśnego wzrosło do wartości 5,5 lub wyższej.
Korzystnie sposób według wynalazku stosuje się do wytwarzania stałego preparatu określonego powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie stałego preparatu określonego powyżej lub preparatu wytworzonego sposobem określonym powyżej, do wytwarzania leku do hipercholesterolemii i hiperlipidemii.
Nieoczekiwanie wykazano, że preparat farmaceutyczny zawierający atorwastatynę, zdolny do zapewnienia pH wodnego roztworu równego lub wyższego niż pKa+1 soli wapniowej atorwastatyny, polepsza rozpuszczalność soli wapniowej atorwastatyny w nim rozpuszczonej w takim stopniu, że jest mało ważne, czy rozpuszczana jest postać amorficzna czy krystaliczna.
Bardziej konkretnie, doświadczalnie stwierdzono, że rozpuszczalność soli wapniowej atorwastatyny w roztworach wodnych jest znacznie lepsza przy wartościach pH równych lub większych niż pKa+1, podczas gdy nieoczekiwanie, różnice pomiędzy solą wapniową atorwastatyny w postaci krystalicznej bądź amorficznej okazały się różnicami małej wagi. Wartość pKa końcowej grupy karboksylowej atorwastatyny wynosi 4,5. Opierając się na powyższym, jeśli korzystnie wartość pH w mikrośrodowisku żołądka będzie równa lub większa niż pKa+1, a jeszcze korzystniej, jeśli utrzyma się pH równe 6, co zapewnia preparat farmaceutyczny według wynalazku zawierający sól wapniową atorwastatyny, to różnice w rozpuszczalności pomiędzy różnymi postaciami soli wapniowej atorwastatyny o różnych właściwościach fizycznych nie będą już dłużej znaczące.
Dla utrzymania wartości pH wodnego roztworu w odpowiednim zakresie, preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję dostosowującą wartość pH, którą jest amina organiczna, a mianowicie tris(hydroksymetylo)metyloamina.
Innymi przykładowymi substancjami dostosowującymi wartość pH odpowiednimi do zastosowania w preparacie zawierającym sól wapniową atorwastatyny są tlenki metali, zasady nieorganiczne, zasady organiczne i sole kwasów organicznych i nieorganicznych. Bardziej konkretnie, substancje dostosowujące pH wybrane są z grupy obejmującej tlenki lub wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, zwłaszcza MgO, zasadowe bufory fosforanowe, szczególnie Na3PO4 i Na2HPO4.
Jeśli substancja dostosowująca pH występuje w preparacie farmaceutycznym w powyżej określonym zakresie, to może być prawidłowo ustawiona wartość pH 900 ml wodnego roztworu HCl, a bardziej ogólnie, wartość pH symulowanego środowiska soku żołądkowego po jednokrotnym podaniu preparatu farmaceutycznego według wynalazku. Można zatem uzyskać polepszoną rozpuszczalność soli wapniowej atorwastatyny zawartej w tym preparacie farmaceutycznym, niezależnie od tego, czy sól wapniowa atorwastatyny występuje w nim w postaci amorficznej i/lub krystalicznej.
W celu symulacji in vitro działania różnych preparatów farmaceutycznych soli wapniowej atorwastatyny w kwaśnym środowisku soku żołądkowego, przeprowadzono próby rozpuszczania w sztucznym soku żołądkowym o pH około 3, a konkretniej próby rozpuszczania w 900 ml 0,001 M wodnego roztworu HCl. Stężenie rozpuszczonej atorwastatyny oznaczano w odstępach 10-minutowych.
Przygotowano cztery różne preparaty w postaci tabletek (A1, A2, A3 i A4 o składzie podanym w tabeli 1), które dawały różne wartości pH roztworu wodnego (uzyskane wartości pH roztworów są podane w tabeli 2). Wyniki oznaczeń ilości rozpuszczonej atorwastatyny w procentach są podane w tabeli 3.
PL 217 835 B1
T a b e l a 1
| Skład | A1 | A2 | A3 | A4 |
| Atorwastatyna amorficzna, zmikronizowana* | 20,00 | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH112 albo PH102)* | 98,60 | 78,60 | 72,60 | 37,10 |
| Laktoza jednowodna (70-100 mesh) | 34,80 | 34,80 | 34,80 | 20,00 |
| Sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-di-sol) | 9,60 | 9,60 | 9,60 | 9,60 |
| Polysorbate 80 | 1,30 | 1,30 | 1,30 | 1,30 |
| Hydroksypropyloceluloza (Klucel EF) | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| MgO | - | 20,00 | 26,00 | - |
| Na2HPO4 | - | - | - | 140,00 |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH112) | 71,90 | 71,90 | 71,90 | 48,20 |
| Sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-di-sol) | 9,60 | 9,60 | 9,60 | 19,60 |
| Aerosil 200 | 1,20 | 1,20 | 1,20 | 1,20 |
| Stearynian magnezowy | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Suma | 250,00 | 250,00 | 250,00 | 300,00 |
| Woda demineralizowana do granulowania | 100,00 | 70,00 | 70,00 | - |
| Etanol rafinowany (96%) | - | - | - | 50,00 |
* Atorwastatyna w postaci soli wapniowej w ilości równoważnej. Różnica zrównoważona odpowiednią ilością mikrokrystalicznej celulozy.
Wszystkie ilości potrzebne do wytworzenia jednej tabletki są podane w miligramach.
T a b e l a 2
| A1 | A2 | A3 | A4 | |
| pH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001M roztworu HCl) po 15 minutach | 3,22 | 4,28 | 6,09 | 6,06 |
| pH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 30 minutach | 3,21 | 4,67 | 8,88 | 6,02 |
T a b e l a 3
| A1 | A2 | A3 | A4 | |
| 10 minut | 56,5 | 69,7 | 74,9 | 62,2 |
| 20 minut | 66,1 | 80,1 | 91,1 | 99,0 |
| 30 minut | 70,6 | 85,8 | 96,3 | 97,9 |
| 40 minut | 74,4 | 87,0 | 98,2 | 98,3 |
| 60 minut | 75,6 | 89,6 | 99,8 | 98,8 |
Pomiary wykazały, że cała atorwastatyna ulegała rozpuszczeniu w przypadku, gdy tabletka była w stanie zwiększyć pH do wartości odpowiadającej pKa+1 soli wapniowej atorwastatyny, a konkretniej, zwiększyć pH 900 ml wodnego 0,001M roztworu HCl o trzy jednostki pH, czyli do co najmniej pH 6. W tych przypadkach, atorwastatyna ulegała rozpuszczeniu ze znacznie większymi szybkościami.
Poza poprawą rozpuszczalności, dodatek substancji dostosowującej wartość pH nieoczekiwanie wyrównuje również różnicę w rozpuszczalności między postacią krystaliczną, a amorficzną soli wapniowej atorwastatyny. Dla udowodnienia tego stwierdzenia przygotowano granulaty z dodatkiem różnych środków alkalizujących lub buforujących, zawierające różne postacie fizyczne soli wapniowej atorwastatyny. Przeprowadzono porównanie szybkości uwalniania atorwastatyny z granulatów z dodatkiem środków alkalizujących lub buforujących z szybkością uwalniania atorwastatyny z granulatów porównawczych, do których nie dodano substancji alkalizujących lub buforujących (tabela 4). Wartości
PL 217 835 B1 pH roztworów uzyskanych z różnych granulatów są przedstawione w tabeli 5. Wyniki oznaczeń ilości rozpuszczonej atorwastatyny w procentach w różnych przedziałach czasu są przedstawione w tabeli 6.
T a b e l a 4
| Kompozycja | AK1 | AK2 | AK3 | AA1 | AA2 | AA3 |
| Atorwastatyna krystaliczna* | 20,0 | 20,0 | 20,0 | - | - | - |
| Atorwastatyna amorficzna* | - | - | - | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Mikrokrystaliczna celuloza (PH102)* | 71,3 | 71,3 | 71,3 | 71,3 | 71,3 | 71,3 |
| Laktoza jednowodna (70-100 mesh) | 34,8 | 34,8 | 34,8 | 34,8 | 34,8 | 34,8 |
| Sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-di-sol) | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 |
| Polisorbate 80 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Hydroksypropyloceluloza (Klucel EF) | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Tris | 110,0 | - | - | 110,0 | - | - |
| Na3PO4 | - | 80,0 | - | - | 80,0 | - |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH112) | 67,9 | 67,9 | 67,9 | 67,9 | 67,9 | 67,9 |
| Sieciowana karboksymetylo-celuloza (Ac-di-sol) | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 |
| Aerosil 200 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
| Stearynian magnezowy | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Woda demineralizowana do granulacji | 80,0 | 80,0 | 80,0 | 80,0 | 80,0 | 80,0 |
* Atorwastatyna w postaci soli wapniowej w ilości równoważnej. Różnica zrównoważona odpowiednią ilością mikrokrystalicznej celulozy.
Wszystkie ilości przeznaczone do napełnienia jednej kapsułki są podane w miligramach.
T a b e l a 5
| AK1 | AK2 | AK3 | AA1 | AA2 | AA3 | |
| pH (1 kapsułka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 15 minutach | 6,68 | 6,28 | 3,14 | 5,81 | 6,28 | 3,20 |
| pH (1 kapsułka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 30 minutach | 6,95 | 6,72 | 3,15 | 5,68 | 6,30 | 3,24 |
T a b e l a 6
| AK1 | AK2 | AK3 | AA1 | AA2 | AA3 | |
| 10 minut | 64,6 | 49,9 | 31,8 | 75,9 | 50,8 | 38,7 |
| 20 minut | 76,4 | 63,4 | 44,5 | 82,6 | 62,1 | 53,4 |
| 30 minut | 81,0 | 72,3 | 51,4 | 83,6 | 68,5 | 61,5 |
| 40 minut | 84,2 | 77,3 | 55,8 | 83,9 | 72,8 | 66,6 |
Powyższe wyniki badań wskazują, że procentowa różnica pomiędzy ilością rozpuszczonej amorficznej, a ilością rozpuszczonej krystalicznej soli wapniowej atorwastatyny wynosiła około 20% dla granulatów sporządzonych bez dodatku substancji alkalizującej lub buforującej i różnica ta okazała się minimalna (<5%) dla granulatów zawierających substancję buforującą.
Usiłowano dodatkowo poprawić rozpuszczalność amorficznej soli wapniowej atorwastatyny przez zwiększenie powierzchni właściwej cząstek tej amorficznej substancji. Sporządzono sześć różnych granulatów w ten sam sposób jak w poprzednim doświadczeniu, z tą jedyną różnicą, że zamiast krystalicznej atorwastatyny użyto zmikronizowaną amorficzną sól wapniową atorwastatyny (próbki AAM1, AAM2 i AAM3) odznaczającą się kilka razy większą powierzchnią właściwą cząstek w porównaniu do substancji nie zmikronizowanej. Wartości pH, jakie dawały te granulaty są przedstawione
PL 217 835 B1 w tabeli 7. Wyniki oznaczeń ilości rozpuszczonej atorwastatyny w procentach w różnych odstępach czasu są podane w tabeli 8.
T a b e l a 7
| AAM1 | AAM2 | AAM3 | AA1 | AA2 | AA3 | |
| pH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 15 minutach | 6,80 | 6,40 | 3,12 | 5,81 | 6,28 | 3,20 |
| PH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 30 minutach | 6,76 | 6,44 | 3,30 | 5,68 | 6,30 | 3,24 |
T a b e l a 8
| AAM1 | AAM2 | AAM3 | AA1 | AA2 | AA3 | |
| 10 minut | 85,9 | 93,9 | 41,5 | 75,9 | 50,8 | 38,7 |
| 20 minut | 95,8 | 94,2 | 55,9 | 82,6 | 62,1 | 53,4 |
| 30 minut | 98,4 | 93,9 | 63,8 | 83,6 | 68,5 | 61,5 |
| 40 minut | 99,3 | 94,0 | 68,9 | 83,9 | 72,8 | 66,6 |
Uzyskane wyniki świadczą o tym, że praktycznie nie ma różnicy pomiędzy ilością rozpuszczonej amorficznej a ilością rozpuszczonej amorficznej zmikronizowanej atorwastatyny jeśli użyto granulat nie zawierający środka buforującego natomiast różnica ta wzrosła do ponad 15-20% jeśli dodano środek buforujący.
Wyżej opisane doświadczenia nieoczekiwanie wykazały, że możliwe jest uzyskanie równoważności terapeutycznej soli wapniowej atorwastatyny w postaci farmaceutycznej oraz w preparatach farmaceutycznych, niezależnie od tego, jaka postać soli wapniowej atorwastatyny (krystaliczna, amorficzna, mieszanina tych postaci) została użyta do ich wytworzenia. Kapitalne znaczenie dla uzyskania równoważności terapeutycznej ma zdolność soli wapniowej atorwastatyny i preparatu farmaceutycznego według wynalazku do dawania w roztworze wodnym wartości pH równej lub większej niż pKa+1 soli wapniowej atorwastatyny. W korzystnym rozwiązaniu, sól wapniowa atorwastatyny i preparat według wynalazku ma zdolność zwiększania pH 900 ml wodnego 0,001M roztworu HCl do wartości równej lub większej od pKa+1, zwłaszcza do pH 6 lub wyższego.
Innym nieoczekiwanym wynikiem badań był fakt, że ilość rozpuszczonej zmikronizowanej amorficznej soli wapniowej atorwastatyny z granulatu zawierającego substancję alkalizującą lub buforującą jest o około 15% wyższa niż w przypadku, gdy do sporządzenia granulatu użyto nie zmikronizowaną sól wapniową atorwastatyny. Najbardziej zdumiewający był fakt, że samo zwiększenie powierzchni właściwej cząstek nie ma wpływu na poprawę rozpuszczalności, gdyż rozpuszczalność zmikronizowanej i nie zmikronizowanej amorficznej soli wapniowej atorwastatyny z granulatu bez dodatku substancji alkalizującej lub buforującej jest równoważna.
Preparat farmaceutyczny będący przedmiotem wynalazku może zawierać poza solą wapniową atorwastatyny jedną lub większą ilość substancji wypełniających, takich jak mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, cukry, skrobie, modyfikowana skrobia, mannitol, sorbitol i inne poliole, dekstryna, dekstran i maltodekstran, węglan wapnia, fosforan i/lub wodorofosforan lub siarczan wapnia, jedną lub większą ilość substancji wiążących, takich jak laktoza, skrobie, modyfikowana skrobia, dekstryna, dekstran i maltodekstryna, mikrokrystaliczna celuloza, cukry, glikole polietylenowe, hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, żelatyna, guma akacjowa, tragakanta, poliwinyIopirolidon, glinokrzemian magnezu, jeden lub większą ilość środków rozsadzających, takich jak sieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy, sieciowany poliwinylopirolidon, sieciowana karboksymetyloskrobia, skrobie i mikrokrystaliczna celuloza, glinokrzemian magnezu, sól potasowa poliakryliny, jedną lub większą ilość różnych substancji poślizgowych, takich jak stearynian magnezu, wapnia i cynku, behenian wapnia, stearylofumaran sodu, talk, trójkrzemian magnezu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, wosk karnauba, dwutlenek krzemu, jedną lub większą ilość substancji buforujących, takich jak cytrynian sodu, dwuzasadowy fosforan sodu, węglan, wodorofosforan, fosforan i siarczan wapnia, węglan magnezu, cytrynian potasu, sorbinian potasu, askorbinian, benzoesan, wodorowęglan i wodorofosforan sodu lub jedną lub większą ilość substancji zasadowych, takich jak MgO, MgOH, NaOH, Ca(OH)2, trometamina,
PL 217 835 B1 glinokrzemian magnezu, laurylosiarczan. O ile to wskazane, preparat może również zawierać środki powierzchniowo czynne i inne składniki dodawane zazwyczaj do stałych preparatów farmaceutycznych, takie jak barwniki, laki, środki smakowe i adsorbenty. Jako środki powierzchniowo czynne można stosować jonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu albo niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak różne poloksamery (kopolimery polioksyetylenu i polioksypropylenu), naturalne lub syntetyczne lecytyny, estry sorbitolu i kwasów tłuszczowych [takie jak Span® (Atlas Chemie)], estry polioksyetylenosorbitanu i kwasów tłuszczowych [takie jak Tween® (Atlas Chemie)], polioksyetylenowany, uwodorniony olej rącznikowy [taki jak Cremophor® (BASF)], polioksyetyIeno-stearyniany [takie jak Myrj® (Atlas Chemie)] albo kationowe środki powierzchniowo czynne, takie jak chlorek cetylopirydyniowy albo kombinację wymienionych powyżej środków powierzchniowo czynnych.
Poniżej opisano bardziej szczegółowo sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych według wynalazku.
• Mieszankę składnika aktywnego, wypełniacza, środka wiążącego, substancji alkalizującej lub buforującej, środka rozsadzającego i o ile to wskazane, środka powierzchniowo czynnego i innych składników dodawanych zazwyczaj do stałych preparatów farmaceutycznych homogenizuje się w odpowiednich mieszalnikach, otrzymaną mieszankę prasuje się w odpowiednich kompaktorach albo brykietuje się w urządzeniach do brykietowania, sprasowane kształtki lub brykiety rozdrabnia się i/lub przesiewa, dodaje się substancje wypełniające, rozsadzające, buforujące, smarne, poślizgowe i inne składniki nieaktywne zazwyczaj dodawane do tabletek lub kapsułek i powtórnie homogenizuje się. Otrzymaną mieszankę prasuje się na tabletki lub napełnia się nią kapsułki.
• Mieszankę składnika aktywnego, wypełniacza, środka wiążącego, substancji alkalizującej lub buforującej, środka rozsadzającego i o ile to wskazane, środka powierzchniowo czynnego oraz innych składników dodawanych zazwyczaj do stałych preparatów farmaceutycznych homogenizuje się w odpowiednich mieszalnikach, dodaje się środki poślizgowe i smarne i powtórnie homogenizuje. Wytworzoną mieszankę prasuje się na tabletki lub wsypuje się ją do kapsułek.
• Mieszankę składnika aktywnego, wypełniacza, środka wiążącego, substancji alkalizującej lub buforującej, środka rozsadzającego i o ile to wskazane, środka powierzchniowo czynnego oraz innych składników dodawanych zazwyczaj do stałych postaci farmaceutycznych homogenizuje się w odpowiednich mieszalnikach, granuluje się ją z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak woda, etanol, metanol, alkohol izopropylowy, alkohol n-butylowy, aceton, eter dietylowy, octan etylowy, octan izopropylowy, octan metylowy, dichlorometan, chloroform, mieszaniny tych rozpuszczalników, takie jak etanol i aceton, metanol i aceton, dichlorometan i metanol oraz ich mieszaniny. Otrzymany granulat suszy się w odpowiednich suszarniach, takich jak zwykłe suszarnie półkowe, suszarnie fluidyzacyjne, suszarnie próżniowe i mikrofalowe, w temperaturach nie przekraczających 60°C. Do wysuszonego granulatu dodaje się środki poślizgowe, rozsadzające, substancje alkalizujące lub buforujące, substancje poślizgowe i smarne i o ile to potrzebne, inne składniki dodawane zazwyczaj do stałych preparatów farmaceutycznych. Uzyskaną mieszankę poddaje się powtórnej homogenizacji i prasuje się do postaci tabletek albo napełnia się nią kapsułki.
Ewentualnie, tabletki powleka się powłoczką filmową.
P r z y k ł a d y 1-2. Kapsułki z amorficzną i krystaliczną solą wapniową atorwastatyny, z dodatkiem Tris.
Wyszczególnione w poniższej tabeli składniki homogenizowano w mieszalniku i zgranulowano z dodatkiem odpowiednio wody i etanolu. Uzyskany granulat wysuszono w suszarni próżniowej w temperaturze nie przekraczającej 60°C.
PL 217 835 B1
| Skład | AK1 | AA1 |
| Atorwastatyna krystaliczna* | 20,0 | - |
| Atorwastatyna amorficzna* | - | 20,0 |
| Mikrokrystaliczna celuloza (PH102)* | 71,3 | 71,3 |
| Laktoza jednowodna (70-100 mesh) | 34,8 | 34,8 |
| Sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-di-sol) | 9,6 | 9,6 |
| Polysorbate 80 | 2,6 | 2,6 |
| Hydroksypropyloceluloza (Klucel EF) | 2,0 | 2,0 |
| Tris | 110,0 | 110,0 |
| Woda demineralizowana do granulacji | 80,0 | 80,0 |
Wszystkie ilości wymagane do sporządzenia granulatu dla jednej kapsułki są podane w miligramach. Ilość przygotowanego granulatu wystarcza do napełnienia 1000 kapsułek.
Po wysuszonego granulatu dodano następujące składniki:
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH112) | 67,9 | 67,9 |
| Sieciowana karboksymetyloceluloza (Ac-di-sol) | 9,6 | 9,6 |
| Aerosil 200 | 1,2 | 1,2 |
| Stearynian magnezowy | 1,0 | 1,0 |
Otrzymaną mieszankę powtórnie homogenizowano i prasowano do postaci tabletek. Wartości pH dostarczane przez jedną tabletkę w 900 ml wodnego 0,001M roztworu HCl były następujące:
| AK1 | AA1 | |
| pH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001M roztworu HCl) po 15 minutach | 6,68 | 5,81 |
| pH (1 tabletka w 900 ml wodnego 0,001 M roztworu HCl) po 30 minutach | 6,95 | 5,68 |
Ewentualnie, użyta atorwastatyna może być zmikronizowana albo wytworzona innym sposobem zwiększającym pole powierzchni właściwej cząstek (np. przez mielenie).
Claims (16)
1. Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny jako składnik aktywny i aminę organiczną jako substancję dostosowującą wartość pH, znamienny tym, że ilość substancji dostosowującej wartość pH w preparacie farmaceutycznym jest tak dobrana, że pojedyncze podanie preparatu zwiększa pH 900 ml wodnego roztworu 0,001 M HCl o pH 3 do wartości równej lub wyższej od pKa+1 soli wapniowej atorwastatyny, przy czym aminą organiczną jest tris(hydroksymetylo)metyloamina, a preparat farmaceutyczny jest w postaci stałej.
2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że sól wapniowa atorwastatyny jest zawarta w preparacie w różnych postaciach fizycznych, przy czym może być ona zawarta jednocześnie w postaci krystalicznej i/lub amorficznej.
3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że sól wapniowa atorwastatyny obejmuje amorficzną sól wapniową atorwastatyny mającą dużą powierzchnię właściwą cząstek.
4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że amorficzną solą wapniową atorwastatyny jest zmikronizowana, amorficzna sól wapniowa atorwastatyny.
5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że sól wapniowa atorwastatyny obejmuje krystaliczną sól wapniową atorwastatyny.
6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że zwiększa pH do wartości 6.
PL 217 835 B1
7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że substancja dostosowująca wartość pH jest zawarta w ilości od 0,2 do 2 milimoli, w szczególności w ilości od 0,4 do 1,2 milimoli.
8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, że ma postać proszku, granulatu, tabletki lub kapsułki i/lub zawiera ponadto jeden lub większą liczbę składników wybranych z grupy obejmującej środki wypełniające, środki wiążące, substancje buforujące, substancje zasadowe, środki powierzchniowo czynne i inne substancje pomocnicze dopuszczalne farmaceutycznie.
9. Sposób wytwarzania stałego preparatu farmaceutycznego zawierającego sól wapniową atorwastatyny jako składnik czynny i tris(hydroksymetylo)metyloaminę jako substancję dostosowującą wartość pH, znamienny tym, że prowadzi się go w następujących etapach:
(a) zmieszanie składnika czynnego z co najmniej jednym składnikiem wybranym z grupy obejmującej substancje alkalizujące i/lub buforujące, środki wypełniające, środki wiążące, środki rozsadzające i środki powierzchniowo czynne;
(b) homogenizowanie otrzymanej mieszanki;
(c) dodanie dodatkowych składników do powyższej mieszanki;
(d) powtórne homogenizowanie uzyskanej mieszanki, i (e) końcowe przetwarzanie tej powtórnie homogenizowanej mieszanki do postaci dostosowanej do podawania, przy czym sposób obejmuje dodawanie substancji dostosowującej wartość pH w etapie (a) lub (c), a dodatek substancji dostosowującej wartość pH jest tak dobrany, że pojedyncze podanie preparatu farmaceutycznego zwiększa pH 900 ml wodnego roztworu 0,001 M HCl o pH 3 do wartości równej lub wyższej od pKa+1 soli wapniowej atorwastatyny.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako końcowy etap przetwarzania (e) stosuje się kompresowanie powtórnie homogenizowanej mieszanki do tabletek lub napełnianie kapsułek powtórnie homogenizowaną mieszanką.
11. Sposób według zastrz. 9, albo 10, znamienny tym, że obejmuje ponadto następujące etapy:
(f) zagęszczenie mieszanki po homogenizacji i (g) dalsze przetwarzanie, obejmujące roztarcie i/lub przesianie zagęszczonej mieszanki przed dodaniem dodatkowych składników.
12. Sposób według zastrz. 9, albo 10, albo 11, znamienny tym, że obejmuje ponadto następujące etapy:
(h) granulowanie homogenizatu wytworzonego w etapie (b) z dodatkiem płynu do granulacji i (i) suszenie uzyskanego granulatu przed dodaniem dodatkowych składników.
13. Sposób według zastrz. 11, albo 12, znamienny tym, że dodatkowe składniki wybrane są z grupy obejmującej środki wypełniające, środki wiążące, środki rozsadzające, substancje alkalizujące i substancje poślizgowe.
14. Sposób według zastrz. 10, albo 11, albo 12, albo 13, znamienny tym, że dodatek substancji dostosowującej wartość pH jest tak dobrany, aby po pojedynczym podaniu preparatu, pH środowiska kwaśnego wzrosło do wartości 5,5 lub wyższej.
15. Sposób według zastrz. 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, znamienny tym, że stosuje się go do wytwarzania stałego preparatu określonego w zastrz. 1-8.
16. Zastosowanie stałego preparatu określonego w zastrzeżeniach 1-8 lub wytworzonego sposobem określonym w zastrzeżeniach 9-15, do wytwarzania leku do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100069A SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2001-03-14 | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL396343A1 PL396343A1 (pl) | 2012-01-16 |
| PL217835B1 true PL217835B1 (pl) | 2014-08-29 |
Family
ID=20432850
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371919A PL211803B1 (pl) | 2001-03-14 | 2002-03-13 | Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii |
| PL396343A PL217835B1 (pl) | 2001-03-14 | 2002-03-13 | Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371919A PL211803B1 (pl) | 2001-03-14 | 2002-03-13 | Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7030151B2 (pl) |
| EP (2) | EP2263655B1 (pl) |
| JP (1) | JP4295988B2 (pl) |
| KR (1) | KR100905730B1 (pl) |
| CN (1) | CN1630510B (pl) |
| AT (1) | ATE500818T1 (pl) |
| BG (1) | BG66339B1 (pl) |
| BR (1) | BR0207880A (pl) |
| CA (1) | CA2440331C (pl) |
| CZ (1) | CZ306128B6 (pl) |
| DE (1) | DE60239425D1 (pl) |
| ES (2) | ES2417881T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20030726B1 (pl) |
| HU (1) | HU230213B1 (pl) |
| IL (2) | IL157534A0 (pl) |
| ME (1) | ME00517B (pl) |
| MX (1) | MXPA03008340A (pl) |
| PL (2) | PL211803B1 (pl) |
| RS (2) | RS55021B1 (pl) |
| RU (1) | RU2293555C2 (pl) |
| SI (2) | SI20848A (pl) |
| SK (1) | SK287925B6 (pl) |
| UA (1) | UA78201C2 (pl) |
| WO (1) | WO2002072073A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200306575B (pl) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE524163T1 (de) | 2000-04-10 | 2011-09-15 | Teva Pharma | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend 7-substituierte-3,5- dihydroxyheptansäuren oder 7-substituierte-3,5- dihydroxyheptensäuren |
| USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CZ20032019A3 (cs) | 2000-12-27 | 2003-10-15 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Krystalické formy Atorvastatinu |
| EA005317B1 (ru) | 2001-06-29 | 2004-12-30 | УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин) |
| EP1336405A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-20 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions |
| AU2003298514A1 (en) * | 2002-05-17 | 2004-05-04 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions using cholinesterase inhibitors |
| US20070053976A1 (en) * | 2002-05-17 | 2007-03-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel combination of drugs as antidepressant |
| CA2385529A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-21 | Bernard Charles Sherman | Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium |
| SI21302A (sl) * | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| SI21402A (sl) * | 2003-02-12 | 2004-08-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Obloženi delci in farmacevtske oblike |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CA2465693A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CA2465565A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| TR200301614A2 (tr) * | 2003-09-26 | 2005-10-21 | Bi̇ofarma İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | Atorvastatin kalsiyum tablet formülasyonunun hazırlanması için yeni yöntem |
| ES2739493T3 (es) | 2004-05-05 | 2020-01-31 | Pfizer Prod Inc | Formas de sal de de atorvastatina con benetamina |
| CA2672554C (en) | 2004-07-20 | 2012-01-03 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| AU2005298383A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
| EP1814541A4 (en) * | 2004-11-22 | 2009-10-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS |
| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| ES2263370B1 (es) * | 2005-02-16 | 2007-12-01 | Ercros Industrial, S.A. | Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion. |
| WO2006123358A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-11-23 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stabilized atorvastatin-containing formulation |
| JP5002904B2 (ja) * | 2005-04-04 | 2012-08-15 | ブラザー工業株式会社 | 無線タグ通信装置、その通信方法、及びその通信プログラム |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| DE602006014193D1 (de) | 2005-11-21 | 2010-06-17 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium |
| US20070116758A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Dafna Dlugatch | Atorvastatin formulation |
| EP1923057A1 (en) * | 2005-11-21 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| EP1810667A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| EP1818049A3 (en) * | 2006-02-10 | 2008-11-19 | LifeCycle Pharma A/S | Stabilized Atorvastatin |
| US20080038332A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Cai Gu Huang | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium |
| CN101568340B (zh) * | 2006-12-01 | 2011-06-15 | 日东电工株式会社 | 经皮吸收制剂 |
| BRPI0719308A2 (pt) * | 2006-12-01 | 2014-02-04 | Nitto Denko Corp | Método para supressão da coloração de preparação adesiva contendo donepzil e método para redução da quantidade de substâncias formadas relacionadas à donepezil. |
| EP2134169A2 (en) | 2007-03-09 | 2009-12-23 | Indigene Pharmaceuticals Inc. | Combination of metformin r-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications |
| US20090226516A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Pharma Pass Ii Llc | Sartan compositions |
| US20090226515A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Pharma Pass Ii Llc | Statin compositions |
| WO2009145177A1 (ja) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | 日東電工株式会社 | ドネペジル含有貼付製剤およびその包装体 |
| CN102046171B (zh) * | 2008-05-30 | 2013-06-19 | 日东电工株式会社 | 经皮吸收制剂 |
| US20100151034A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-06-17 | Astellas Pharma Inc. | Granular pharmaceutical composition of atorvastatin for oral administration |
| MY159533A (en) * | 2009-01-02 | 2017-01-13 | Univ Putra Malaysia | Porous bioceramic composition for bone repair |
| JO3635B1 (ar) * | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
| KR101248804B1 (ko) * | 2010-05-14 | 2013-03-29 | 한미사이언스 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제 |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| US20130303519A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors |
| CN102755322B (zh) * | 2012-07-24 | 2013-12-11 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂 |
| US9724354B2 (en) | 2013-03-22 | 2017-08-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of catalytic mTORC1/2 inhibitors and selective inhibitors of Aurora A kinase |
| CN104069502B (zh) * | 2013-03-29 | 2018-02-16 | 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 | 复合骨架材料及其药物组合物 |
| CN103705484B (zh) * | 2014-01-03 | 2015-05-20 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法 |
| CN104013617A (zh) * | 2014-05-13 | 2014-09-03 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含有依折麦布和阿托伐他汀钙的组合物及其制备方法 |
| US10413543B2 (en) * | 2015-09-01 | 2019-09-17 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Stable multiparticulate pharmaceutical composition of rosuvastatin |
| CN110339365A (zh) * | 2018-04-02 | 2019-10-18 | 强生化学制药厂股份有限公司 | 一种可提高口服他汀类药物生体可用率的医药组合物及其用途 |
| CN109044989A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-12-21 | 河南师范大学 | 一种阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法 |
| KR102643099B1 (ko) | 2020-01-31 | 2024-03-05 | 주식회사 일원바이오 | 양춘사 및 백출 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| KR20210098059A (ko) | 2020-01-31 | 2021-08-10 | 주식회사 일원바이오 | 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| JP2023527153A (ja) * | 2020-05-22 | 2023-06-27 | デュレクト コーポレーション | 非アルコール性脂肪性肝炎（ｎａｓｈ）の処置 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| WO1994016693A1 (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
| FR2700452B1 (fr) | 1993-01-20 | 1995-03-24 | Mgb | Structure transformable de réception du corps d'une personne, par exemple siège-berceau pour enfant. |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| IL128862A (en) | 1995-07-17 | 2007-12-03 | Warner Lambert Co | [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US5874029A (en) | 1996-10-09 | 1999-02-23 | The University Of Kansas | Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| US6372246B1 (en) | 1998-12-16 | 2002-04-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Polyethylene glycol coating for electrostatic dry deposition of pharmaceuticals |
| US6696086B1 (en) * | 1999-09-10 | 2004-02-24 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solid pharmaceutical formulation containing lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| ATE524163T1 (de) * | 2000-04-10 | 2011-09-15 | Teva Pharma | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend 7-substituierte-3,5- dihydroxyheptansäuren oder 7-substituierte-3,5- dihydroxyheptensäuren |
| US6806290B2 (en) * | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| JP2004501121A (ja) * | 2000-06-09 | 2004-01-15 | エルイーケー ファーマシューティカルズ ディー．ディー． | 安定した医薬効果を有する合成物、及びそれを含む医薬製剤 |
-
2001
- 2001-03-14 SI SI200100069A patent/SI20848A/sl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-13 IL IL15753402A patent/IL157534A0/xx unknown
- 2002-03-13 DE DE60239425T patent/DE60239425D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 RS RS20110313A patent/RS55021B1/sr unknown
- 2002-03-13 KR KR1020037011535A patent/KR100905730B1/ko active IP Right Grant
- 2002-03-13 RS YU69603A patent/RS51746B/sr unknown
- 2002-03-13 ME MEP-2008-845A patent/ME00517B/me unknown
- 2002-03-13 SI SI200230945T patent/SI1499297T1/sl unknown
- 2002-03-13 UA UA2003098317A patent/UA78201C2/xx unknown
- 2002-03-13 AT AT02702654T patent/ATE500818T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 EP EP10183122.0A patent/EP2263655B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 CZ CZ2003-2469A patent/CZ306128B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 EP EP02702654A patent/EP1499297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 PL PL371919A patent/PL211803B1/pl unknown
- 2002-03-13 RU RU2003130378/15A patent/RU2293555C2/ru active
- 2002-03-13 CN CN028064739A patent/CN1630510B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 ES ES10183122T patent/ES2417881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 WO PCT/IB2002/000736 patent/WO2002072073A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-13 HU HU0303434A patent/HU230213B1/hu unknown
- 2002-03-13 CA CA002440331A patent/CA2440331C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 SK SK1136-2003A patent/SK287925B6/sk unknown
- 2002-03-13 PL PL396343A patent/PL217835B1/pl unknown
- 2002-03-13 ES ES02702654T patent/ES2361609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 JP JP2002571032A patent/JP4295988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 US US10/471,906 patent/US7030151B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 BR BR0207880-5A patent/BR0207880A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 MX MXPA03008340A patent/MXPA03008340A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-08-21 IL IL157534A patent/IL157534A/en active IP Right Grant
- 2003-08-22 ZA ZA200306575A patent/ZA200306575B/en unknown
- 2003-09-11 HR HRP20030726AA patent/HRP20030726B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-09-12 BG BG108175A patent/BG66339B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL217835B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii | |
| KR100348842B1 (ko) | 염기성물질로안정화된약제학적조성물 | |
| RU2206324C1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор hmg редуктазы | |
| CA2662919C (en) | Pharmaceutical compositions containing rosuvastatin calcium | |
| US20090292016A1 (en) | Stable Pharmaceutical Compositions Containing Pravastatin | |
| CS261791A3 (en) | Process for preparing preparations in the form of tablets or coated tablets containing light, heat and moisture sensitive active component having a monoclinic crystal structure | |
| US20080038332A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| AU2002236157B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| MXPA01012225A (es) | Formulaciones novedosas que comprenden agentes reguladores de lipido. | |
| AU2002236157A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| EP4321154A1 (en) | A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation | |
| JP2002302443A (ja) | シンバスタチン含有製剤 | |
| JP2019014700A (ja) | エゼチミブ含有口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| SK285964B6 (sk) | Liečivý prípravok obsahujúci fexofenadín hydrochlorid a spôsob jeho prípravy | |
| AU2002314915A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin |