KR20040101229A - 알칼리 금속 첨가에 의해 안정화된 아토르바스타틴 배합물 - Google Patents

알칼리 금속 첨가에 의해 안정화된 아토르바스타틴 배합물 Download PDF

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KR20040101229A
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salt additive
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로미 바라트 싱흐
파난추쿤나트 마노즈 쿠마르
라지브 말릭
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랜박시 래보러터리스 리미티드
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Abstract

본 발명은 개선된 생체이용율 및 생물학적 균등성을 갖는 약학적 배합물에 관한 것으로서, 상기 배합물은 150m 미만의 입자 크기(d90) 및 약 5m 내지 50m인 아토르바스타틴 입자들의 평균 입자 크기(d50)를 갖는 비결정질 및/또는 결정질 아토르바스타틴의 입자들을 포함하며, 상기 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 마그네슘, 아토르바스타틴 알루미늄, 아토르바스타틴 철 및 아토르바스타틴 아연중 1개 이상일 수 있으며, 아토르바스타틴 배합물은 아토르바스타틴을 배합물중 약 1.2 내지 5% w/w 미만의 양으로 알칼리 금속염 첨가제와 혼합하여 안정화될 수 있고, 알칼리 금속염 첨가제는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 규산나트륨, 오르토인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 나트륨, 알루민산 나트륨, 탄산 칼슘, 수산화 칼슘, 탄산 마그네슘, 수산화 마그네슘, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘 및 수산화 마그네슘 알루미늄(aluminium magnesium hydroxide)중 1개 이상이며, 아토르바스타틴 배합물은 원발성 고콜레스테롤혈증, 이상 베타리포프로테인혈증 및 동종접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 포함하는 의학적 이상을 치료하는데 사용될 수 있는 것을 특징으로 한다.

Description

알칼리 금속 첨가에 의해 안정화된 아토르바스타틴 배합물{FORMULATIONS OF ATORVASTATIN STABILIZED WITH ALKALI METAL ADDITIONS}
효소 3-히드록시-3-메틸 글루타릴 보조효소 A 환원효소(HMG-CoA 환원효소)의 억제제인 아토르바스타틴은 원발성 고콜레스테롤혈증(primary hypercholesterolemia), 이상 베타리포프로테인혈증(dysbetalipoproteinemia) 및 동종접합 가족성 코폴레스테롤형증(homozygous familial hypercholesterolemia)의 치료 용으로 상업적으로 이용가능하다. 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘의 하나의 형태는 하기 일반 화학식 1을 가진다:
비록 콜레스테롤은 각가지의 스테로이드 호르몬과 쓸개즙산의 전구물질 뿐만 아니라 모든 세포막의 없어서는 안 되는 성분이지만, 과도하게 높은 수준의 혈액 콜레스테롤과 지방은 동맥경화(atherosclerosis)와 관상동맥질환(coronary heart disease)의 공격 위험을 증가시킨다. 혈액 콜레스테롤 풀은 콜레스테롤의 식이 섭취량과 콜레스테롤의 생합성에 따라서 일반적으로 달라진다. HMG-CoA 환원효소 효소 억제제(예컨대, 아토르바스타틴)는 콜레스테롤의 합성을 억제함으로써, 혈액의 콜레스테롤, 특히 저-밀도의 지단백질 수준을 낮춘다. 따라서, 상기는 혈액의 콜레스테롤 수준을 조절하기 위한 탁월한 후보제이다.
와르너-람버트의(Warner-Lambert's) 리피토르(LipitorTM)에 있어서 미국 식약청(U.S. Food and Drug Administration's(FDA))의 승인 요약 기준(summary basis of approval, SBA) 따르면, 아토르바스타틴은 다중의 비결정성 및 결정성 형태로 존재한다. 원래, 아토르바스타틴은 비결정성 형태로 합성되며, 대부분의 임상 약학적 연구는 상기 물질로부터 제조된 정제를 이끌어 낸다. 상기 아토르바스타틴형태는 산소에 노줄되는 경우에 불안정하며 습기차기가 쉬운 것으로 기록되어 있다. 이후에, 아토르바스타틴의 보다 안정한 결정성 형태가 개발되었다. 결정성 아토르바스타틴의 임상적 연구는 비결정성 형태에 어떠한 반대되는 관련도 나타내지 않는다. 다른 한편으로 아토르바스타틴의 결성성 형태를 이용하여 제조된 정제의 생체이용율 연구는 아토르바스타틴의 비결정성 형태를 사용하여 제조된 정제에서 보다 상기 정제에서 현저하게 더 높은 아토르바스타틴 흡수율(즉, Cmax에서 약 50 %의 증가)을 나타낸다. 그러나, 프라즈마 농도-시간 곡선(concentration-time curve, AUC)에서 면적에서 결정되는 아토르바스타틴 흡수 정도는 두개의 배합물이 동일하다. 위장 경로에서의 신속한 흡수와 더 나은 안정성 때문에, 결성성 아토르바스타틴은 아토르바스타틴의 시장 배합물로서 사용된다.
이러한 더 나은 안정성에도 불구하고, 결정성 아토르바스타틴은 열, 수분, 낮은 pH 환경, 및 빛에 크게 민감하다. 산성 환경에서, 특히 아토르바스타틴은 대응하는 락톤으로 분해된다. 정제, 분말 또는 다른 투여 형태로 배합되는 경우에, 첨가제(예컨대, 결합제, 희석제, 및 계면활성제)와 접촉하여 존재할 수 있으며, 또는 첨가제와 접촉하여 불안정화 될 수 있다.
아토르바스타틴을 안정화시키기 위한 다양한 시도가 만들어 졌다. WO 00/35425는 7 내지 11 범위의 pH를 제공할 수 있는 완충제를 사용하여 스타틴 배합물을 안정화시키기 위한 시도를 개시하고 있다.
미국특허번호 제5,686,104호와 미국특허번호 제6,126,971호는 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속염의 첨가에 의해서 안정화되는 것으로 기재되어 있는 배합물인 아토르바스타틴의 구강 약학 배합물을 개시하고 있다. 상기 특허에 따르면, 대량의 알칼리 토금속염은 배합물을 안정화시키기 위해 필요하다. 예를 들어, 상기 특허는 아토르바스타틴을 안정화시키는데 사용되는 알칼리 토금속염의 약 22 %을 함유하는 약물 조성물을 실시예에서 제공한다. 그럼에도 불구하고, 상기 출원은 조성물의 5 % 내지 75 %는 알칼리 토금속염일 수 있다고 청구하거나 및/또는 설명한다. 상기 알칼리 토금속염은 조성물의 미세 환경을 효과적으로 조절하기 위해 제공하는 것으로서 기재되어 있다.
요약
상기에서 기재된, 당분야에서의 시도에도 불구하고, 본 발명자들은 이것의 생체이용율 프로파일을 개선하고 아트로바스타틴의 비결정성 형태를 안정화시키기 위한 성공적인 시도를 알아채지 못했다. 이하에 기재되어 있는 것과 같이, 본 발명자들은 비결정성 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시킴으로써, 미국에서 상표명 리피토르라는 이름으로 시장에 나와 있는 아토르바트타틴의 결정성 형태에 의해서 달성되는 위장 경로로부터의 흡수 정도와 흡수율이 동일하거나 또는 더 높다는 것을 획득하고 이것의 생체이용율을 개선시킬 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다(각각 Cmax와 AUC에의해 측정함). 본 발명자들은 또한 비결정성 아토르바스타틴 배합물을 매우 소량(예를 들어, 5 % w/w 미만)의 알칼리 토금속염 첨가제를 사용함으로써 안정화시킬 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 본 발명자들은 또한 결정성 아토르바스타틴은 비결정성 아토르바스타틴에 적용되는 동일한 안정화 기술로부터 이득을 얻었다는 것을 발견하였다. 특히, 결정성 아트로바스타틴의 안정성은 알칼리 금속염 첨가제를 매우 소량 첨가함으로써 개선시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명자들은 안정화 및/또는 생체이용율에 유리한 잇점을 가지는 하기의 개념을 개발하였다: (1) 대략 1.2 % 내지 5 % 미만의 알칼리 금속 첨가제 농도를 가지는 비결정성 아토르바스타틴의 안정화; (2) 개선된 아트로바스타틴 배합물과 관련된 더 나은 생물학적 동등성 또는 균등물에 있어서의 비결정 아토르바스타틴 150 미크론 미만의 입자 크기; (3) 알칼리 금속 첨가제의 농도가 대략 1.2 % 내지 5 % 미만을 가지는 비결정 아토르바스타틴의 안정화와 비결정 아토르바스타틴의 150 미크론 미만의 입자 크기; 및 (4) 알칼리 금속 첨가제 농도가 대략 1.2 % 내지 5 % 미만을 가지는 결정성 아토르바스타틴의 안정화.
하나의 통상적인 관점에서, 약학적 배합물은 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)를 가지는 입자인 비결정성 아트로바스타틴의 입자를 포함한다.
약학적 배합물의 실시형태는 하나 이상의 하기의 특성을 포함한다. 예를 들어, 비결정성 아토르바스타틴 입자의 평균 입자 크기(d50)는 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛ 사이일 것이다. 비결정성 아토르바스타틴의 흡수 정도와 흡수율 중 하나 또는 둘다는 상품명 리피토르라는 이름으로 시장에 나와 있는 결정성 아토르바스타틴 배합물에 의해 수득된 것 보다 더 크거나 또는 동일할 것이다. 아토르바스타틴의 농도 시간 곡선(AUC0-t)과 최대 프라즈마 농도(Cmax) 값으로 면적에 대한 90 % 신뢰구간의하나 또는 둘 다는 상표명 리피토르라는 이름으로 시장에 나와 있는 결정성 아토르바스타틴 배합물에 대한 미국 식약청에 의해 설정된 구간 0.80-1.25 사이에 놓여있다. 비결정성 아토르바스타틴은 대략 배합물의 중량으로 1 중량% 내지 50 중량%로 존재할 것이다. 비결정성 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 마그네슘, 아토르바스타틴 알루미늄, 아토르바스타틴 철, 및 아토르바스타틴 아연 중 하나 이상일 수 있다.
약학적 배합물은 추가로 희석제, 계면활성제, 산화 방지제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 및 킬레이트제로 이루어진 군으로부터 선택되는 허용가능한 약학적 첨가제를 하나 이상 포함할 것이다.
약학적 배합물은 추가로 알칼리 금속염 첨가제를 포함할 것이다. 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 중량으로 2.0 중량% 내지 4.8 중량%의 농도, 배합물의 중량으로 4.3 중량% 내지 4.4 중량%의 농도, 또는 배합물의 중량으로 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만의 농도로 존재할 것이다.
알칼리 금속염 첨가제는 탄산나트륨, 이탄산나트륨, 나트륨 수산화물, 규산나트륨, 오르토인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 나트륨 및 일루민산 나트륨 중 하나 이상일 수 있다. 알칼리 금속염이 상기 첨가제 중 하나라면, 배합물의 중량으로 2.0 중량% 내지 4.8 중량%의 농도, 또는 배합물의 중량으로 4.3 중량% 내지 4.4 중량%의 농도, 배합물의 중량으로 약 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만의 농도로 존재할 것이다. 특히, 약학적 배합물 중의 알칼리 금속염 첨가제는 탄산나트륨 및 오르토인산 수소 이나트륨 중 하나 또는 둘 다일 것이다.
알칼리 금속염 첨가제는 또한 탄산칼슘, 칼슘 수산화물, 탄산마그네슘, 마그네슘 수산화물, 규산마그네슘, 알루민산 마그네슘, 및 알루미늄 마그네슘 수산화물 중 하나 이상일 수도 있다.
약학적 배합물은 10 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 20 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 40 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 및 80 mg 아토르바스타틴 투여 단위 중 하나 이상을 포함할 것이다.
또 다른 통상적인 측면에서, 약학적 배합물은 아토르바스타틴과 알칼리 금속염 첨가제를 포함한다. 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 중량으로 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만의 농도로 존재한다.
배합물의 실시형태는 하기의 특성을 하나 이상 포함할 것이다. 예를 들어, 알칼리 금속염 첨가제는 배함물의 중량으로 2.0 중량% 내지 4.8 중량%의 농도 또는 배합물의 중량으로 4.3 중량% 내지 4.4 중량%의 농도로 존재할 것이다.
알칼리 금속염 첨가제는 탄산나트륨, 이탄산나트륨, 나트륨 수산화물, 규산나트륨, 오르토인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 나트륨, 알루민산 나트륨, 탄산나트륨, 칼슘 수산화물, 탄산 마그네슘, 마그네슘 수산화물, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘, 및 알루미늄 마그네슘 수산화물 중 하나 이상일 것이다. 특히, 약학적 배합물 중의 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨 및 오르토인산 수소 이나트륨 중 하나 또는 둘 다일 수 있다. 알칼리 금속염 첨가제가 상기 목록 중 하나 이상이라면, 배합물의 중량으로 1.2 중량% 내지 5중량% 미만의 농도, 배합물의 중량으로 2.0 중량% 내지 4.8 중량%의 농도 또는 배합물의 중량으로 4.3 중량% 내지 4.4 중량%의 농도로 존재할 것이다.
아토르바스타틴은 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)를 가지는 입자와 비결정성 아토르바스타틴 입자의 형태일 것이다. 비결정성 아트로바스타틴 입자의 평균 입자 크기(d50)는 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛일 것이다.
비결정성 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 마그네슘, 아토르바스타틴 알루미늄, 아토르바스타틴 철, 및 아트로바스타틴 아연 중 하나 이상일 것이다.
약학적 배합물은 10 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 20 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 40 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 및 80 mg 아토르바스타틴 투여 단위 중 하나 이상을 포함할 것이다. 약학적 배합물은 정제 또는 캡슐일 것이며, 상기 정제는 코팅될 것이다.
또 다른 일반적인 측면에서, 약학적 배합물의 제조 방법은 비결정성 아토르바스타틴 입자의 입자 크기를 감소시키는 단계, 하나 이상의 약학적 첨가제로 비결정성 아토르바스타틴의 감소된-크기 입자를 혼합함으로써 혼합물을 형성하는 단계, 약학적 투여 형태로 상기 혼합물을 압착하는 단계를 포함한다.
약학적 배합물의 제조 방법의 실시형태는 하나 이상의 하기의 특성을 포함한다. 예를 들어, 입자 크기 감소는 에어 제트 밀링(air jet milling), 볼 밀링(ball milling), 캐드 밀링(cad milling) 및 다중 밀링(multi milling) 중 하나 이상을 사용하여 실행할 수 있다. 비결정성 아토르바스타틴 입자의 크기는 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)를 가지도록 감소될 것이다. 비결정성 아토르바스타틴 입자 크기는 5 ㎛ 내지 50 ㎛ 의 평균 입자 크기(d50)를 가지도록 감소될 것이다.
약학적 투여 형태는 비결정성 아토르바스타틴의 중량으로 1 중량% 내지 50 중량%을 포함할 것이다. 비결정성 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 마그네슘, 아토르바스타틴 알루미늄, 아토르바스타틴 철, 및 아토르바스타틴 아연 중 하나 이상일 것이다.
약학적 배합물의 제조 방법은 비결정성 아토르바스타틴과 알칼리 금속염 첨가제를 혼합하는 단계를 포함한다. 상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 중량으로 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만, 배합물의 중량으로 2.0 중량% 내지 4.8 중량%, 또는 배합물의 중량으로 4.3 중량% 내지 4.4 중량%로 혼합될 것이다. 상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨, 이탄산 나트륨, 나트륨 수산화물, 규산 나트륨, 오르토인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 나트륨 및 알루민산 나트륨 중 하나 이상일 것이다. 특히, 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨 및 오르토인산 수소 이나트륨 중 하나 또는 둘 다일 수 있다. 알칼리 금속염 첨가제는 또한 탄산 나트륨, 칼슘 수산화물, 탄산 마그네슘, 마그네슘 수산화물, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘, 및 알루미늄 마그네슘 수산화물 중 하나 이상일 수 있다.
약학적 첨가제는 희석제, 계면활성제, 산화 방지제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 및 킬레이트제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제 중 하나 이상일 것이다.
약학적 투여는 10 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 20 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 40 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 및 80 mg 아토르바스타틴 투여 단위 중 하나 일 것이다. 약학적 투여는 정제 또는 캡슐일 것이며, 상기 정제는 코팅될 것이다.
또 다른 통상적인 측면에서, 약학적 배합물의 제조 방법은 비결정성 아토르바스타틴의 입자를 제공하는 단계, 알칼리 금속염 첨가제를 제공하는 단계, 알칼리 금속염 첨가제와 비결정성 아토르바스타틴의 입자를 혼합하는 단계, 및 상기 혼합물을 투여 형태로 압착하는 단계를 포함한다.
약학적 배합ㅁ루의 제조 방법의 실시형태는 하나 이상의 하기의 특성을 포함한다. 예를 들어, 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 중량으로 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만, 배합물의 중량으로 대략 2.0 중량% 내지 4.8 중량%, 또는 배합물의 중량으로 대략 4.3 중량% 내지 4.4 중량%일 수 있다. 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨, 이탄산 나트륨, 나트륨 수산화물, 규산 나트륨, 오르토인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 나트륨, 및 알루민산 나트륨 중 하나 이상일 수 있다. 특히, 알킬리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨 및 오르토인산 수소 이나트륨 중 하나 또는 둘 다일 수 있다. 알칼리 금속염 첨가제는 또한 탄산 나트륨, 칼슘 수산화물, 탄산 마그네슘, 마그네슘 수산화물, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘, 및 알루미늄 마그네슘 수산화물 중 하나 이상일 것이다.약학적 배합물의 제조 방법은 입자 크기 감소 작동에서 비결정성 아토르바스타틴 입자의 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함한다. 입자 크기 감소 작동은 에어 제트 밀링, 볼 밀링, 캐드 밀링, 및 다중 밀링 중 하나 이상일 것이다. 입자 크기 감소 작동은 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)을 가지도록 비결정성 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시킬 것이다. 입자 크기 감소 작동은 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛인 평균 입자 크기(d50)를 가지는 비결정성 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시킬 것이다.
투여 형태는 비결정성 아토르바스타틴의 중량으로 대략 1 중량% 내지 50 중량%를 포함할 것이다. 비결정성 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 마그네슘, 아토르바스타틴 알루미늄, 아토르바스타틴 철 및 아토르바스타틴 아연 중 하나 이상일 것이다.
약학적 배합물의 제조 방법은 희석제, 계면활성제, 산화 방지제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제 및 킬레이트제를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 첨가제와 알칼리 금속염 첨가제 및 비결정성 아토르바스타틴을 혼합하는 단계를 추가로 포함할 것이다.
투여 형태는 10 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 20 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 40 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 및 80 mg 아토르바스타틴 투여 단위 중 하나 이상을 포함할 것이다. 투여 형태는 정제 또는 캡슐일 것이며, 상기 방법은 추가로 정제를 코팅하는 단계를 포함한다.
또 다른 통상적인 측면에서, 의학적 이상을 위한 치료 방법은 의학적 이상에서 치료하기 위해서 아토로바스타틴의 치료상의 효과적인 투여를 포함하는 구강 약학적 투여를 제공하는 단계를 포함한다. 약학적 투여 내에서 대다수의 아토로바스타틴은 비결정성 아토로바스타틴을 포함한다.
치료 방법의 실시형태에서 하나 이상의 하기의 특성을 포함할 것이다. 예를 들어, 의학적 이상은 하나 이상의 원발성 고콜레스테롤혈증, 이상 베타리포프로테인혈증, 및 동종접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 포함할 것이다.
구강 약학적 투여의 비결정성 아토로바스타틴은 알칼리 금속염 첨가제에 의한 투여를 안정화시킬 것이다. 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 중량으로 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만으로 존재할 것이다. 비결정성 아토르바스타틴은 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)를 가지는 입자 형태일 것이다. 비결정성 아토로바스타틴은 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛의 평균 입자 크기(d50)를 가지는 입자의 형태일 것이다.
구강 약학적 투여는 10 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 200 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 40 mg 아토르바스타틴 투여 단위, 및 80 mg 아토르바스타틴 투여 단위 중 하나 이상을 포함할 것이다.
또 다른 통상적인 측면에서, 비결정성 아토르바스타틴의 약학적 배합물은 알칼리 금속염 첨가제와 비결정성 아토르바스타틴을 혼합하는 단계를 포함하며, 상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 중량으로 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만으로 존재한다.
또 다른 통상적인 측면은 상표명 리피토르라는 이름으로 시장에 나와 있는 아토르바스타틴을 포함하는 약학적 배합물과 비교하여 아토르바스타틴을 포함하는 약학적 배합물의 생체이용율을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 생체이용율을 개선시키는 방법은 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)를 가지며, 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛의 평균 입자 크기(d50)를 가지는 입자와 같은 비결정성 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함한다.
또 다른 통상적인 측면에서, 비결정성 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시키기 위한 비결정성 아토르바스타틴의 제조 방법은 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)를 가지며, 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛의 평균 입자 크기(d50)를 가지는 입자와 같은 비결정성 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시키기 위해서 에어 제트 밀링, 볼 밀링, 캐드 밀링 및 다중 밀링 작동 중 하나 이상을 사용하여 비결정성 아토르바스타틴 입자를 밀링하는 단계를 포함한다.
또 다른 통상적인 측면에서, 약학적 배합물은 결정성 아토르바스타틴과 알칼리 금속염 첨가제를 포함하며, 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 중량으로 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만으로 존재한다.
약학적 배합물의 실시형태는 하나 이상의 하기 특성을 포함할 것이다. 예를 들어, 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 중량으로 대략 2.0 중량% 내지 4.8 중량%, 또는 배합물의 중량으로 대략 4.3 중량% 내지 4.4 중량%로 존재할 것이다. 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨, 이탄산 나트륨, 탄산 수산화물, 규산 나트륨,오르토인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 나트륨, 알루민산 나트륨, 탄산 칼슘, 칼슘 수산화물, 탄산 마그네슘, 마그네슘 수산화물, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘, 및 알루미늄 마그네슘 수산화물 중 하나 이상일 것이다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 상세한 설명은 하기에 설명되어 있다. 본 발명의 다른 특성, 목적 및 잇점은 상세한 설명과 청구항에서 명백해 질 것이다.
상세한 설명
여기서 사용하는 "아토르바스타틴(atorvastatin)"이라는 용어는 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 마그네슘, 아토르바스타틴 알루미늄, 아토르바스타틴 철, 아토르바스타틴 아연 및 아토르바스타틴의 다른 적합한 염과 관련이 있다.
"안정한 약학적 배합물(stable pharmaceutical formulation)"이라는 용어는 40 ℃와 75 %의 상대 습도에서 3개월 동안 저장한 이후에, 상응하는 락톤으로 분해되는 조성물에 초기에 존재하는 활성 성분의 중량으로, 약 10 % 미만, 특히 5% 미만, 및 보다 특히 약 2 % 미만을 의미하는 것으로 여기서 사용한다.
본 발명자들은 원발성 고콜레스테롤혈증, 이상 베타리포프로테인혈증, 및 동종접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 포함하는 의학적 이상의 치료 용의 아토르바스타틴의 유리한 배합물을 개발하였다. 아토르바스타틴은 조성물의 중량으로 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 투여량으로 배합물에 존재한다.
배합물을 제조에서, 비결정성 아토르바스타틴은 종래의 밀링 기술, 예컨대에어 제트 밀링, 볼 밀링, 캐드 밀링, 다중 밀링 및 다른 적합한 크기 감소 기술을 사용하여 입자 크기 감소 단계로 크기를 감소시켰다. 아토르바스타틴의 입자 크기는 대략 150 ㎛ 미만의 평균 입자 크기 d90, 및 보다 특히 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛의 평균 입자 크기로 감소시켰다. 입자 크기는 종래의 입자 크기 분석기(예를 들어 Malvern Master Sizer)를 사용하여 분석하였고, 특정 종래의 입자 크기 분석기는 입자 크기 분석 용으로 적합하다.
안정화 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨, 나트륨 수산화물, 규산 나트륨, 오르토인산 수소 이나트륨, 알루민산 나트륨 및 다른 적당한 알칼리 금속염 중 하나 이상을 선택한다. 특히, 안정화 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨 및 오르토인산 수소 이나트륨 중에서 선택할 수 있으며, 다른 알칼리 금속염 첨가제도 또한 선택될 수 있다. 알칼리 금속염 첨가제는 조성물의 중량으로 대략 1.2 중량% 내지 약 5 % 미만의 농도로 존재한다. 특히, 유리한 안정화는 알칼리 금속염 첨가제가 대략 2 중량% 내지 4.8 중량%, 및 보다 특히 대략 4.3 중량% 내지 4.4 중량%로 존재하는 경우에 관찰되었다. 상기에서 더하여 다른 적합한 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 칼슘, 칼슘 수산화물, 탄산 마그네슘, 마그네슘 수산화물, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘, 및 알루미늄 마그네슘 수산화물 중 하나 이상을 포함한다.
알칼리 금속염 첨가제와 작은 입자 크기화한 아토르바스타틴 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 배합물은 추가로 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 결합제,희석제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 산화 방지제, 및 킬레이트제를 함유할 것이다. 배합물은 예를 들어 정제로 압축될 수 있으며, 그 이후에 선택적으로 코팅되거나 또는 캡술로 형성될 수 있다.
결합제는 당분야에 공지된 결합제 중 하나 이상을 선택할 수 있다. 적당한 결합제의 예로는 이에 제한하지는 않지만 전분, 폴리비닐, 필롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다.
희석제는 당분야에 공지된 희석제 중 하나 이상을 선택할 것이다. 적합한 희석제의 예로는 이에 제한하지는 않지만 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 옥수수 전분, 슈크로스, 및 무수 실리카를 포함한다. 희석제는 배합물 중량으로 약 30 % 내지 75 %으로 존재할 수 있다.
붕해제는 당분야에 공지된 적당한 붕해제 중 하나 이상을 선택할 수 있다. 적당한 붕해제의 예로는 이에 제한하지는 않지만 크로스카르멜로스 나트륨 및 전분을 포함한다.
계면활성제는 당분야에 공지된 적당한 계면활성제 중 하나 이상을 선택할 수 있다. 적당한 계면활성제의 예로는 이에 제한하지는 않지만 폴리솔베이트 90, 폴리옥시에틸렌 솔비탄, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 라우릴 황산염을 포함한다.
윤활제는 당분야에 공지된 적당한 윤활제 중 하나 이상을 선택할 수 있다. 적당한 윤활제의 예로는 이에 제한하지는 않지만 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산, 팔미트산, 탈크 및 에어로질을 포함한다.
활택제는 당 분야에 공지되어 있는 적당한 활택제들중 1개 이상중에서 선택된다. 적당한 약학적으로 허용가능한 활택제의 예로는 콜로이드 이산화 규소가 있다.
약학적으로 허용가능한 산화방지제는 당 분야에 공지되어 있는 적당한 산화 방지제들중 1개 이상중에서 선택된다. 적당한 약학적으로 허용가능한 산화방지제의 예로는 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 아스코르브산 나트륨, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 아황산나트륨, 시트르산, 말산 및 아스코르브산이 있으며, 이에 제한되지 않는다.
킬레이트제는 당 분야에 공지된 적당한 킬레이트제들중 1개 이상중에서 선택된다. 적당한 킬레이트제의 예로는 에데트산 이나트륨(EDTA)이 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 킬레이트제는 배합물중 약 5 중량% 이하의 농도로 존재한다.
코팅재는 당 분야에 공지된 적당한 코팅재들중 1개 이상중에서 선택된다. 예를 들면, 코팅재는 오파드리(Opadry) 또는 오파드리 AMB(수성 습도 장벽, aqueous moisture barrier)일 수 있다.
이하의 실시예들은 비결정질 및/또는 결정질 아토르바스타틴 80㎎을 함유하는 정제에 적용되는 배합물들을 추가로 예시화하며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예 1
실시예 1의 정제들은 밀링된 비결정질 아토르바스타틴 및 알칼리 금속염과배합하였다. 비결정질 아토르바스타틴을 밀링하여 그의 평균 입자 크기(d50)를 약 5-20 ㎛으로, d90을 약 15-35 ㎛으로 감소시켰다. 폴리소르베이트 80(12 ㎎/정), 부틸화 히드록시 아니솔(0.12 ㎎/정) 및 부틸화 히드록시 톨루엔(0.12 ㎎/정)을 이소프로필 알콜내에 용해시키고, 락토스 위에 도포하였다. 유동층 건조기에서 40-45℃에서 락토스를 건조시켰다. 비결정질 아토르바스타틴(80 ㎎/정), 미세결정질 셀룰로스(300 ㎎/정) 및 락토스(665.5 ㎎/정)을 혼합하였다. 혼합후, 건성 결합제인 히드록시프로필 셀룰로스-L(24 ㎎/정) 및 붕해제인 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium)(72 ㎎/정)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 첨가후, 알칼리금속염, 오르토인산 수소 이나트륨(3.5 ㎎/정), 킬레이트제, EDTA(1 ㎎/정) 및 활택제, 콜로이드 이산화규소(24 ㎎/정)을 첨가하였다. 다음으로, 상기 혼합물을 스테아르산 마그네슘(12 ㎎/정)으로 윤활시키고, 정제로 압축시켰다. 그후, 상기 정제들을 오파드리 AMB로 코팅하였다. 상기 값들은 정제 1개당이며, 적당히 조정하여 목적하는 배치 크기를 제공할 수 있다.
실시예 2
실시예 2의 정제들은 밀링된 비결정질 아토르바스타틴 및 알칼리 금속염과 배합하였다. 비결정질 아토르바스타틴을 밀링하여 그의 평균 입자 크기(d50)를 약 20-50 ㎛으로, d90을 약 80-100 ㎛으로 감소시켰다. 부틸화 히드록시 아니솔(0.12 ㎎/정) 및 부틸화 히드록시 톨루엔(0.12 ㎎/정)을 이소프로필 알콜내에 용해시키고, 고전단 혼합하에 락토스 위에 도포하였다. 유동층 건조기에서 40-45℃에서 락토스를 건조시켰다. 비결정질 아토르바스타틴(80 ㎎/정), 미세결정질 셀룰로스(300 ㎎/정) 및 락토스(628 ㎎/정)을 혼합하였다. 혼합후, 건성 결합제인 히드록시프로필 셀룰로스-L(24 ㎎/정) 및 붕해제인 크로스카멜로스 나트륨(72 ㎎/정)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 첨가후, 알칼리금속염, 탄산나트륨(52 ㎎/정), 계면활성제, 라우릴 황산염(2 ㎎/정) 및 콜로이드 이산화규소(24 ㎎/정)을 첨가하였다. 다음으로, 상기 혼합물을 스테아르산 마그네슘(12 ㎎/정)으로 윤활시키고, 정제로 압축시켰다. 그후, 상기 정제들을 오파드리 AMB로 코팅하였다. 상기 값들은 정제 1개당이며, 적당히 조정하여 목적하는 배치 크기를 제공할 수 있다.
실시예 3
실시예 2의 정제들을 알칼리 금속염 없이 밀링되지 않은 비결정질 아토르바스타틴과 배합하였다. 비결정질 아토르바스타틴의 d90은 약 129 ㎛이고, d50은 약 44 ㎛였다. 비결정질 아토르바스타틴(80 ㎎/정), 미세결정질 셀룰로스(300 ㎎/정) 및 락토스(680 ㎎/정)을 혼합하였다. 혼합후, 건성 결합제인 히드록시프로필 셀룰로스-L(24 ㎎/정) 및 붕해제인 크로스카멜로스 나트륨(72 ㎎/정)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 첨가후, 계면활성제, 라우릴 황산염(2 ㎎/정) 및 콜로이드 이산화규소(24 ㎎/정)을 첨가하였다. 다음으로, 상기 혼합물을 스테아르산 마그네슘(12 ㎎/정)으로 윤활시키고, 정제로 압축시켰다. 그후, 상기 정제들을 오파드리 AMB로 코팅하였다. 상기 값들은 정제 1개당이며, 적당히 조정하여 목적하는 배치 크기를 제공할 수 있다.
상기 실시예들이 아토르바스타틴 칼슘에 특이적이지만, 다른 형태의 아토르바스타틴도 사용될 수 있다. 예를 들면, 실시예 4 및 5의 정제들은 아토르바스타틴 칼슘대신에 결정질 아토르바스타틴 마그네슘을 포함하지만 상기 둘의 혼합물도 사용될 수 있다.
실시예 4
실시예 4의 정제들은 밀링되지 않은 아토르바스타틴 결정 및 알칼리 금속염과 배합하였다. 아토르바스타틴의 d90은 약 237 ㎛이고, d50은 약 98 ㎛였다. 결정질 아토르바스타틴(80 ㎎/정), 미세결정질 셀룰로스(300 ㎎/정) 및 락토스(624 ㎎/정)을 혼합하였다. 혼합후, 건성 결합제인 히드록시프로필 셀룰로스-L(24 ㎎/정) 및 붕해제인 크로스카멜로스 나트륨(72 ㎎/정)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 첨가후, 알칼리 금속염, 탄산나트륨(52 ㎎/정), 계면활성제, 라우릴 황산염(2 ㎎/정) 및 콜로이드 이산화규소(24 ㎎/정)을 첨가하였다. 다음으로, 상기 혼합물을 스테아르산 마그네슘(12 ㎎/정)으로 윤활시키고, 정제로 압축시켰다. 그후, 상기 정제들을 오파드리 AMB로 코팅하였다. 상기 값들은 정제 1개당이며, 적당히 조정하여 목적하는 배치 크기를 제공할 수 있다.
실시예 5
제1 처리 단계에서, 저전단 혼합기에서 아토르바스타틴 마그네슘(80 ㎎/정)을 콜로이드 이산화규소(24.0 ㎎/정) 및 무수 탄산나트륨(26.0 ㎎/정)과 혼합하였다. 제2 단계에서, 산화방지제, 부틸화 히드록실 아니솔(0.12 ㎎/정) 및 부틸화히드록실 톨루엔(0.12 ㎎/정)을 이소프로필 알콜(충분한 정량)에 용해시키고, 고전단 혼합기내에서 무수 락토스에 도포하였다. 그후, 벌크를 유동층 건조기에서 40℃에서 건조시켰다. 제3 단계에서, 크로스카멜로스 나트륨(72.0 ㎎/정), 히드록실 프로필 셀룰로스-L(24.0 ㎎/정), 라우릴 황산염(2.0 ㎎/정)을 미세결정질 셀룰로스(300.0 ㎎/정)과 혼합하고, 제1 단계의 벌크에 첨가하고, 저전단 혼합기에서 혼합하였다. 제4 단계에서, 제3 단계의 혼합된 벌크를 제2 단계의 벌크에 첨가하고, 저전단 혼합기에서 혼합하였다. 제5 단계에서, 스테아르산 마그네슘(12.0 ㎎/정)을 제4 단계의 벌크에 첨가하고, 저전단 혼합기에서 윤활시켰다. 제6 단계에서, 제4 단계로부터의 혼합물을 적당한 도구를 사용하여 압축시켰다. 제7 단계에서, 상기 정제들을 오파드리 AMB로 코팅하였다.
일반적으로, 정제들을 제조하기 위한 상기 방법은 이하의 단계들을 포함한다: (1)결정질 및/또는 비결정질 아토르바스타틴(밀링후 평균 입자 크기(d50및 d90)을 감소시킴), 미세결정질 셀룰로스 및 락토스(적당한 용매내에 용해시킨후 산화방지제가 도포됨)를 혼합하는 단계; (2)건성 결합제(가령, 히드록시프로필 셀룰로스-L) 및 붕해제(가령, 크로스카멜로스 나트륨)을 상기 혼합물에 첨가하는 단계; (3)1개 이상의 알칼리금속염, EDTA, 계면활성제 및 활택제(예를 들면, 콜로이드 이산화규소)를 첨가하는 단계; (4)상기 혼합물을 스테아르산 마그네슘에 의해 윤활시키는 단계; 및 (5)상기 윤활된 혼합물을 정제로 압축시키는 단계. 임의의 제6 단계는 코팅재에 의해 상기 정제들을 코팅하는 단계이다.
알칼리 금속염 첨가제와 함께 또는 없이, 밀링된 및 밀링되지않은 아토르바스타틴을 사용하여 제조된 실시예 1-5의 조성물은 표 1에 개시되어 있다.
안정성을 분석하기 위해, 상기 배합된 정제들을 3개월간 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)에서 안정성 시험을 촉진시켰다. 표 2에 개시되어 있는 바와 같이, 알칼리 금속염 첨가제를 함유하는 정제들(예를 들면, 실시예 정제들 1, 2 및 4)은 시험기간동안 매우 양호한 안정성 특성을 나타냈다.
용해 프로필을 수득하기 위해, 상기 실시예에 따라 제조된 정제들을 USP 장치-Ⅱ를 사용하여 1분당 75회전의 속도로 pH 6.8에서 0.5M 인산완충액에서 용해시험하였다. 상기 용해 시험의 결과는 표 3에 개시되어 있다.
실시예 1 및 2의 정제들의 생체이용율은 무작위 3회 처리, 3개의 기간, 3연속 단일 투여, Warner-Lambert Ltd제 리피토르 80 ㎎ 정제에 대한 교차 비교 생체이용율 연구에서 측정하였다. 생체이용율 연구는 단식 조건하에서 건강한 성인의 남성을 대상으로 진행하였다. 생체이용율 연구의 결과는 표 4에 제공되어 있다. 상기 결과들은 시험 배합물(실시예 1 또는 2) 대 참고 배합물(즉, 리피토르의 비율의 형태로 되어 있다.
상기 주어진 AUC 및 C최대값으로부터 알 수 있는 바와 같이, 평균 입자 크기(d90)가 약 100 ㎛인 결정질 아토르바스타틴을 포함하는 실시예 2에 따라 제조된 배합물은 리피토르로 시판되는 상업적으로 이용가능한 결정질 아토르바스타틴 배합물과 생물학적으로 균등하다. 본 배합물의 C최대및 AUC 값은 생물학적 균등성에 대한 미국 식약청에 의해 지시된 0.8-1.25 간격으로 떨어진다. 실시예 1에 따라 제조된 배합물은 리피토르로 시판되는 결정질 아토르바스타틴 배합물보다 높은 생체이용율을 나타냈다. 0.8-1.25 간격내에 떨어지지 않는 실시예 1의 배합물은 감소된 아토르바스타틴 입자 크기를 사용하여 생체이용율을 유리하게 개선시킬 수 있는 가능성을 입증해준다. 예를 들어, 상업적으로 사용가능한 아토르바스타틴과 같은 생체이용율을 수득하기 위해, 투여 유닛으로서 감소된 입자 크기 아토르바스타틴이 배합될때 아토르바스타틴이 거의 사용될 수 없다. 결론적으로, 본 발명자들은 안정하지만, 결정질 아토르바스타틴으로 제조된 리피토르와 유사하거나 또는 더 높은 생체 이용율을 나타내는 비결정질 아토르바스타틴 배합물을 개발할 수 있었다.
여러 특정 배합물들이 위에 기술되어 있지만, 본 발명의 상세한 설명에 설명되어 있는 배합물들의 다양한 변형 및 배합은 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않으면서 실시될 수 있다. 예를 들어, 추가의 예시 정제 배합물들은 입자 크기가 감소된 아토르바스타틴 및 소량의 알칼리 금속염 첨가제를 사용되기로 계획되었다. 특히, 표 5에 개시되어 있는 바와 같이 알칼리 금속염중 1.04%, 알칼리 금속염중 2.08%, 알칼리 금속염중 3.13% 및 알칼리 금속염중 4.3%을 갖는, 입자 크기가 감소된 아토르바스타틴 배합물들이 제조될 수 있다.
게다가, 아토르바스타틴을 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 마그네슘, 아토르바스타틴 알루미늄, 아토르바스타틴 철, 아토르바스타틴 아연 및 다른 적당한 아토르바스타틴 염중 1개 이상일 수 있다. 또한, 아토르바스타틴 약학적 배합물은 정제, 캡슐, 또는 다른 적당한 투여 형태일 수 있다. 정제 투여 형태는 코팅되거나 또는 코팅되어 있지 않다. 대기 습도로부터 코팅을 보호하기 위해 심미적 외관 또는 기능성 코팅을 개선시키기 위해 비기능성 코팅을 가질 수 있다. 투여 형태 및/또는 약학적 배합물들은 아토르바스타틴 투여 유닛 10 ㎎, 아토르바스타틴 투여 유닛 20 ㎎, 아토르바스타틴 투여 유닛 40 ㎎ 및 아토르바스타틴 투여 유닛80 ㎎중 1개 이상을 포함한다.
아토르바스타틴 배합물의 유용성은 이하의 의학적 이상을 치료하는 것을 포함한다: (1)높은 혈청 트리글리세리드 수준을 갖는 환자를 치료하기 위한 보조 식이요법(Frederickson Type Ⅳ); (2)식이에 적당하게 반응하지 않는 원발성 이상 베타리포프로테인혈증(Frederickson Type Ⅲ) 환자 이용; (3)10세 내지 17세의 청소년 및 월경개시후 소녀들의 동종접합 가족성 고콜레스테롤혈증 치료; (4)원발성 고콜레스테롤혈증(이종접합 가족성 및 비가족성) 및 혼합 이상지질혈증(Frederickson Type Ⅱa 및 Ⅱb) 환자에게서 HDL-C 증가시키는데 사용; (5)원발성 고콜레스테롤혈증(이종접합 가족성 및 비-가족성) 및 혼합 이상지질혈증(Frederickson Type Ⅱa 및 Ⅱb) 환자에게서 높은 전체-C, LDL-C, apo B 및 TG 수준을 낮추고, HDL-C를 증가시키기 위해 식이 조정제로서 사용; (6)원발성 고콜레스테롤혈증을 치료; (7)이상 베타리포프로테인혈증을 치료; 및 (8)동종점합 가족성 고콜레스테롤혈증을 치료. 상기 의학적 이상들의 치료는 의학적 이상을 치료하기 위해 치료적으로 유효한 투여량을 포함하는 경구용 약학적 투여제제를 제공하며, 약학적 투여제제내 아토르바스타틴의 대부분은 비결정질 아토르바스타틴이다.
상기 제공된 방법들과 값들은 또한, 상표명 리피토르로 시판되는 아토르바스타틴을 포함하는 약학적 배합물과 비교했을때 아토르바스타틴을 포함하는 약학적 배합물의 생체이용율을 개선시키는데 사용될 수 있다. 생체이용율을 개선시키는 방법에는 입자들의 입자 크기(d90)이 150 ㎛ 미만이고, 평균 입자 크기(d50)가 약 5 ㎛ 내지 50 ㎛이 되도록 비결정질 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시키는 방법이 포함된다.
에어 젯트 밀링, 볼 밀링, 캐드 밀링(cad milling) 및 다중 밀링 작업중 1개 이상을 사용하여 비결정질 아토르바스타틴 입자들을 밀링함으로써 비결정질 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시킥 위해 약학 제조사에 의해 비결정질 아토르바스타틴이 처리될 수 있다. 상기 작업은 비결정질 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시켜서 입자들의 평균 크기(d90)이 150 ㎛ 미만이고, 평균 입자 크기(d50)가 약 5 ㎛ 내지 50 ㎛이다. 비결정질 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시키는 것의 잇점들은 비결정질 아토르바스타틴을 제조하고, 밀링 작업으로 입자 크기를 감소시키고, 다른 약학 회사들에게 입자 크기가 감소된 비결정질 아토르바스타틴을 제공하여 개선된 생체이용율 및 생물학적 균등성을 갖는 투여 형태를 제조하게 된다는 점에서 약학 제조사에게 유리할 수 있다.
5% 미만의 알칼리 금속 첨가제, 및 특히 1.2% 내지 5% 미만의 알칼리 금속 첨가제를 비결정질 아토르바스타틴과 혼합하는데서 발견되는 잇점들은 안정화 비결정질 아토르바스타틴 약학적 조성물을 제조하거나, 또는 안정화 비결정질 아토르바스타틴 약학적 투여물 및 제품들을 제조하는데 사용하기 위한 제약 회사에 안정화 비결정질 아토르바스타틴 조성물을 제공하는데 사용하기 위해 안정화 비결정질 아토르바스타틴을 제조하는데 유리할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기술된 단일 특성 또는 변형예들의 임의 특성들이 본 발명의 청구 범위에서 특히 배제될 수 있으며, 소극적인 제한으로서 기술된다. 따라서, 본 발명은 청구범위를 제외하고 다른 것에 의해 제한된다고 간주되지 않는다.
본 발명이 특정 구체예를 들면서 기술되었으며, 특정의 변형예 및 균등예들은 당업자에게 분명하고, 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명의 기술 분야는 안정화된 아토르바스타틴, 및 보다 특히 비결정성 및 결정성 아토르바스타틴 및 알칼리 금속염 첨가제로 안정화되고, 작은 입자 크기의 아토르바스타틴이 배합된 배합물에 관한 것이다.

Claims (87)

  1. 비결정질 아토르바스타틴(atorvastatin)의 입자를 포함하는 약학적 배합물로서,
    상기 입자는 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 비결정질 아토르바스타틴 입자의 평균 입자 크기(d50)는 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛인 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 비결정질 아토르바스타틴의 흡수율 및 흡수 정도 중 어느 하나 또는 둘 다는 상표명 리피토르(LipitorTM)로 시판되는 결정질 아토르바스타틴 배합물에 의해서 수득되는 것과 동일하거나 또는 더 큰 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    아토르바스타틴의 농도 시간 곡선하 면적에 대한 90 % 신뢰 구간(AUC0-t)과최대 플라즈마 농도(Cmax) 값 중 어느 하나 또는 둘 다는 상표명 리피토르(LipitorTM)로 시판되는 결정질 아토르바스타틴 배합물에 대한 미국 식약청에 의해서 설정된 구간의 0.80-1.25에 있는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 비결정질 아토르바스타틴은 배합물의 대략 1 중량% 내지 50 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 비결정질 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 마그네슘, 아토르바스타틴 알루미늄, 아토르바스타틴 철 및 아토르바스타틴 아연으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    희석제, 계면활성제, 산화방지제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제 및 킬레이트제를 포함하는 그룹에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    알칼리 금속염 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 2.0 중량% 내지 4.8 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 4.3 중량% 내지 4.4 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  12. 제 8 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 규산 나트륨, 오르토인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 나트륨 및 알루민산 나트륨으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 2.0 중량% 내지 4.8 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 4.3 중량% 내지 4.4 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  16. 제 8 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  17. 제 8 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 오르토인산 수소 이나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  18. 제 8 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 칼슘, 수산화 칼슘, 탄산 마그네슘, 수산화 마그네슘, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘 및 수산화 마그네슘 알루미늄으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적 배합물은 10 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위, 20 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위, 40 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위 및 80 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  20. 아토르바스타틴 및 알칼리 금속염 첨가제를 포함하는 약학적 배합물로서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 2.0 중량% 내지 4.8 중량%의 농도로존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 4.3 중량% 내지 4.4 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 규산 나트륨, 오르토인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 나트륨, 알루민산 나트륨, 탄산 칼슘, 수산화 칼슘, 탄산 마그네슘, 수산화 마그네슘, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘 및 수산화 마그네슘 알루미늄으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  25. 제 23 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 2.0 중량% 내지 4.8 중량%의 농도로존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  26. 제 23 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 4.3 중량% 내지 4.4 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  27. 제 20 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  28. 제 20 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 오르토인산수소이나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  29. 제 20 항에 있어서,
    상기 아토르바스타틴은 비결정질 아토르바스타틴의 입자를 포함하고, 상기 입자는 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  30. 제 20 항에 있어서,
    상기 아토르바스타틴은 비결정질 아토르바스타틴의 입자를 포함하고, 비결정질 아토르바스타틴 입자의 평균 입자 크기(d50)는 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛인 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  31. 제 20 항에 있어서,
    상기 비결정질 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 마그네슘, 아토르바스타틴 알루미늄, 아토르바스타틴 철 및 아토르바스타틴 아연으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  32. 제 20 항에 있어서,
    상기 약학적 배합물은 10 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위, 20 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위, 40 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위 및 80 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  33. 제 20 항에 있어서,
    상기 약학적 배합물은 정제(tablet)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 정제상에 코팅제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  35. 제 20 항에 있어서,
    상기 약학적 배합물은 캡슐(capsule)을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  36. 약학적 배합물의 제조 방법으로서,
    비결정질 아토르바스타틴 입자의 입자 크기를 감소시키는 단계;
    감소된 입자 크기의 비결정질 아토르바스타틴을 1종 이상의 약학적 부형제와 혼합함으로써 혼합물을 형성하는 단계; 및
    상기 혼합물을 약학적 투여 형태로 압착시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 입자 크기 감소가 에어 제트 밀링(air jet milling), 볼 밀링(ball milling), 캐드 밀링(cad milling) 및 다중 밀링(multi milling)으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 사용하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36 항에 있어서,
    상기 비결정질 아토르바스타틴의 입자 크기는 150 ㎛ 미만인 입자 크기(d90)를 갖도록 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 36 항에 있어서,
    상기 비결정질 아토르바스타틴의 입자 크기는 5 ㎛ 내지 50 ㎛인 비결정질 아토르바스타틴 입자의 평균 입자 크기(d50)를 갖도록 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 36 항에 있어서,
    상기 약학적 투여 형태는 비결정질 아토르바스타틴의 1 중량% 내지 50 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 36 항에 있어서,
    상기 비결정질 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 마그네슘, 아토르바스타틴 알루미늄, 아토르바스타틴 철 및 아토르바스타틴 아연으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 36 항에 있어서,
    비결정질 아토르바스타틴과 알칼리 금속염 첨가제를 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만으로 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 2.0 중량% 내지 4.8 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 43 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 4.3 중량% 내지 4.4 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 42 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 규산 나트륨, 오르토인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 나트륨 및 알루민산 나트륨으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 42 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 42 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 오르토인산 수소 이나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 42 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산칼슘, 수산화 칼슘, 탄산 마그네슘, 수산화 마그네슘, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘 및 수산화 마그네슘 알루미늄으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 36 항에 있어서,
    상기 1종 이상의 약학적 부형제는 희석제, 계면활성제, 산화방지제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제 및 킬레이트제로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 36 항에 있어서,
    상기 약학적 투여는 정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 정제를 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 36 항에 있어서,
    상기 약학적 투여는 캡슐을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 36 항에 있어서,
    상기 약학적 투여는 10 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위, 20 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위, 40 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위 및 80 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 약학적 배합물의 제조 방법으로서,
    비결정질 아토르바스타틴의 입자를 제공하는 단계,
    알칼리 금속염 첨가제를 제공하는 단계;
    비결정질 아토르바스타틴의 입자와 알칼리 금속염 첨가제를 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합물을 투여 형태로 압착하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 55 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만으로 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 2.0 중량% 내지 4.8 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 56 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 4.3 중량% 내지 4.4 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 56 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 규산 나트륨, 오르토인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 나트륨 및 알루민산 나트륨으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 56 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 56 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 오르토인산 수소 이나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 56 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산칼슘, 수산화 칼슘, 탄산마그네슘, 수산화 마그네슘, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘 및 수산화 마그네슘 알루미늄으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 55 항에 있어서,
    입자 크기 감소화 작업에서 비결정질 아토르바스타틴 입자의 입자 크기를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 63 항에 있어서,
    상기 입자 크기 감소화 작업은 에어 제트 밀링, 볼 밀링, 카드 밀링 및 멀티밀링으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 63 항에 있어서,
    상기 입자 크기 감소화 작업은 비결정질 아토르바스타틴의 입자 크기를 150 ㎛ 미만인 입자 크기(d90)를 갖도록 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 63 항에 있어서,
    상기 입자 크기 감소화 작업은 비결정질 아토르바스타틴의 입자 크기를 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛인 평균 입자 크기(d50)를 갖도록 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 55 항에 있어서,
    상기 투여 형태는 비결정질 아토르바스타틴의 대략 1 중량% 내지 50 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 55 항에 있어서,
    상기 비결정질 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 마그네슘, 아토르바스타틴 알루미늄, 아토르바스타틴 철 및 아토르바스타틴 아연으로이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 55 항에 있어서,
    희석제, 계면활성제, 산화방지제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제 및 킬레이트제로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 약학적 부형제와, 비결정질 아토르바스타틴과 알칼리 금속염 첨가제를 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 55 항에 있어서,
    상기 투여 형태는 정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 70 항에 있어서,
    상기 정제를 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 55 항에 있어서,
    상기 투여 형태는 캡슐을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 55 항에 있어서,
    상기 투여 형태는 10 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위, 20 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위, 40 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위 및 80 ㎎의 아토르바스타틴 투여단위로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 의학적 이상의 치료 방법으로서,
    상기 방법을 치료적으로 유효 투여량의 아토르바스타틴을 포함하는 경구용 약학적 투여량을 제공하여 의학적 이상을 치료하는 단계를 포함하며, 약학적 투여량에서 대부분의 아토르바스타틴은 비결정질 아토르바스타틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제 74 항에 있어서,
    상기 의학적 이상은 원발성 고콜레스테롤혈증, 이상 베타리포프로테인혈증 및 동종접합 가족성 고콜레스테롤혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제 74 항에 있어서,
    상기 경구용 약학적 투여 형태의 아토르바스타틴은 알칼리 금속염 첨가제에 의해서 투여 형태에서 안정화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 76 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 74 항에 있어서,
    상기 비결정질 아토르바스타틴은 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)를 갖는 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 74 항에 있어서,
    상기 비결정질 아토르바스타틴은 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛인 평균 입자 크기(d50)를 갖는 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 74 항에 있어서,
    상기 경구용 약학적 투여 형태는 10 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위, 20 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위, 40 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위 및 80 ㎎의 아토르바스타틴 투여 단위로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 비결정질 아토르바스타틴을 포함하는 약학적 배합물을 안정화시키는 방법으로서,
    상기 방법은 비결정질 아토르바스타틴을 알칼리 금속염 첨가제와 혼합시키는 단계를 포함하고, 상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 1.2 중량% 내지 5중량% 미만으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 상표명 리피토르(LipitorTM)로 시판되는 아토르바스타틴을 포함하는 약학적 배합물과 비교하여 아토르바스타틴을 포함하는 약학적 배합물의 생체이용율을 향상시키는 방법으로서,
    상기 방법은 비결정질 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하며, 상기 입자는 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)를 가지며, 평균 입자 크기(d50)는 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛인 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 비결정질 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시키기위한 비결정질 아토르바스타틴의 처리 방법으로서,
    상기 방법은 비결정질 아토르바스타틴 입자를 에어 제트 밀링, 볼 밀링, 카드 밀링 및 멀티 밀링 작업으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 사용하여 밀링하여서, 150 ㎛ 미만의 입자 크기(d90)와 대략 5 ㎛ 내지 50 ㎛의 평균 입자 크기(d50)를 갖는 입자가 되도록 비결정질 아토르바스타틴의 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 결정질 아토르바스타틴 및 알칼리 금속염 첨가제를 포함하는 약학적 배합물로서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 1.2 중량% 내지 5 중량% 미만으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  85. 제 84 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 2.0 중량% 내지 4.8 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  86. 제 84 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 배합물의 대략 4.3 중량% 내지 4.4 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  87. 제 84 항에 있어서,
    상기 알칼리 금속염 첨가제는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화 나트륨, 규산나트륨, 오르토인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 나트륨, 알루민산 나트륨, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 탄산 마그네슘, 수산화 마그네슘, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘 및 수산화 마그네슘 알루미늄으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
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