CZ20032469A3 - Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin - Google Patents
Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032469A3 CZ20032469A3 CZ20032469A CZ20032469A CZ20032469A3 CZ 20032469 A3 CZ20032469 A3 CZ 20032469A3 CZ 20032469 A CZ20032469 A CZ 20032469A CZ 20032469 A CZ20032469 A CZ 20032469A CZ 20032469 A3 CZ20032469 A3 CZ 20032469A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- pharmaceutical composition
- calcium
- atorvastatin calcium
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 53
- BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N calcium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound [Ca].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N 0.000 title description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 4
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 abstract description 34
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 101100532609 Arabidopsis thaliana SAUR32 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100121935 Cereibacter sphaeroides glgE gene Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hexadecylpyridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=NC=CC=C1Cl OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940061587 calcium behenate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L calcium;docosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- UNYOJUYSNFGNDV-UHFFFAOYSA-M magnesium monohydroxide Chemical compound [Mg]O UNYOJUYSNFGNDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká kalcium-atorvastatinu v nové farmaceutické formě, prostředků obsahujících tuto sloučeninu a farmaceutických přípravků obsahujících uvedený kalciumatorvastatin nebo prostředky obsahující kalciumatorvastatin. Dále se předkládaný vynález týká způsobů přípravy uvedených farmaceutických prostředků a použití uvedených farmaceutických prostředků obsahujících kalciumatorvastatin jako aktivní složku pro léčbu hypercholesterolemie, hyperlipidemie a podobně.
Dosavadní stav techniky
Kalcium-atorvastatin, substance známá pod chemickým názvem hemi-vápenatá sůl kyseliny (R-(R*,R*))-2-(4fluorfenyl)-β,ó-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl((fenylamino)karbonyl)-IH-pyrrol—1-heptanové je známým inhibitorem HMG-CoA reduktasy a je používán jako antihypercholesterolemický lék. Procesy pro přípravu atorvastatinu a klíčových meziproduktů jsou popsány v US patentech č.: 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 a 5,397,792. Atorvastatin je ve farmaceutických prostředcích dostupných na trhu obvykle připraven ve formě vápenaté soli, protože tato forma umožňuje výhodnou formulaci atorvastatinu do farmaceutických přípravků, jako jsou například tablety, kapsle, prášky a podobně, pro orální podání.
Kalcium-atorvastatin může existovat v amorfní formě nebo v jedné z nejméně čtyř známých krystalických forem (forma I, forma II, forma III a forma IV), které jsou popsány v patentových přihláškách WO 97/3958 a WO 97/3959. Je známo, že amorfní formy mnoha farmaceutických substancí vykazují odlišné charakteristiky rozpustnosti a mají jinou biologickou dostupnost než krystalické formy (Konno T.,
Chem. Pharm. Bull., 1990; 38; 2003—2007). Biologická dostupnost je jedním z klíčových parametrů pro mnoho terapeutických indikací a je závislá na formě substance použité ve farmaceutickém prostředku. Způsoby pro krystalizaci a přípravu amorfních substancí jsou často obtížně proveditelné a jako produkt se obvykle získá směs amorfní a krystalické formy s proměnlivým poměrem obou forem, to znamená krystalické místo amorfní formy a naopak. Protože existují odlišnosti v rozpustnosti mezi jednotlivými formami atorvastatinu, jak zejména zdůrazňuje patentová přihláška WO 97/3960, které také ovlivňují biologickou dostupnost, je velmi významné zajistit uniformitu substance použité ve farmaceutickém prostředku. Dále, v pokusu bylo pozorováno, že v kyselém prostředí se nemohl všechen kalcium-atorvastatin obsažený ve farmaceutickém prostředku rozpustit v důsledku špatné rozpustnosti kalciumatorvastatinu, a byla tak znemožněna příprava farmaceutického prostředku, který by byl konstantně terapeuticky ekvivalentní.
Problém uniformity kalcium-atovarstatinu může být vyřešen použitím takových procesů při jeho finalizaci, které zajistí konstantní fyzikální charakteristiky produktu. Problém nastává tehdy, když se pro přípravu farmaceutického prostředku použije kalcium-atorvastatin z více zdrojů se vzájemně odlišnými fyzikálními charakteristikami. Tento problém může být případně vyřešen přípravou kalcium3
atorvastatinu pouze v krystalické formě (WO 97/3958 a WO 97/3959), resp. pouze v amorfní formě (WO 97/3960, WO 01/42209 a slovinská patentová přihláška P—9900271), před tím, než je zapracován do prostředku, což vyžaduje použití dalšího stupně vedoucího k 5 až 10% ztrátě. Protože pacientům musí být podáván lék, který je konstantně terapeuticky ekvivalentní, bez ohledu na formu kalciumatorvastatinu (z hlediska fyzikálních charakteristik) obsaženou ve farmaceutickém prostředku, rozhodli jsme se vyřešit problém rozpustnosti různých forem kalciumatorvastatinu a tím i problém jeho biologické dostupnosti na úrovni prostředku. Dalším argumentem pro toto rozhodnutí je skutečnost, že kalcium-atorvastatin je extrémně drahou substancí a všechny další kroky, při kterých může docházet ke ztrátám této substance, mohou snižovat ekonomickou výtěžnost procesu.
Patentová literatura popisuje kalcium-atorvastatin jako nestabilní substanci a nabízí mnoho řešení pro získání farmaceutického prostředku obsahujícího atorvastatin. Stability prostředku může být dosaženo například přídavkem bazického nebo pufrovacího činidla do prostředku (WO 00/35425, WO 94/18693), konkrétně stabilizací substance metodou analogickou k metodě použité pro natrium-pravastatin v patentové přihlášce WO 01/93860. Pro přípravu stabilní amorfní substance může být použito kombinace způsobů použitých ve WO 01/93860, slovinské patentové přihlášce P— 9900271 a WO 01/42209. Žádný z dosud popsaných postupů pro přípravu prostředků obsahujících atorvastatin neřeší problém uniformity kalcium-atorvastatinu z hlediska jeho fyzikálních parametrů (krystalická, resp. amorfní forma), a související obtíže týkající se dosažení terapeutické ekvivalence farmaceutických prostředků obsahujících kalciumatorvastatin .
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je vyřešit obtíže spojené s dosažením terapeutické ekvivalence kalciumatorvastatinu ve farmaceutické formě nebo v prostředcích nebo ve farmaceutických prostředcích, bez ohledu na formu (krystalickou, amorfní nebo směs těchto forem) kalciumatorvastatinu, která je použita. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alkalizující nebo pufrovací substance, které zlepšují biologickou dostupnost atorvastatinu tím, že zvyšují jeho rozpustnost a rychlost rozpouštění ve vodných roztocích.
Tyto a další cíle předkládaného vynálezu jsou dosaženy způsoby, které jsou definovány v připojených patentových nárocích.
V prvním aspektu může být předmětu vynálezu dosaženo pomocí kalcium-atorvastatinu ve farmaceutické formě mající pH rovné nebo vyšší než je pKa+l kalcium-atorvastatinu.
Dále, ve druhém aspektu může být předmětu vynálezu dosaženo pomocí prostředku obsahujícího kalciumatorvastatin, který má pH rovné nebo vyšší než je pKa+l kalcium-atorvastatinu ve vodném roztoku.
Dále, ve třetím aspektu může být předmětu vynálezu dosaženo pomocí farmaceutického přípravku obsahujícího kalcium-atorvastatin jako aktivní složku, kde farmaceutický přípravek po rozpuštění v kapalném vodném mediu zvyšuje pH uvedeného media na pH rovné nebo vyšší než je pKa+l kalciumatorvastatinu.
Další předměty předkládaného vynálezu mohou být dosaženy způsoby popsanými v závislých patentových nárocích.
Výhody předkládaného vynálezu budou nyní popsány na jeho výhodných provedeních.
Původci překvapivě zjistili, že kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě podle předkládaného vynálezu nebo prostředky obsahující atorvastatin schopné způsobit ve vodném roztoku pH rovné nebo vyšší než je pKa+l kalciumatorvastatinu, zlepšují rozpustnost rozpuštěného kalciumatorvastatinu tak, že je zanedbatelné, zda je rozpuštěna amorfní nebo krystalická forma.
Přesněji, v pokusech přihlašovatel zjistil, že rozpustnost kalcium-atorvastatinu ve vodných roztocích je značně zlepšena při hodnotách pH rovných nebo vyšších než je pKa+l, zatímco se rozdíly mezi kalcium-atorvastatinem v krystalické a amorfní formě překvapivě zdají být zanedbatelné. pKa atorvastatinové koncové karboxylové skupiny je 4,5. Z výše uvedeného vyplývá, že je výhodné, když je prostředky nebo farmaceutickými přípravky obsahujícími kalcium-atorvastatin podle předkládaného vynálezu v žaludečním mikroprostředí zajištěno pH rovné nebo vyšší než pKa+l, přednostně pH 6, protože potom jsou rozdíly v rozpustnosti mezi různými formami kalcium-atorvastatinu s různými fyzikálními charakteristikami zanedbatelné. Formy kalcium-atorvastatinu mající různé fyzikální charakteristiky, které mohou být přítomné v prostředcích nebo farmaceutických přípravcích podle předkládaného vynálezu mohou být buď amorfní forma, nebo krystalická forma, nebo obě formy současně. Předkládaný vynález navíc není omezen na tyto formy, ale v prostředcích nebo farmaceutických přípravcích podle předkládaného vynálezu
9 99 99*999
9999 99 9
9 999 999
může být přítomná jakákoliv fyzikální forma kalciumatorvastatinu. Výhodněji je amorfní kalcium-atorvastatin přítomen ve formě mají větší specifický povrch, konkrétně ve formě mikronizováného amorfního kalcium-atorvastatinu. Atorvastatin mající velký specifický povrch má dále zlepšené charakteristiky rozpustnosti.
Pro upravení pH vodného roztoku na vhodnou hodnotu prostředek nebo farmaceutický přípravek podle předkládaného vynálezu volitelně obsahuje činidlo upravující pH. Činidla upravující pH použitá v předkládaném vynálezu nejsou nijak specificky omezena, jsou však výhodně vybrána ze skupiny zahrnující oxidy kovů, anorganické baze, organické baze a soli organických a anorganických kyselin. Přednostně jsou činidla upravující pH vybrána ze skupiny zahrnují oxidy nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, konkrétně MgO, alkalických fosfátových pufrů, zejména Na3PC>4 aNa2HPO4, a organických aminů, konkrétně tris(hydroxymethyl)methylaminu.
V předkládaném vynálezu farmaceutický prostředek, když je použit pro jediné podání a obsahuje kalcium-atorvastatin jako aktivní složku, výhodně obsahuje činidlo upravující pH v množství 0,2 až 2,0 mmol, přednostně 0,4 až 1,2 mmol. Když je substance upravující pH obsažena ve výše uvedeném množství, může být hodnota pH 900 ml vodného roztoku HCI, obecněji hodnota pH simulovaného žaludečního prostředí, správně upravena jediným podáním farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu. Tak může být dosaženo lepší rozpustnosti kalcium-atorvastatinu obsaženého ve farmaceutickém prostředku, bez ohledu na to, zda je kalciumatorvastatin obsažen v amorfní a/nebo krystalické formě.
Příklady provedení vynálezu
Pro in vitro simulaci výhodných provedení farmaceutických prostředků obsahujících kalcium-atorvastatin v kyselém žaludečním prostředí podle předkládaného vynálezu se testovalo rozpouštění prostředků v simulované žaludeční kapalině mající hodnotu pH asi 3, konkrétně se testování provádělo v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl. Koncentrace rozpuštěného atorvastatinu se potom měřila v 10-minutových intervalech.
Připravily se čtyři různé tabletové prostředky (Al, A2,
A3 a A4; jejich složení je uvedeno v tabulce 1), které byly schopny poskytnout různé pH vodného roztoku (získané hodnoty pH roztoků jsou uvedeny v tabulce 2). Výsledky měření množství rozpuštěného atorvastatinu v % jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 1
| Složení | Al | A2 | A3 | A4 |
| Atorvastatin, amorfní, mikronizovaný* | 20,00 | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH112 nebo PH102)* | 98,60 | 78,60 | 72,60 | 37,10 |
| Laktosa, monohydrát (70-100 mesh) | 34,80 | 34,80 | 34,80 | 20,00 |
| Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac-di-sol) | 9,60 | 9,60 | 9,60 | 9,60 |
| Polysorbát 80 | 1,30 | 1,30 | 1,30 | 1,30 |
| Hydroxypropylcelulosa (Klucel EF) | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| MgO | - | 20,00 | 26,00 | - |
| Na2HPO4 | - | - | - | 140,00 |
• ·
| Míkrokrystalická celulosa (Avicel PH112) | 71,90 | 71,90 | 71,90 | 48,20 |
| Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac-di- sol) | 9,60 | 9,60 | 9,60 | 19,60 |
| Aerosil 200 | 1,20 | 1,20 | 1,20 | 1,20 |
| Mg-stearát | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| CELKEM | 250,00 | 250,00 | 250,00 | 300,00 |
| Demi voda pro granulaci | 100,00 | 70,00 | 70,00 | - |
| Rafinovaný ethanol (96%) | - | - | - | 50,00 |
* Atorvastatin ve formě vápenaté soli v ekvivalentním množství, rozdíl je upraven mikrokrystalickou celulosou
Všechny dávky nutné pro přípravu jedné tablety jsou uvedeny v miligramech.
Tabulka 2
| Al | A2 | A3 | A4 | |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl) po 15 minutách | 3,22 | 4,28 | 6,09 | 6,06 |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl) po 30 minutách | 3,21 | 4,67 | 8,88 | 6,02 |
Tabulka 3
| Al | A2 | A3 | A4 | |
| 10 min | 56,5 | 69,7 | 74,9 | 62,2 |
| 2 0 min | 66,1 | 80,1 | 91,1 | 99,0 |
| 3 0 min | 70,6 | 85,8 | 96,3 | 97,9 |
| 40 min | 74,4 | 87,0 | 98,2 | 98,3 |
| 60 min | 75,6 | 89,6 | 99,8 | 98,8 |
Jak je z měření patrné, veškerý atorvastatin se výhodně rozpustil v případě, že tableta byla schopna zvýšit pH na hodnotu splňující pKa+l kalcium-atorvastatinu, přesněji pH
900 ml vodného 0,001 M roztoku HC1 o 3 pH jednotky, tj. alespoň na pH 6. V těchto případech se atorvastatin rozpouštěl mnohem rychleji.
Kromě zlepšení rozpustnosti pKa+l překvapivě také snižovala rozdíl v rozpustnosti mezi kalcium-atorvastatinem v krystalické a amorfní formě. Pro ověření výše uvedeného tvrzení se připravily granuláty obsahující různá alkalizační nebo pufrovací činidla a různé fyzikální formy kalciumatorvastatinu. Provedlo se srovnání rychlosti uvolňování atorvastatinu z granulátů s přidaným alkalizačním nebo pufrovacím činidlem a rychlosti uvolňování atorvastatinu z referenčních granulátů bez přidaného alkalizačního nebo pufrovacího činidla (tabulka 4). Hodnoty pH roztoků získaných z různých granulátů jsou uvedeny v tabulce 5. Výsledky měření množství rozpuštěného atorvastatinu v % v různých časových intervalech jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 4
| Složení | AK1 | AK2 | AK3 | AA1 | AA2 | AA3 |
| Atorvastatin, krystalický* | 20,0 | 20,0 | 20,0 | — | — | — |
| Atorvastatin, amorfní* | — | — | — | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Mikrokrystalická celulosa (PH102)* | 71,3 | 71,3 | 71,3 | 71,3 | 71,3 | 71,3 |
| Laktosa, monohydrát (70—100 mesh) | 34,8 | 34,8 | 34,8 | 34,8 | 34,8 | 34,8 |
| Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 |
| Polysorbát 80 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Hydroxypropylcelulosa (Klucel EF) | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Tris | 110,0 | — | — | 110,0 | — | — |
| Na3PC>4 | — | 80,0 | — | — | 80,0 |
| Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH112) | 67,9 | 67,9 | 67,9 | 67,9 | 67,9 | 67,9 |
| Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 |
| Aerosil 200 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
| Mg-stearát | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Demi voda pro granulování | 80,0 | 80,0 | 80,0 | 80,0 | 80,0 | 80,0 |
* Atorvastatin ve formě vápenaté soli v ekvivalentním množství, rozdíl je upraven mikrokrystalickou celulosou
Všechny dávky nutné pro přípravu jedné kapsle jsou uvedeny v miligramech.
Tabulka 5
| AKl | AK2 | AK3 | AA1 | AA2 | AA3 | |
| pH (1 kapsle v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl) po 15 minutách | 6,68 | 6,28 | 3,14 | 5,81 | 6,28 | 3,20 |
| pH (1 kapsle v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl) po 30 minutách | 6,95 | 6,72 | 3,15 | 5,68 | 6,30 | 3,24 |
Tabulka 6
| AKl | AK2 | AK3 | AAl | AA2 | AA3 | |
| 10 min | 64,6 | 49,9 | 31,8 | 75,9 | 50,8 | 38,7 |
| 20 min | 76,4 | 63,4 | 44,5 | 82,6 | 62,1 | 53,4 |
| 3 0 min | 81,0 | 72,3 | 51,4 | 83,6 | 68,5 | 61,5 |
| 40 min | 84,2 | 77,3 | 55,8 | 83,9 | 72,8 | 66,6 |
Z uvedených výsledků je jasné, že procentuální rozdíl v množství rozpuštěného atorvastatinu pro amorfní a krystalický kalcium-atorvastatin byl přibližně 20%, když se použil granulát bez přidání alkalizačních nebo pufrovacích • · · · · · • · · ttt • · · · • · · · ·· ·· činidel, a že rozdíl byl minimální (<5%), když se přidalo pufrovací činidlp.
Byl proveden pokus o další zlepšení rozpustnosti amorfního kalcium-atorvastatinu tím, že se zvětší specifický povrch částic amorfní substance. Šest různých granulátů se připravilo stejným způsobem jako v předešlém pokusu a jediným rozdílem bylo to, že se místo krystalického atorvastatinu použil mikronizovaný amorfní kalciumatorvastatin (vzorky AAM1, AAM2 a AAM3), který má několikrát vyšší specifický povrch částic ve srovnání s nemikronizovaným amorfním kalcium-atorvastatinem. Hodnoty pH dosažené granuláty jsou uvedeny v tabulce 7. Výsledky měření množství rozpuštěného atorvastatinu v % v různých časových intervalech jsou uvedeny v tabulce 8.
Tabulka 7
| AAM1 | AAM2 | AAM3 | AA1 | AA2 | AA3 | |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl) po 15 minutách | 6,80 | 6,40 | 3,12 | 5,81 | 6,28 | 3,20 |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl) po 30 minutách | 6,76 | 6,44 | 3,30 | 5,68 | 6,30 | 3,24 |
Tabulka 8
| AAM1 | AAM2 | AAM3 | AA1 | AA2 | AA3 | |
| 10 min | 85,9 | 93,9 | 41,5 | 75,9 | 50,8 | 38,7 |
| 2 0 min | 95,8 | 94,2 | 55,9 | 82,6 | 62,1 | 53,4 |
| 3 0 min | 98,4 | 93,9 | 63,8 | 83,6 | 68,5 | 61,5 |
| 40 min | 99,3 | 94,0 | 68,9 | 83,9 | 72,8 | 66,6 |
Z uvedených výsledků je jasné, že neexistuje prakticky žádný rozdíl v množství rozpuštěného amorfního a amorfního • · · · · · · · · · · ·
LZr φφ φφ ··· ··· ·· mikronizovaného atorvastatinu, když se použije granulát bez přidání pufrovacího činidla, a rozdíl se zvyšuje na více než 15-20%, když se přidá pufrovací činidlo.
Výše uvedené pokusy překvapivě ukázaly, že je možné dosáhnout terapeutické ekvivalence kalcium-atorvastatinu ve farmaceutické formě, stejně jako připravit přípravky a farmaceutické prostředky obsahující kalcium-atorvastatin, bez ohledu na to, jaká forma kalcium-atorvastatinu (krystalická, amorfní nebo jejich směs) se použije při jejich přípravě. Zásadní význam pro dosažení terapeutické ekvivalence je schopnost kalcium-atorvastatinu, jeho přípravků a farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu, vyvolat ve vodném roztoku pH rovné nebo vyšší pKa+l kalcium-atorvastatinu. Ve výhodném provedení má kalcium-atorvastatin a přípravky a prostředky podle předkládaného vynálezu schopnost zvýšit pH 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl na hodnotu pH rovnou nebo vyšší než pKa+l kalcium-atorvastatinu, konkrétně na hodnotu pH 6 nebo \z \z z vyssi.
Dalším překvapivým objevem bylo to, že rozpuštěné množství mikronizovaného amorfního kalcium-atorvastatinu v granulátu s přidaným alkalizačním nebo pufrovacím činidlem je přibližně o 15% vyšší než v případě nemikronizováného kalcium-atorvastatinu Nejvíce překvapivou je skutečnost, že zvětšení specifického povrchu částic samotné nemá vliv na zlepšení rozpustnosti, protože rozpustnost mikronizovaného a nemikronizovaného amorfního kalcium-atorvastatinu v granulátu bez přidaných alkalizačních nebo pufrovacích substancí je ekvivalentní.
Farmaceutický prostředek, který je předmětem předkládaného vynálezu, může obsahovat, kromě kalcium13 • 4» ·· 444« • 4 4 4 · 4 4
4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 44 ·· 44 44 atorvastatinu, jedno nebo více plniv, jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, sacharidy, škroby, modifikovaný škrob, manitol, sorbitol a jiné polyoly, dextrin, dextran a maltodextran, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a/nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, síran, a/nebo jedno nebo více pojiv, jako je laktosa, škroby, modifikované škroby, dextrin, dextran a maltodextrin, mikrokrystalická celulosa, sacharidy, polyethylenglykoly, hydroxypropylmethylcelulosa, ethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, želatina, arabská klovatina, tragant, polyvinylpyrrolidon, magnesium- aluminum-silikát, jedno nebo více činidel podporujících rozpadavost, jako je zesítěná karboxymethylcelulosa sodná, zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěný karboxymethylškrob, škroby, mikrokrystalická celulosa, křemičitan hořečnato-hlinitý, draelná sůl polyakrylinu, jedno nebo více kluzných činidel, jako je stearan hořečnatý, vápenatý a zinečnatý, kalcium-behenát, natrium-stearylfumarát, talek, magnesium-trisilikát, kyselina stearová, kyselina palmitová, karnaubský vosk, oxid křemičitý, jednu nebo více pufrovacích substancí, jako je natrium-citrát, dihydrogenfosforečnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan, fosforečnan, síran, uhličitan hořečnatý, kalium-citrát, kalium-sorbát, natrium-asokrbát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogenfosforečnan, nebo jednu nebo více bazických substancí, jako je MgO, MgOH, NaOH,
Ca(OH)2/ tromethamin, Al Mg silikát, laurylsíran. Pokud je to vhodné, mohou prostředky obsahovat také surfaktanty a jiné běžné přísady pro pevné farmaceutické prostředky, jako jsou barviva, pigmenty, chuťová korigens a adsorbenty. Jako surfaktanty mohou být použity následující sloučeniny: iontové surfaktanty jako je laurylsíran sodný nebo neiontové surfaktanty, jako jsou různé poloxamery (kopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu), přírodní nebo • ····
syntetické lecitiny, estery sorbitanu a mastných kyselin (jako je Spán® (Atlas Chemie)), estery polyoxyethylensorbitanu a mastných kyselin (jako je Tween® (Atlas Chemie)), polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricinový olej (jako je Cremophor® (BASF)), polyoxyethylenstearáty (jako je Myrj® (Atlas Chemie)), nebo kationtové surfaktanty, jako je cetylpyridinchlorid, nebo jakékoliv kombinace výše uvedených surfaktantů.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny buď jako pevné farmaceutické prostředky, tj. například jako prášky, granule, tablety nebo kapsle, nebo jako kapalné farmaceutické prostředky, výhodně naplněné do kapslí.
Pevné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny následujícím způsobem:
• směs aktivní složky, plniva, pojivá, alkalizační nebo pufrovací substance, činidla podporujícího rozpadavost a podle potřeby surfaktantu a dalších běžných přísad pro pevné farmaceutické prostředky se homogenizuje za použití vhodného mísícího zařízení, směs se kompaktuje za použití vhodného kompaktačního zařízení nebo seká na sekacím stroji, kompakty nebo broky se drtí a/nebo prosívají, přidají se plniva, činidla podporující rozpadavost, pufrovací substance, kluzná činidla, lubrikanty a další běžné inaktivní přísady pro tablety nebo kapsle, a směs se znovu homogenizuje. Vzniklá směs se lisuje do tablet nebo se plní do kapslí.
• směs aktivní složky, plniva, pojivá, alkalizační nebo pufrovací substance, činidla podporujícího rozpadavost a podle potřeby surfaktantu a dalších běžných přísad pro pevné farmaceutické prostředky se homogenizuje za použití vhodného mísícího zařízení a přidají se vhodná kluzná činidla a lubrikanty a směs se znovu homogenizuje.
Vzniklá směs se lisuje do tablet nebo se plní do kapslí.
• směs aktivní složky, plniva, pojivá, alkalizační nebo pufrovací substance, činidla podporujícího rozpadavost a podle potřeby surfaktantu a dalších běžných přísad pro pevné farmaceutické prostředky se homogenizuje za použití vhodného mísícího zařízení, směs se granuluje za použití vhodného rozpouštědla, jako je voda, ethanol, methanol, isopropylalkohol, n—butylalkohol, aceton, diethylether, ethylacetát, isopropylacetát, methylacetát, dichlormethan, chloroform, směsi těchto rozpouštědel, jako je směs ethanolu a acetonu, methanolu a acetonu, dichlormethanu a methanolu, a jejich směsi. Vzniklý granulát se suší ve vhodné sušárně, jako jsou standardní roštové sušárny, sušárny s fluidním ložem, vakuové a mikrovlnné sušárny, při teplotě nepřesahující 60 °C. Do suchého granulátu se přidají kluzná činidla, činidla podporující rozpadavost, alkalizační nebo pufrovací substance, kluzná činidla a lubrikanty a podle potřeby další běžné inaktivní přísady pro pevné farmaceutické prostředky. Vzniklá směs se znovu homogenizuje a lisuje do tablet nebo se plní do kapslí.
V případě potřeby se tablety potáhnou filmem.
Předkládaný vynález je dále ilustrován na následujících příkladech, avšak není jimi nijak omezen.
·· ····
Příklady 1 až 2
Tablety s přidaným MgO nebo Na2PHC>4
Složky, uvedené v následující tabulce, se homogenizovaly v mísícím zařízení a granulovaly se s vodou, resp. ethanolem. Vzniklý granulát se sušil ve vakuové sušárně při teplotě nepřesahující 60 °C.
| Složení | A3 | A4 |
| Atorvastatin, amorfní, mikronizovaný* | 20,0 | 20,0 |
| Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH112 nebo PH102)* | 72,60 | 37,10 |
| Laktosa, monohydrát (70—100 mesh) | 34,80 | 20,00 |
| Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) | 9,60 | 9,60 |
| Polysorbát 80 | 1,30 | 1,30 |
| Hydroxypropylcelulosa (Klucel EF) | 2,00 | 2,00 |
| MgO | 26,00 | - |
| Nd3PO4 | — | 140,00 |
| Demi voda pro granulování | 70,00 | - |
| Ethanol rafinovaný pro granulování (96%) | - | 50,00 |
* Atorvastatin ve formě vápenaté soli v ekvivalentním množství, rozdíl je upraven mikrokrystalickou celulosou
Všechny dávky jsou uvedeny v miligramech (pro jednu tabletu). Množství připraveného granulátu bylo dostatečné pro přípravu 1000 jednotek 250 mg tablet.
Do suchého granulátu se přidalo:
| Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH112)* | 71,90 | 48,20 |
| Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) | 9,60 | 19,60 |
| Aerosil 200 | 1,20 | 1,20 |
| Mg-stearát | 1,00 | 1,00 |
Vzniklá směs se znovu homogenizovala a lisovala se do tablet. Hodnoty pH vyvolaného jednou tabletou v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl byly následující:
| A3 | A4 | |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl) po 15 minutách | 6,09 | 6,06 |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl) po 30 minutách | 8,88 | 6,02 |
Příklady 3 až 6
Kapsle s amorfním, resp. krystalickým kalciumatorvastatinem, s přidaným Tris, resp. Na3PC>4
Složky, uvedené v následující tabulce, se homogenizovaly v mísícím zařízení a granulovaly se s vodou, resp. ethanolem. Vzniklý granulát se sušil ve vakuové sušárně při teplotě nepřesahující 60 °C.
| Složení | AK1 | AK2 | AA1 | AA2 |
| Atorvastatin, krystalický* | 20,0 | 20,0 | — | — |
| Atorvastatin, amorfní* | — | — | 20,0 | 20,0 |
| Mikrokrystalická celulosa (PH102)* | 71,3 | 71,3 | 71,3 | 71,3 |
| Laktosa, monohydrát (70—100 mesh) | 34,8 | 34,8 | 34,8 | 34,8 |
| Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 |
| Polysorbát 80 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Hydroxypropylcelulosa (Klucel EF) | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Tris | 110,0 | — | 110,0 | — |
| Na3PO4 | — | 80,0 | — | 80,0 |
| Demi voda pro granulování | 80,0 | 80,0 | 80,0 | 80,0 |
9 9 9
* Všechny dávky pro přípravu granulátu pro jednu kapsli jsou uvedeny v miligramech. Množství připraveného granulátu bylo dostatečné pro přípravu 1000 kapslí.
Do suchého granulátu se přidalo:
| Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH112)* | 67,9 | 67,9 | 67,9 | 67,9 |
| Zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac—di—sol) | 9,6 | 9,6 | 9,6 | 9,6 |
| Aerosil 200 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
| Mg-stearát | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
Vzniklá směs se znovu homogenizovala a lisovala se do tablet. Hodnoty pH vyvolaného jednou tabletou v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl byly následující:
| AK1 | AK2 | AAl | AA2 | |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl) po 15 minutách | 6,68 | 6,28 | 5,81 | 6,28 |
| pH (1 tableta v 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl) po 30 minutách | 6,95 | 6,72 | 5,68 | 6,30 |
V případě potřeby mohl být použitý atorvastatin mikronizován nebo zpracován jiným způsobem zvětšujícím specifický povrch částic (například mletím) .
···♦ ·· ····
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek obsahující kalcium-atorvastatin jako aktivní složku a substanci upravující pH vyznačující se tím, že kalcium-atorvastatin zahrnuje mikronizovaný amorfní kalcium-atorvastatin a farmaceutický prostředek po rozpuštění v simulované žaludeční tekutině 900 ml vodného 0,001 M roztoku HCl s pH 3 zvýší pH uvedeného media na pH rovné nebo vyšší než pKa+l kalcium-atorvastatinu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že vodným mediem je simulovaná žaludeční tekutina.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím, že prostředek vyvolá pH6.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že množství substance upravující pH v prostředku je takové, že jediné podání prostředku zvýší pH uvedeného vodného roztoku HCl na pH rovné nebo vyšší než pKa+l nebo více.
- 5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že substance upravující pH je ve farmaceutickém prostředku obsažena v množství 0,2 až 2,0 mmol, zejména v množství 0,4 až 1,2 mmol.
- 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5vyznačující se tím, že substance upravující pH je vybrána ze skupiny zahrnující oxidy kovů, anorganické baze, organické baze a soli organických a anorganických kyselin.
- 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6vyznačující se tím, že substance upravující pH je vybrána ze skupiny zahrnující oxidy kovů, oxidy nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména MgO, alkalických fosfátových pufrů, zejména Na3PO4 a Na2HPO4, a organických aminů, zejména tris(hydroxymethyl)methylaminu.
- 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7vyznačující se tím, že je ve formě prášku, granulí, tablety nebo kapsle.
- 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více složek vybraných ze skupiny zahrnující plniva, pojivá, pufrovací substance, bazické substance, surfaktanty a další farmaceuticky přijatelné přísady.
- 10. Způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího kalcium-atorvastatin jako aktivní složku vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:(a) smísení aktivní složky, ve formě mikronizováného amorfního kalcium-atorvastatinu, s alespoň jednou složkou vybranou ze skupiny zahrnující alkalizující a/nebo pufrovací substance, plniva, pojivá, činidla podporující rozpadavost a surfaktanty;(b) homogenizování výše uvedené směsi;(c) přidání dalších složek do výše uvedené směsi;(d) opětné homogenizování získané směsi; a «· ···· «· ···· (e) konečné zpracování opětně homogenizované směsi do formy umožňující podání.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že stupněm konečného zpracování (e) je lisování opětně homogenizované směsi do tablet.
- 12. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že stupněm (e) konečného zpracování je plnění opětně homogenizované směsi do kapslí.
- 13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12 vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupně:(a) kompaktování směsi po homogenizaci; a (b) další zpracování včetně drcení a/nebo prosévání kompaktované směsi před přidáním dalších složek.
- 14. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 10 až 13 vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupně:(a) granulování homogenátu získaného ve stupni (b) s granulační kapalinou; a (b) sušení vzniklého granulátu před přidáním dalších složek.
- 15. Způsob podle nároku 13 nebo 14 vyznačuj ící se t í m, že další složky jsou vybrány ze skupiny zahrnující plniva, pojivá, činidla podporující rozpadavost, alkalizační činidla a kluzná činidla.
- 16. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 15 vyznačující se tím, že přidání substance upravující pH je nastaveno tak, že jediné podání prostředku zvýší pH kyselého prostředí na pH rovné nebo vyšší než pKa+l kalcium-atorvastatinu.
- 17. Způsob podle nároku 16 vyznačuj ící se tím, že přidání substance upravující pH je nastaveno tak, že jediné podání prostředku zvýší pH kyselého prostředí na pH 5,5 nebo více.
- 18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12 pro přípravu pevného prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
- 19. Použití pevného prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 nebo pevného prostředku připraveného způsobem podle kteréhokoliv z nároků 10 až 18 pro přípravu léčiva pro léčbu hypercholesterolemie a hyperlipidemie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100069A SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2001-03-14 | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032469A3 true CZ20032469A3 (cs) | 2004-09-15 |
| CZ306128B6 CZ306128B6 (cs) | 2016-08-17 |
Family
ID=20432850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-2469A CZ306128B6 (cs) | 2001-03-14 | 2002-03-13 | Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7030151B2 (cs) |
| EP (2) | EP1499297B1 (cs) |
| JP (1) | JP4295988B2 (cs) |
| KR (1) | KR100905730B1 (cs) |
| CN (1) | CN1630510B (cs) |
| AT (1) | ATE500818T1 (cs) |
| BG (1) | BG66339B1 (cs) |
| BR (1) | BR0207880A (cs) |
| CA (1) | CA2440331C (cs) |
| CZ (1) | CZ306128B6 (cs) |
| DE (1) | DE60239425D1 (cs) |
| ES (2) | ES2417881T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030726B1 (cs) |
| HU (1) | HU230213B1 (cs) |
| IL (2) | IL157534A0 (cs) |
| ME (1) | ME00517B (cs) |
| MX (1) | MXPA03008340A (cs) |
| PL (2) | PL211803B1 (cs) |
| RS (2) | RS55021B1 (cs) |
| RU (1) | RU2293555C2 (cs) |
| SI (2) | SI20848A (cs) |
| SK (1) | SK287925B6 (cs) |
| UA (1) | UA78201C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002072073A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200306575B (cs) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2406574C (en) | 2000-04-10 | 2006-12-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
| USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| NZ527048A (en) | 2000-12-27 | 2004-12-24 | Ciba Sc Holding Ag | Crystalline forms of atorvastatin |
| OA12636A (en) | 2001-06-29 | 2006-06-15 | Warner Lambert Co | Crystalline forms of 'R-(R*R*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)(atorvastatin). |
| IL163550A0 (en) * | 2002-02-14 | 2005-12-18 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions |
| WO2004034963A2 (en) * | 2002-05-17 | 2004-04-29 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions using cholinesterase inhibitors |
| US20070053976A1 (en) * | 2002-05-17 | 2007-03-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel combination of drugs as antidepressant |
| CA2385529A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-21 | Bernard Charles Sherman | Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium |
| SI21302A (sl) * | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| SI21402A (sl) | 2003-02-12 | 2004-08-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Obloženi delci in farmacevtske oblike |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CA2465693A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CA2465565A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| TR200301614A2 (tr) * | 2003-09-26 | 2005-10-21 | Bi̇ofarma İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | Atorvastatin kalsiyum tablet formülasyonunun hazırlanması için yeni yöntem |
| EP1745020A2 (en) | 2004-05-05 | 2007-01-24 | Pfizer Products Incorporated | Salt forms of atorvastatin |
| EP1771412A2 (en) | 2004-07-20 | 2007-04-11 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
| BRPI0519996A2 (pt) | 2004-10-28 | 2009-04-07 | Warner Lambert Co | processo para formar atorvastatina amorfa |
| CA2588216A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| WO2006059224A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| ES2263370B1 (es) * | 2005-02-16 | 2007-12-01 | Ercros Industrial, S.A. | Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion. |
| US20080182887A1 (en) * | 2005-02-22 | 2008-07-31 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable Oral Pharmaceutical Composition |
| JP5002904B2 (ja) * | 2005-04-04 | 2012-08-15 | ブラザー工業株式会社 | 無線タグ通信装置、その通信方法、及びその通信プログラム |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| EP1923057A1 (en) * | 2005-11-21 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| DE602006014193D1 (de) | 2005-11-21 | 2010-06-17 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium |
| CA2628666A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin formulation |
| EP1810667A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| US7772273B2 (en) | 2006-02-10 | 2010-08-10 | Lifecycle Pharma A/S | Stabilized atorvastatin |
| US20080038332A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Cai Gu Huang | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium |
| CN101573115B (zh) * | 2006-12-01 | 2012-06-06 | 日东电工株式会社 | 抑制含有多奈哌齐的贴剂着色的方法、及降低多奈哌齐类似物的生成量的方法 |
| EP2090310B1 (en) * | 2006-12-01 | 2013-07-10 | Nitto Denko Corporation | Method for prevention of coloration in donepezil-containing skin adhesive preparation, and method for reducing the production of donepezil analogue in donepezil-containing skin adhesive preparation |
| AR065670A1 (es) | 2007-03-09 | 2009-06-24 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas |
| US20090226515A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Pharma Pass Ii Llc | Statin compositions |
| US20090226516A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Pharma Pass Ii Llc | Sartan compositions |
| CA2725484A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Percutaneously absorbable preparation |
| EP2279739B2 (en) * | 2008-05-30 | 2018-02-28 | Nitto Denko Corporation | Donepezil-containing patch preparation and packaging thereof |
| WO2010038688A1 (ja) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | アステラス製薬株式会社 | アトルバスタチン経口投与用粒子状医薬組成物 |
| MY159533A (en) * | 2009-01-02 | 2017-01-13 | Univ Putra Malaysia | Porous bioceramic composition for bone repair |
| JO3635B1 (ar) | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
| RU2404767C1 (ru) * | 2009-08-11 | 2010-11-27 | Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" | Твердая лекарственная форма, обладающая гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью, и способ ее получения |
| KR101248804B1 (ko) * | 2010-05-14 | 2013-03-29 | 한미사이언스 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제 |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| US20130303519A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors |
| CN102755322B (zh) * | 2012-07-24 | 2013-12-11 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂 |
| CN105209042B (zh) | 2013-03-22 | 2019-03-08 | 米伦纽姆医药公司 | 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合 |
| CN104069502B (zh) * | 2013-03-29 | 2018-02-16 | 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 | 复合骨架材料及其药物组合物 |
| CN103705484B (zh) * | 2014-01-03 | 2015-05-20 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法 |
| CN104013617A (zh) * | 2014-05-13 | 2014-09-03 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含有依折麦布和阿托伐他汀钙的组合物及其制备方法 |
| US10413543B2 (en) * | 2015-09-01 | 2019-09-17 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Stable multiparticulate pharmaceutical composition of rosuvastatin |
| CN110339365A (zh) * | 2018-04-02 | 2019-10-18 | 强生化学制药厂股份有限公司 | 一种可提高口服他汀类药物生体可用率的医药组合物及其用途 |
| CN109044989A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-12-21 | 河南师范大学 | 一种阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法 |
| KR102643099B1 (ko) | 2020-01-31 | 2024-03-05 | 주식회사 일원바이오 | 양춘사 및 백출 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| KR20210098059A (ko) | 2020-01-31 | 2021-08-10 | 주식회사 일원바이오 | 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 또는 동맥경화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| US20230181601A1 (en) * | 2020-05-22 | 2023-06-15 | Durect Corporation | Treatment of non-alcoholic steatohepatitis (nash) |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| DK0680320T3 (da) * | 1993-01-19 | 1999-10-25 | Warner Lambert Co | Stabilt oralt CI-981-præparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| FR2700452B1 (fr) | 1993-01-20 | 1995-03-24 | Mgb | Structure transformable de réception du corps d'une personne, par exemple siège-berceau pour enfant. |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| SI1148049T1 (en) | 1995-07-17 | 2005-02-28 | Warner-Lambert Company | Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US5874029A (en) | 1996-10-09 | 1999-02-23 | The University Of Kansas | Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| US6372246B1 (en) * | 1998-12-16 | 2002-04-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Polyethylene glycol coating for electrostatic dry deposition of pharmaceuticals |
| US6696086B1 (en) * | 1999-09-10 | 2004-02-24 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solid pharmaceutical formulation containing lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| CA2406574C (en) * | 2000-04-10 | 2006-12-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
| US6806290B2 (en) * | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| HRP20020950A2 (en) * | 2000-06-09 | 2004-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
-
2001
- 2001-03-14 SI SI200100069A patent/SI20848A/sl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-13 IL IL15753402A patent/IL157534A0/xx unknown
- 2002-03-13 AT AT02702654T patent/ATE500818T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 SK SK1136-2003A patent/SK287925B6/sk unknown
- 2002-03-13 PL PL371919A patent/PL211803B1/pl unknown
- 2002-03-13 JP JP2002571032A patent/JP4295988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 BR BR0207880-5A patent/BR0207880A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 PL PL396343A patent/PL217835B1/pl unknown
- 2002-03-13 RS RS20110313A patent/RS55021B1/sr unknown
- 2002-03-13 US US10/471,906 patent/US7030151B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 MX MXPA03008340A patent/MXPA03008340A/es active IP Right Grant
- 2002-03-13 SI SI200230945T patent/SI1499297T1/sl unknown
- 2002-03-13 CZ CZ2003-2469A patent/CZ306128B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 WO PCT/IB2002/000736 patent/WO2002072073A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-13 DE DE60239425T patent/DE60239425D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 UA UA2003098317A patent/UA78201C2/xx unknown
- 2002-03-13 CA CA002440331A patent/CA2440331C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 EP EP02702654A patent/EP1499297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 ES ES10183122T patent/ES2417881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 RU RU2003130378/15A patent/RU2293555C2/ru active
- 2002-03-13 ES ES02702654T patent/ES2361609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 EP EP10183122.0A patent/EP2263655B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 HR HRP20030726AA patent/HRP20030726B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 CN CN028064739A patent/CN1630510B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 ME MEP-2008-845A patent/ME00517B/me unknown
- 2002-03-13 KR KR1020037011535A patent/KR100905730B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 RS YU69603A patent/RS51746B/sr unknown
- 2002-03-13 HU HU0303434A patent/HU230213B1/hu unknown
-
2003
- 2003-08-21 IL IL157534A patent/IL157534A/en active IP Right Grant
- 2003-08-22 ZA ZA200306575A patent/ZA200306575B/en unknown
- 2003-09-12 BG BG108175A patent/BG66339B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032469A3 (cs) | Kalcium-atorvastatin ve farmaceutické formě, prostředky obsahující tuto sloučeninu a farmaceutické přípravky obsahující kalcium-atorvastatin | |
| EP0680320B1 (en) | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same | |
| KR100348842B1 (ko) | 염기성물질로안정화된약제학적조성물 | |
| JPH05246844A (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ禁止剤化合物を含んでなる安定化された製薬学的組成物 | |
| EP2468361B1 (en) | Vildagliptin Formulations | |
| WO2023111187A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag | |
| US20080038332A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| JP2010509400A (ja) | 経口処方組成物 | |
| AU2002236157B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same | |
| US20040208932A1 (en) | Stabilized paroxetine hydrochloride formulation | |
| AU2002236157A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| EP4491176A1 (en) | A film coated tablet comprising brivaracetam | |
| WO2022029798A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ribociclib | |
| EP4527378A1 (en) | A film coated tablet of brivaracetam | |
| WO2025018960A1 (en) | A film coated tablet of brivaracetam | |
| MX2013010661A (es) | Preparacion solida. | |
| JP2002302443A (ja) | シンバスタチン含有製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220313 |