MXPA04007905A - Formulaciones de atorvastatin estabilizadas con adiciones de metal alcali. - Google Patents
Formulaciones de atorvastatin estabilizadas con adiciones de metal alcali.Info
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Abstract
Una formulacion farmaceutica que tiene biodisponibilidad y bioequivalencia mejoradas incluye particulas de atorvastatin amorfas y/o cristalinas que tiene un tamano de particula (d90) menor que 150 m y un tamano de particula promedio (d50) de las particulas de atorvastatin que esta entre aproximadamente 5 y 50 m. El atorvastatin puede ser uno o mas de atorvastatin calcio, atorvastatin magnesio, atorvastatin aluminio, atorvastatin hierro y atorvastatin zinc. Las formulaciones de atorvastatin pueden ser estabilizadas por medio de mezclar atorvastatin con un aditivo de sal de metal alcali a entre aproximadamente 1.2% y menos que 5% p/p de la formulacion. El aditivo de sal de metal alcali puede ser uno o mas de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio, silicato de sodio, disodio hidrogeno ortofosfato, sodio dihidrogeno fosfato, disodio hidrogeno fosfato, fosfato de sodio, aluminato de sodio, carbonato de calcio, hidroxido de calcio, carbonato de magnesio, hidroxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidroxido de magnesio aluminio. Las formulaciones de atorvastatin pueden ser usadas para tratar condiciones medicas, incluyendo hipercolesterolemia primaria, disbetalipoproteinemia e hipercolesterolemia familiar homocigotica.
Description
FORMULACIONES DE ATORVASTATIN ESTABILIZADAS CON ADICIONES DE METAL ALCALI CAMPO TECNICO El campo técnico de la invención se relaciona a atorvastatin estabilizado, y más particularmente a atorvastatins amorfos y cristalinos y formulaciones estabilizadas con aditivos de sal de metal álcali y formuladas con un tamaño de partícula pequeña de atorvastatin . ANTECEDENTES El atorvastatin, que es un inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima A reductasa (H G-CoA reductasa) , es comercialmente disponible para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria, disbetalipoproteinemia e hipercolesterolemia familiar homocigótica . Una forma de atorvastatin, atorvastatin calcio, tiene la fórmula general
Aunque el colesterol es un componente indispensable de todas las membranas celulares así como un precursor de una variedad de hormonas esferoidales y ácidos biliares, niveles excesivamente altos de colesterol y lipidos en la sangre incrementan el riesgo del inicio de ateroesclerosis y enfermedades de corazón coronaria. La acumulación de colesterol en la sangre es generalmente dependiente de la captación dietética de colesterol y la biosintesis del colesterol. Los inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa tal como atorvastatin, dan origen a una reducción en los niveles de colesterol en la sangre, especialmente las lipoproteinas de baja densidad, al inhibir la síntesis del colesterol. Por lo tanto son excelentes candidatos para controlar los niveles de colesterol en la sangre. De acuerdo con la base de resumen de aprobación (SBA) de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para LipitorMR de Warner-Lambert, el atorvastatin está presente en múltiples formas amorfas y cristalinas. Originalmente, el atorvastatin se sintetizó en la forma amorfa y la mayoría de los estudios de farmacología clínicos se condujeron sobre tabletas preparadas a partir de este material. Esta forma de atorvastatin se reportó que es higroscópica e inestable cuando se expone al oxígeno. Posteriormente, se desarrolló una forma cristalina más estable de atorvastatin. Estudios clínicos sobre el atorvastatin cristalino no mostraron ninguna de las implicaciones adversas sobre la forma amorfa. Los estudios de biodisponibilidad sobre las tabletas preparadas usando la forma cristalina de atorvastatin, por otra parte, mostraron que la proporción de absorción de atorvastatin fue significativamente más alta (es decir, un incremento de 50% aproximado en Cmax) para estas tabletas que para las tabletas preparadas al usar la forma amorfa de atorvastatin. El grado de absorción de atorvastatin como es determinado del área bajo la curva de concentración en el plasma-tiempo (AUC) fue, sin embargo, el mismo para las dos formulaciones. Debido a su mejor estabilidad y más rápida absorción desde el tracto gastrointestinal, el atorvastatin cristalino está siendo utilizado en la formulación comercializada de atorvastatin. A pesar de su mejor estabilidad, el atorvastatin cristalino es altamente susceptible al calor, la humedad, un ambiente de bajo pH y a la luz. En un medio ambiente acidico, en particular, el atorvastatin se degrada en la lactona correspondiente. También puede ser o además también es desestabilizado en contacto con excipientes, tales como aglutinantes, diluyentes y agentes tensoactivos , cuando se formula en la forma de tabletas, polvos u otras formas de dosificación. Varios intentos se han hecho para estabilizar el atorvastatin. WO 00/35425 describe intentos para estabilizar las formulaciones de estatin usando agentes reguladores o amortiguadores capaces de proporcionar un pH en la gama de 7 La patente norteamericana No. 5,686,104 y la patente norteamericana No. 6,126,971 describen formulaciones farmacéuticas orales de atorvastatin en las cuales la formulación se describe que es estabilizada mediante la adición de una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con estas patentes, grandes cantidades de sal de metal alcalinotérreo se requieren para estabilizar la formulación. Por ejemplo, estas patentes proporcionan ejemplos en las cuales las composiciones de fármaco contienen aproximadamente 22% de una sal de metal alcalinotérreo usada para estabilizar el atorvastatin. No obstante, estas patentes reivindican y/o mencionan que entre 5% y 75% de la composición puede ser la sal de metal alcalinotérreo. La sal de metal alcalinotérreo se describe que proporciona control efectivo del microambiente de la composición. BREVE DESCRIPCION A pesar de los intentos en la técnica previa, descrita en lo anterior, los inventores no están enterados de intentos exitosos por estabilizar la forma amorfa de atorvastatin y mejorar su perfil de biodisponibilidad. Como es descrito enseguida, los inventores han encontrado de manera sorprendente que al reducir el tamaño de partícula del atorvastatin amorfo, ellos han sido capaces de incrementar su biodisponibilidad y alcanzar la misma o más alta proporción y grado de absorción (como es medido por Cmax y AUC, respectivamente) desde el tracto gastrointestinal como aquel logrado por la forma cristalina de atorvastatin comercializado bajo el nombre comercial LipitorMR en los EUA. Los inventores también han encontrado de manera sorprendente que las formulaciones de atorvastatin amorfo pueden ser estabilizadas mediante el uso de cantidades muy pequeñas (por ejemplo, menos de 5% p/p) de un aditivo de sal de metal álcali. Los inventores también han encontrado que el atorvastatin cristalino se beneficia de las mismas técnicas de estabilización que son aplicadas al atorvastatin amorfo, específicamente, la estabilidad del atorvastatin cristalino se puede mejorar al adicionar cantidades muy pequeñas de un aditivo de sal de metal álcali. En general, los inventores han desarrollado los siguientes conceptos con beneficio ventajoso para la estabilización y/o biodisponibilidad : (1) estabilización de atorvastatin amorfo con aproximadamente 1.2% a menos de 5% de concentración de aditivos de metal álcali; (2) tamaño de partícula de menos de 150 mieras de atorvastatin amorfo para una bioequivalencia equivalente o mejor con relación a las formulaciones de atorvastatin aprobadas; (3) tamaño de partícula de menos de 150 mieras de atorvastatin amorfo y estabilización del atorvastatin amorfo con aproximadamente 1.2% a menos de 5% de concentración de un aditivo de metal álcali; y (4) estabilización de atorvastatin cristalino con aproximadamente 1.2% a menos de 5% de concentración de un aditivo de metal álcali. En un aspecto generalr una formulación farmacéutica incluye partículas de atorvastatin amorfo, las partículas que tienen un tamaño de partícula (d90) que es menor que 150 µp?. Las modalidades de la formulación farmacéutica pueden incluir una o. más de las siguientes características. Por ejemplo, el tamaño de partícula promedio (d50) de las partículas de atorvastatin amorfo puede estar entre aproximadamente 5 y 50 µp\. Uno o ambos de la proporción y el grado de absorción de atorvastatin amorfo puede ser igual, o mayor que aquel obtenido por una formulación de atorvastatin cristalino comercializada bajo el nombre comercial LipitorMR.-Uno o ambos del intervalo de confidencia de 90% para el área bajo la curva de concentración tiempo de atorvastatin (AUCo-t) y los valores de concentración de plasma máxima (Cmax) se encuentra entre 0.80-1.25 del ajuste de intervalo por la U.S. Food and Drug Administration para una formulación de atorvastatin cristalino comercializado bajo el nombre comercial LipitorMR. El atorvastatin amorfo puede estar presente entre aproximadamente 1% y 50% en peso de la formulación.. El atorvastatin amorfo puede ser uno o más' de atorvastatin calcio, atorvastatin magnesio, atorvastatin aluminio, atorvastatin hierro y atorvastatin zinc. La formulación farmacéutica además puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo de diluyentes, agentes tensoactivos, antioxidantes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes de resbalamiento y agentes quelantes. La formulación farmacéutica además puede incluir un aditivo de sal de metal álcali. El aditivo de sal de metal álcali puede estar presente a una concentración entre aproximadamente 1.2% a menos de 5% en peso de la formulación, una concentración de entre 2.0% y 4.8% en peso de la formulación, o una concentración de entre 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. El aditivo de sal de metal álcali puede ser uno o más de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, silicato de sodio, disodio hidrógeno ortofosfato, sodio dihidrógeno fosfato, disodio hidrógeno fosfato, fosfato de sodio y aluminato de sodio. Si la sal de metal álcali es uno de estos aditivos, esta puede estar presente a una concentración de entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación, una concentración de entre 2.0% y 4.8% en peso de la formulación, o a una concentración de entre 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. En particular, el aditivo de sal de metal de álcali en la formulación farmacéutica puede ser uno o ambos de carbonato de sodio y disodio hidrógeno ortofosfato. El aditivo de sal de metal álcali también puede ser uno o más de carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidróxido de magnesio aluminio. La formulación farmacéutica puede incluir uno o más de una unidad de dosificación de atorvastatin de 10 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 20 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 40 mg y una unidad de dosificación de atorvastatin de 80 mg. En otro aspecto general, una formulación farmacéutica incluye atorvastatin y un aditivo de sal de metal álcali. El aditivo de sal de metal álcali está presente en una concentración de entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación. Las modalidades de la formulación pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, el aditivo de sal de metal álcali puede estar presente en una concentración de entre 2.0% y 4.8% en peso de la formulación o a una concentración de entre 4.3% y 4.4% en peso de la formulación . El aditivo de sal de metal álcali puede ser uno o más de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, silicato de sodio, disodio hidrógeno ortofosfato, sodio dihidrógeno fosfato, disodio hidrógeno fosfato, fosfato de sodio, aluminato de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidróxido de magnesio aluminio. En particular, el aditivo de sal de metal álcali en la formulación farmacéutica puede ser uno o ambos de carbonato de sodio y disodio hidrógeno ortofosfato. Si el aditivo de sal de metal álcali es uno o más de los aditivos de esta lista, éste puede estar presente a una concentración de entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación, a una concentración de entre 2.0% y 4.8% en peso de la formulación, o a una concentración de entre 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. El atorvastatin puede estar en la forma de partículas de atorvastatin amorfas y las partículas tienen un tamaño de partícula (dgo) menor que 150 µp?. El tamaño de partícula promedio (dso) de las partículas de atorvastatin amorfas puede estar entre aproximadamente 5 y 50 pm. El atorvastatin amorfo puede ser uno o más de atorvastatin calcio, atorvastatin magnesio, atorvastatin aluminio, atorvastatin hierro y atorvastatin zinc. La formulación farmacéutica puede incluir una o más de una unidad de dosificación de atorvastatin de 10 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 20 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 40 mg y una unidad de dosificación de atorvastatin de 80 mg. La formulación farmacéutica puede ser una tableta o una cápsula, y la tableta puede ser recubierta. En otro aspecto general, un método de elaboración de una formulación farmacéutica incluye reducir el tamaño de partícula de las partículas de atorvastatin amorfo, formar una mezcla al mezclar las partículas de tamaño reducido de atorvastatin amorfo con uno o más excipientes farmacéuticos y comprimir la mezcla en una forma de dosificación farmacéutica . Las modalidades del método de elaboración de la formulación farmacéutica pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la reducción del tamaño de partícula se puede llevar a cabo usando una o más de la molienda con chorro de aire, molienda con bolas, molienda cad y multimolienda . El tamaño de las partículas de atorvastatin amorfo se puede reducir para tener un tamaño de partícula (d90) que es menor que 150 µp?. El tamaño de las partículas de atorvastatin amorfo puede ser reducido para tener un tamaño de partícula promedio (dso) que está entre 5 y 50 µ?? . La forma de dosificación farmacéutica puede incluir entre 1% y 50% en peso de atorvastatin amorfo. El atorvastatin amorfo puede ser uno o más de atorvastatin calcio, atorvastatin ¦ magnesio, atorvastatin aluminio, atorvastatin hierro y atorvastatin zinc. El método de elaboración de la formulación II
farmacéutica además puede incluir el mezclado de un aditivo de sal de metal álcali con el atorvastatin amorfo. El aditivo de sal de metal álcali se puede mezclar en un porcentaje en peso de entre aproximadamente 1.2% a menos de 5% en peso de la formulación, o entre 2.0% y 4.8% en peso de la formulación, o entre 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. El aditivo de sal de metal álcali puede ser uno o más de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, silicato de sodio, disodio hidrógeno ortofosfato, sodio dihidrógeno fosfato, disodio hidrógeno fosfato, fosfato de sodio y aluminato de sodio. En particular, el aditivo de sal de metal álcali puede ser uno o ambos de carbonato de sodio y disodio hidrógeno ortofosfato. El aditivo de sal de metal álcali también puede ser uno o más de carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidróxido de magnesio aluminio. Los excipientes farmacéuticos pueden ser uno o más de excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes, agentes tensoactivos, antioxidantes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes de resbalamiento y agentes quelantes. La dosificación farmacéutica puede ser una o más de una unidad de dosificación de atorvastatin de 10 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 20 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 40 mg y una unidad de dosificación de atorvastatin 80 mg. La dosificación farmacéutica puede ser una tableta o una cápsula y la tableta puede ser recubierta. En otro aspecto general, un método de elaboración de una formulación farmacéutica incluye proporcionar partículas de atorvastatin amorfo, proporcionar un aditivo de sal de metal álcali, mezclar las partículas de atorvastatin amorfo con el aditivo de sal de metal álcali y comprimir la mezcla a una forma de dosificación. Las modalidades del método de elaboración de la formulación farmacéutica pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, el aditivo de sal de metal álcali puede estar a un porcentaje en peso de entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación, entre aproximadamente 2.0% y 4.8% en peso de la formulación, o entre aproximadamente 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. El aditivo de sal de metal álcali puede ser uno o más de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, silicato de sodio, disodio hidrógeno ortofosfato, sodio dihidrógeno fosfato, disodio hidrógeno fosfato, fosfato de sodio y aluminato de sodio. En particular el aditivo de sal de metal álcali puede ser uno o ambos de carbonato de sodio y disodio hidrógeno ortofosfato. El aditivo de sal de metal álcali también puede ser uno o más de carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidróxido de magnesio aluminio. El método de elaboración de la formulación farmacéutica además puede incluir o reducir el tamaño de partícula de las partículas de atorvastatin amorfas en una operación de reducción de tamaño de partícula. La operación de reducción de tamaño de partícula puede ser uno o más de molienda con chorro 'de aire, molienda con bolas, molienda cad y, multimolienda. La operación de reducción de tamaño de partícula puede reducir el tamaño de las partículas de atorvastatin amorfo para tener un tamaño de partículas (dgo) que es menor que 150 µ??. La operación de reducción de tamaño de partícula puede reducir el tamaño de las partículas de atorvastatin amorfo para tener un tamaño de partícula promedio (dso) que está entre aproximadamente 5 y 50 µp?. La forma de dosificación puede incluir . entre aproximadamente 1% y 50% en peso de atorvastatin amorfo. El atorvastatin amorfo puede ser uno o más de atorvastatin calcio, atorvastatin magnesio, atorvastatin aluminio, atorvastatin hierro y atorvastatin zinc. El método de elaboración de la formulación farmacéutica además puede incluir el mezclado del atorvastatin amorfo y el aditivo de sal de metal álcali con uno o más excipientes farmacéuticos seleccionados del grupo que comprende diluyentes, agentes tensoactivos, antioxidantes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes de resbalamiento y agentes quelantes. La forma de dosificación puede incluir una o más de una unidad de dosificación de atorvastatin de 10 mg, una unidad de dosificación atorvastatin de 20 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 40 mg y una unidad de dosificación de atorvastatin de 80 mg. La forma de dosificación puede ser una tableta o cápsula, y el método además puede incluir el recubrimiento de la tableta. En otro aspecto general, un método de tratamiento para una condición médica incluye proporcionar una dosificación farmacéutica oral que comprende una dosificación terapéuticamente efectiva de atorvastatin para tratar la condición médica. Una mayor parte del atorvastatin en la dosificación farmacéutica comprende atorvastatin amorfo. Las modalidades del método de tratamiento pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la condición médica tratada puede incluir uno o más de hipercolesterolemia primaria, disbetalipoproteinemia e hipercolesterolemia familiar homocigótica . El atorvastatin amorfo de la dosificación farmacéutica oral puede ser estabilizada en la dosificación mediante un aditivo de sal de metal álcali. El aditivo de sal de metal álcali puede estar presente entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación. El atorvastatin amorfo puede estar en la forma de partículas que tienen un tamaño de partículas (dgo) que es menor que 150 µ?t?. El atorvastatin amorfo puede estar en la forma de partículas que tienen tamaño de partícula promedio (d50) que está entre aproximadamente 5 y 50 µ??. La dosificación farmacéutica oral puede incluir una o más de una unidad de dosificación de atorvastatin de 10 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 20 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 40 mg y una unidad de dosificación de atorvastatin de 80 mg. En otro aspecto general, un método de estabilización de una formulación farmacéutica de atorvastatin amorfo incluye mezclar atorvastatin amorfo con un aditivo de sal de metal álcali, el aditivo de sal de metal álcali que está presente entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación. Otro aspecto general se relaciona a un método para mejorar la biodisponibilidad de una formulación farmacéutica, que incluye atorvastatin en comparación a una formulación farmacéutica que incluye atorvastatin comercializado bajo el nombre comercial LipitorMR. El método para mejorar la biodisponibilidad incluye reducir el tamaño de partícula de la atorvastatin amorfo de tal manera que las partículas tienen un tamaño de partícula (dgo) que es menor que 150 \i y un tamaño de partícula promedio (d50) que está entre aproximadamente 5 y 50 µp?. En otro aspecto general, un método para procesar atorvastatin amorfo para reducir el tamaño de partícula del atorvastatin amorfo incluye moler las partículas de atorvastatin amorfas usando una o más de una molienda con chorro de aire, molienda con bolas, molienda cad y operación de multimolienda para reducir 'el tamaño de partícula de atorvastatin amorfo de tal manera que las partículas tienen un tamaño de partícula (d90) que es menor que 150 µ?? y un tamaño de partícula promedio (d50) que está entre aproximadamente 5 y 50 µp?. En otro aspecto general, una formulación farmacéutica incluye atorvastatin cristalino y un aditivo de sal de metal álcali, el aditivo de sal de metal álcali que está presente entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación. Las modalidades de la formulación farmacéutica pueden incluir un o más de las siguientes características. Por ejemplo, el aditivo de sal de metal álcali puede estar presente entre aproximadamente 2.0% y 4.8% en peso de la formulación o entre aproximadamente 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. El aditivo de sal de metal álcali puede ser uno o más de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, silicato de sodio, disodio hidrógeno ortofosfato, sodio dihidrógeno fosfato, disodio hidrógeno fosfato, fosfato de sodio, aluminato de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido- de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidróxido de magnesio aluminio. Los detalles de una o más. modalidades de la invención se exponen en la descripción siguiente. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones. Descripción Como se utiliza en la presente, el término "atorvastatin" se refiere a atorvastatin calcio, atorvastatin magnesio, atorvastatin aluminio, atorvastatin hierro, atorvastatin zinc y otras sales de atorvastatin adecuadas. El término "formulación farmacéutica estable" se utiliza en la presente para dar a entender que después del almacenamiento durante tres meses a 40°C y 75% de humedad relativa, no más de aproximadamente 10%, en particular no más de aproximadamente 5% y más particularmente, no más de aproximadamente 2 % en peso del componente activo inicialmente presente en la composición se degrada en la lactona correspondiente. Los inventores han desarrollado formulaciones ventajosas de atorvastatin para el tratamiento de condiciones médicas, incluyendo hipercolesterolemia primaria, disbetalipoproteinemia e hipercolesterolemia familiar homocigótica . El atorvastatin está presente en las formulaciones a una dosificación de entre aproximadamente 1% a aproximadamente 50% en peso de la composición. En la preparación de las formulaciones, las partículas de atorvastatin amorfa se redujeron en tamaño en una etapa de reducción de tamaño de partícula usando técnicas de molienda convencionales, tal como la molienda con chorro de aire, molienda con bolas, molienda cad, multimolienda y otras técnicas de reducción de tamaño adecuadas. El tamaño de partícula del atorvastatin se redujo a un tamaño de partícula promedio dg0 de menos de -aproximadamente 150 µ??, y más particularmente a un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 5 µp? y 50 µp?. El tamaño de las partículas se analizó usando un analizador de tamaño de partícula convencional (por ejemplo un Malven Master Sizer) aunque cualquier analizador de tamaño de partícula convencional es adecuado para el análisis de tamaño de partícula. El aditivo de sal de metal álcali estabilizante se selecciona de entre uno o más de carbonato de sodio, hidróxido de sodio, silicato de sodio, disodio hidrógeno ortofosfato, aluminato de sodio y otras sales de metal álcali adecuadas. En particular, el aditivo de sal de metal álcali estabilizante se puede seleccionar de entre carbonato de sodio y disodio hidrógeno ortofosfato, aunque los otros aditivos de sal de metal álcali también pueden ser seleccionados. El aditivo de sal de metal álcali está presente en una concentración de entre aproximadamente 1.2% a menos de aproximadamente 5% en peso de la composición. En particular, la estabilización ventajosa se ha observado cuando el aditivo de sal de metal álcali está presente entre aproximadamente 2% y 4.8% en peso, y más particularmente entre aproximadamente 4.3% y 4.4% en peso. Otros aditivos de sal de metal álcali adecuados . además de aquellos anteriores, incluyen uno o más de carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de- magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidróxido de magnesio aluminio. Las formulaciones que incluyen uno o ambos del atorvastatin de tamaño de partícula pequeño y el aditivo de sal de metal álcali además pueden contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, agentes tensoactivos, lubricantes, antioxidantes y agentes quelantes. Las formulaciones pueden ser comprimidas por ejemplo, en tabletas y luego opcionalmente recubiertas o formadas en cápsulas. Los aglutinantes pueden ser seleccionados de entre uno o. más de aquellos aglutinantes conocidos en la técnica. Ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen pero no están limitados a, almidón, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa. Los diluyentes se pueden seleccionar de entre uno o más de aquellos diluyentes conocidos en la técnica. Ejemplos de diluyentes adecuados incluyen, pero- no están limitados a, lactosa, celulosa microcristalina , almidón de maíz, sacarosa y anhídrido silícico. El diluyente puede estar presente de aproximadamente 30% a 75% en peso de la formulación. El desintegrante se puede seleccionar de entre uno o más de aquellos desintegrantes adecuados conocidos en la técnica. Ejemplos de desintegrantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, croscarmelosa sódica, y almidón. Los agentes tensoactivos se pueden seleccionar de entre uno o más de aquellos agentes tensoactivos adecuados conocidos en la técnica. Ejemplos de agentes tensoactivos adecuados incluyen, pero no están limitados a, polisorbato 80, polioxietilen sorbitan, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno y lauril sulfato de sodio. Los lubricantes se pueden seleccionar de entre uno o más de aquellos lubricantes adecuados conocidos en la técnica. Ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, talco y aerosil. Los agentes de resbalamiento pueden ser seleccionados de entre uno o más de aquellos agentes de resbalamiento adecuados conocidos en la técnica. Un ejemplo de un agente de resbalamiento farmacéuticamente aceptable, adecuado, incluye dióxido de silicio coloidal. Los antioxidantes farmacéuticamente aceptables pueden ser seleccionados de entre uno o más de aquellos antioxidantes adecuados conocidos en la técnica. Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables, adecuados, incluyen, pero no están limitados a, hidroxianisol butilado (BHA) , ascorbato de sodio, hidroxitolueno butilado (BHT) , sulfito de sodio, ácido cítrico, ácido málico y ácido ascórbico. Los agentes quelantes pueden ser seleccionados de entre uno o más de aquellos agentes quelantes adecuados conocidos en la técnica. Ejemplos de agentes quelantes adecuados incluyen, pero no están limitados a edetato de disodio (EDTA) . Los agentes quelantes están presentes a una concentración de hasta aproximadamente 5% en peso de las formulaciones. El recubrimiento puede ser seleccionado de entre uno o más de aquellos materiales de recubrimiento adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, el material de recubrimiento puede ser Opadry u opadry AMB (barrera de humedad acuosa) . Los siguientes ejemplos además ejemplifican las formulaciones como son aplicadas a tabletas que contienen 80 mg de atorvastatin amorfo y/o cristalino y no se proponen para limitar el alcance de la invención. Ejemplo 1 Las tabletas del Ejemplo 1 se formularon con atorvastatin amorfo molido y con una sal de metal álcali. El atorvastatin amorfo se molió para reducir su tamaño de partícula promedio d5o a aproximadamente 5-20 µp\ y dg0 a aproximadamente 15-35 µp\. Polisorbato 80 (2 mg/tableta) , hidroxi anisol butilado (0.12 mg/tableta) e hidroxitolueno butilado (0.2 mg/tableta) se disolvieron en alcohol isopropílico y se aplicaron sobre lactosa. La lactosa se secó a 40-45°C en un secador de lecho fluidizado. Atorvastatin amorfo (80 mg/tableta), celulosa microcristalina (300 mg/tableta) y lactosa (665.6 mg/tableta) se mezclaron. Después del mezclado, el aglutinante seco, hidroxipropil celulosa-L y desintegrante, croscarmelosa sódica (72 mg/tableta) se adicionaron a la mezcla. Después de esta adición, una sal de metal álcali, disodio hidrógeno ortofosfato (3.5 mg/tabléta) , agente quelante, EDTA (1 mg/tableta) y agente de resbalamiento, dióxido de silicio coloidal (24 mg/tableta) se adicionaron. Enseguida, la mezcla se lubricó con estearato de magnesio (12 mg/tableta) y se comprimió en tabletas. Las tabletas luego se recubrieron con Opadry AMB. Los valores dados en lo anterior son por tableta y se pueden ajustar de manera apropiada para proporcionar el tamaño de lote deseado.
Ejemplo 2 Las tabletas del Ejemplo 2 se formularon con atorvastatin amorfo molido y una sal de - metal álcali. El atorvastatin amorfo se molió para reducir su tamaño de partícula promedio dso a aproximadamente 20-50 µ?t? y dgo " a aproximadamente 80-100 µ??. Hidroxi anisol butilado (0.12 mg/tableta) e hidroxitulueno butilado (0.12 mg/tableta) se disolvieron en alcohol isopropílico y se aplicaron sobre lactosa bajo mezclado de alto esfuerzo cortante. La lactosa se secó a 40-45°C en un secador de lecho fluidizado. Atorvastatin amorfo (80 mg/tableta) , celulosa microcristalina (300 mg/tableta) y lactosa (628 mg/tableta) se mezclaron. Después del mezclado, el aglutinante seco, hidroxipropil celulosa-L (24 mg/tableta) y el desintegrante, croscarmelosa sódica (72 mg/tableta) se adicionaron a la mezcla. Después de esta adición, una sal de metal álcali, carbonato de sodio (52 mg/tableta) , surfactante, lauril sulfato de sodio (2 mg/tableta) y dióxido de silicio coloidal (24 mg/tableta) se adicionaron. Enseguida, la mezcla se lubricó con estearato de magnesio (12 mg/tableta) y se comprimió en tabletas. Las tabletas luego se recubrieron con Opadry AMB . Los valores dados en lo anterior son por tableta y se pueden ajusfar de manera apropiada para proporcionar el tamaño de lote deseado. Ejemplo 3 Las tabletas del Ejemplo 2 se formularon con atorvastatin amorfo no molido, pero sin una sal de metal álcali. El atorvastatin amorfo tuvo una d90 de aproximadamente 129 pm y una d50 de aproximadamente 44 µp?. Atorvastatin amorfo (80 mg/tableta), celulosa microcristalina (300 mg/tableta) y lactosa 680 mg/tableta) se mezclaron. Después del mezclado el aglutinante seco, hidroxipropil celulosa-L (24 mg/tableta) y el desintegrante, croscarmelosa sódica (72 mg/tableta) , se adicionaron a la mezcla. Después de esta adición, agente tensoactivo, lauril sulfato de. sodio (2 mg/tableta) y dióxido de silicio coloidal (214 mg/tableta) se adicionaron. Enseguida, la mezcla se lubricó con estearato de magnesio (12 mg/tableta) y se comprimió en tabletas. Las tabletas luego se recubrieron con Opadry AMB. Los valores dados en lo anterior son tableta y se pueden ajustar de manera apropiada para proporcionar el tamaño de lote deseado. Aunque los ejemplos anteriores fueron específicos para atorvastatin calcio, otras formas de atorvastatin pueden ser utilizadas. Por ejemplo, las tabletas de los Ejemplos 4 y 5 incluyen atorvastatin magnesio cristalino en lugar de atorvastatin calcio, aunque también se puede utilizar una mezcla de los dos. Ejemplo 4 Las tabletas del Ejemplo 4 se formularon con atorvastatin magnesio no molido cristalino y una sal de metal agente de resbalamiento (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal); (4) lubricar la mezcla con estearato de magnesio y (5) comprimir la mezcla lubricada en tabletas. Una sexta etapa opcional es recubrir las tabletas con un material de recubrimiento. Las composiciones de las tabletas de los Ejemplos
1-5, preparadas usando el atorvastatin molido y no molido y sin un aditivo de sal de metal álcali, se listan en Tabla 1. Ingrediente Ejemplo de Formulación (mg por tableta) 1 2 3 4 5
Atorvastatin 80 (Ca) 80 (Ca) 80* (Ca) 80* (Mg) 80* (Mg)
Lactosa** 665.5 628 680 624 651.01
Celulosa 300 300 300 300 300 Microcristalina Dióxido de 24 24 24 24 . 24 silicio coloidal Hidroxipropil 24 24 24 24 24 . celulosa Croscarmelosa 72 72 72 72 72 Sódica Polisorbato 80 12 — -- — — alcohol q. s . q. s q.s q. s q. s Isopropilico Disodio 3.5 hidrógeno ortofosfato Edetato 1.0 — — — — disódico (EDTA) Carbonato de — 52 — 52 26.0 Sodio Lauril sulfato — 2 2 2 2 de sodio Estearato de 12 12 12 12 12 Magnesio Hidroxi anisol 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 butilado Hidroxi tolueno 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 butilado * Atorvastatin magnesio o calcio no molido. ** Consumo para ser ajustado basado en la potencia y la corrección de humedad del atorvastatin para mantener un peso de tableta constante. Tabla 1. Composiciones de las Tabletas de los Ejemplos 1-5 Para analizar la estabilidad, las tabletas formuladas en lo anterior se sometieron a una prueba de estabilidad acelerada a 40 °C y 75% de humedad relativa (RH) durante tres meses. Como es indicado en la Tabla 2, aquellas tabletas que contienen un aditivo de sal de metal álcali (es decir, las Tabletas de Ejemplos 1, 2 y 4) mostraron muy buenas características de estabilidad durante el período probado.
Tabla 2. Prueba de Estabilidad Acelerada de las Tabletas de los Ejemplos 1-4 Para obtener un perfil de disolución, las tabletas preparadas de acuerdo con los Ejemplos anteriores se sometieron a la prueba de disolución en solución reguladora de fosfato 0.5M, pH 6.8 a 75 revoluciones por minuto usando el aparato-II USP. Los resultados de la prueba de disolución se proporcionan en la Tabla 3. Tiempo (%) liberación de atorvasta in (minutos) - Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4
93 60 91 45 20 102 82 99 67 30 102 · 91 100 84 45 102 100 101 97 Tabla 3. Perfil de Disolución de las Tabletas de los Ejemplos 1-4 La biodisponibilidad de las tabletas de los Ejemplos 1 y 2 se midió en un estudio de biodisponibilidad comparativo cruzado, de dosis individual de tres secuencias, de tres periodos, de tres tratamientos aleatorios contra las tabletas de 80 mg LipitorMR fabricadas por Warner-Lambert Ltd. Los estudios de biodisponibilidad se condujeron en sujetos humanos masculinos, adultos, sanos, bajo condiciones en ayunas. Los resultados de los estudios de biodisponibilidad se proporcionan enseguida en la Tabla 4. Estos resultados están en la forma de relaciones de la formulación de prueba (es decir, Ejemplo 1 o 2) a la formulación de referencia (es decir, LipitorMR) .
Tabla 4. Datos de Biodisponibilidad Comparativos de los Ejemplos 1 y 2 Como se puede observar de los valores AUC y Cmax dados en lo anterior, la formulación hecha de acuerdo con el Ejemplo 2 que comprende atorvastatin amorfo que tiene un tamaño de partícula promedio (dgo) de alrededor de 100 µp? fue bioequivalente a la formulación cristalina, comercialmente disponible de atorvastatin bajo el nombre comercial Lipitort,|R. Ambos de los valores C„,ax y AUC de esta formulación caen dentro de los intervalos 0.8-1.25 otorgados por la U.S. Food and Drug Administration para bioequivalencia. La formulación hecha de acuerdo con el ejemplo 1 mostró una biodisponibilidad más alta de la formulación cristalina comercializada de atorvastatin vendido bajo el nombre comercial LipitorMR. La formulación del Ejemplo 1, mientras que no cae dentro del intervalo de 0.8-1.25, demuestra la factibilidad de proporcionar mejoras ventajosas con la biodisponibilidad usando un tamaño de partícula reducida de atorvastatin. Por ejemplo, para obtener la misma biodisponibilidad como el atorvastatin comercialmente disponible, menos atorvastatin se puede usar cuando un atorvastatin de tamaño de partícula reducida se formula como la unidad de dosificación. En conjunción, los inventores han sido capaces de desarrollar una formulación de atorvastatin amorfa, que es estable, pero que también muestra biodisponibilidad similar aun más alta que Lipitor™ hecho de atorvastatin cristalino. Mientras que varias formulaciones particulares se han descrito en lo anterior, será evidente que varias modificaciones y combinaciones de las formulaciones
detalladas en el texto se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, se contemplan formulaciones de tabletas ejemplares adicionales para usar el atorvastatin de tamaño de partícula reducida descrito en lo anterior y la baja cantidad de aditivo de sal de metal álcali. Específicamente, se pueden producir formulaciones de atorvastatin de tamaño de partícula reducido que tienen 1.04% de la sal de metal álcali, 2.08% de la sal de metal álcali, 3.13% de la sal de metal álcali y 4.3% de la sal de metal álcali, como es descrito en la Tabla 5. Ingrediente mg por tableta Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 (3.13% de sal (1.04% de sal (2.08% de sal (4.3% de sal de de meta de metal de metal metal álcali) álcali) álcali.) álcali) Atorvastin 80 80 80 80 (amorfo) Lactosa 642.5 . 667 655 628
Celulosa 300 300 300 300 Microcristalina . Dióxido de 24 24 24 24 silicio coloidal Hidroxipropil 2.4 24 24 24 celulosa-L Croscarmelosa 72 72 72 72 sódica Lauril Sulfato 2 2 2 2 de Sodio Hidroxi Anisol 0.12 0.12 0.12 0.12 Butilado Hidroxi Tolueno 0.12 0.12 0.12 0.12 Butilado Alcohol q. s . q. s . q. s. q.s.. isopropilico Carbonato de 37.5 12.5 25 52 Sodio Estearato de 12 12 12 12 Magnesio Tabla 5. Composiciones de las Tabletas de los Ejemplos 5-9 Además, se contempla que el atorvastatin puede ser uno o más de atorvastatin calcio, atorvastatin magnesio, atorvastatin aluminio, atorvastatin hierro, atorvastatin zinc y otras sales adecuadas de atorvastatin. Además, la formulación farmacéutica de atorvastatin puede estar en una forma de tableta, cápsula u otra forma de dosificación adecuada. La forma de dosificación de tableta puede ser recubierta o no recubierta. Esta puede tener un recubrimiento no funcional para mejorar la apariencia estética o un recubrimiento funcional para protegerla de la humedad atmosférica. Las formas de dosificación y/o formulaciones farmacéuticas pueden incluir una o más de una unidad de dosificación de atorvastatin de 10 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 20 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 40 mg, y una unidad de dosificación de atorvastatin de 80 mg. La utilidad de las formulaciones de atorvastatin en la presente, incluyen el tratamiento de las siguientes condiciones médicas: (1) como · una terapia adjunta a la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles de triglicérido en el suero elevados ( Frederickson Tipo IV) : (2) para el uso por pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (Frederickson Tipo III) quienes no responden adecuadamente a la dieta; (3) para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigótica en muchachos adolescentes y muchachas post-menárquicas, edades 10 a 17 (10 a 20 mg una vez al día); (4) para el. uso en HDL-C incrementado en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) y dislipidemia mezclada (Frederickson Tipos lia y Iib) ; (5) para el uso como un adjunto a la dieta para reducir los niveles totales elevados de C, LDL-C, apo B y TG y para incrementar HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) y dislipidemia mezclada (Frederickson Tipos lía y Ilb) ; (6) para el uso en el tratamiento de hipercolesterolemia primaria; (7) para el uso en el tratamiento de la disbetalipoproteinemia; y (8) para el uso en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica . El tratamiento de estas condiciones médicas incluye proporcionar una dosificación farmacéutica oral que incluye una dosificación terapéuticamente efectiva de atorvastatin para tratar la condición médica, una mayor parte del atorvastatin en la dosificación farmacéutica que es atorvastatin amorfo. También se contempla que los métodos y valores proporcionados en lo anterior se pueden utilizar para mejorar la biodisponibilidad de una formulación farmacéutica que incluye atorvastatin en comparación a una formulación farmacéutica que incluye atorvastatin comercializado bajo el nombre comercial LipitorMR. La mejora de la biodisponibilidad incluye reducir el tamaño de partícula del atorvastatin amorfo de tal manera que las partículas tienen un tamaño de partícula (dgo) que es menor que 150 im y un tamaño de partícula promedio (d50) que están entre aproximadamente 5 y 50 pm. También se contempla que el atorvastatin amorfo puede ser procesado mediante un fabricante farmacéutico para reducir el tamaño de partícula del atorvastatin amorfo al moler las partículas de atorvastatin amorfas usando una o más de una molienda con chorro de aire, molienda con bolas, molienda cad y operación de multimolienda . La operación reduce el tamaño de partícula del atorvastatin amorfo de tal manera que las partículas tiene un tamaño de partícula (d90) que es menor que 150 ym y un tamaño de partícula promedio (d5o) que está entre aproximadamente 5 y 50 im. Las ventajas encontradas en reducir el tamaño de partícula del atorvastatin amorfo puede ser beneficiosas para un fabricante farmacéutico que produce atorvastatin amorfo, que reduce el tamaño de partícula en una operación de molienda y que proporciona el atorvastatin amorfo de tamaño de partícula reducido a otras compañías farmacéuticas para la producción de formas de dosificación con ' biodisponibilidad y bioequivalencia mejoradas. Las ventajas encontradas en el mezclado de cantidades de menos de 5% de un aditivo de sal de metal álcali, y más particularmente entre 1.2% y menos de 5% de un aditivo de sal de metal álcali, con el atorvastatin amorfo pueden ser beneficiosas en producir atorvastatin amorfo estabilizado para el uso en ya sea la producción de composiciones farmacéuticas de atorvastatin amorfo estabilizadas o en la provisión de composiciones de atorvastatin amorfo estabilizadas a compañías farmacéuticas para el uso en la producción de dosificaciones y productos farmacéuticos de atorvastatin amorfo, estabilizados. También se contempla que cualquier característica individual o cualquier combinación de características opcionales de las variaciones descritas en la presente, pueden ser excluidas específicamente de la invención reivindicada y de esta manera ser descritas como una limitación negativa. Por consiguiente, no se propone que la invención sea limitada, excepto por las reivindicaciones. Mientras que la presente invención se ha descrito en términos de sus modalidades específicas, ciertas modificaciones y equivalentes serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y se proponen para ser incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Claims (87)
- REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende partículas de atorvastatin amorfas, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula (d90) menor que 150 µp?.
- 2. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partícula promedio (dso) de las partículas de atorvastatin amorfas está entre aproximadamente 5 y 50 pm.
- 3. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque uno o ambos de la proporción y el grado de absorción del atorvastatin amorfo es igual a o mayor que aquel obtenido por una formulación de atorvastatin cristalino comercializada bajo el nombre comercial LipitorMR. 4. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque uno o ambos del intervalo de confidencia de 90% para el área bajo la curva de concentración tiempo de atorvastatin (AUCo_t) y los valores -de concentración de plasma (0??) se encuentran entre 0.80-1.25 del intervalo ajustado por la U.S. Food and Drug Administration para una formulación de atorvastatin cristalino comercializada bajo el nombre comercial Lipitor^. 5. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el atorvastatin amorfo comprende entre aproximadamente 1% y 50% en peso de la formulación. 6. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el. atorvastatin amorfo comprende uno o más de atorvastatin calcio, atorvastatin magnesio, atorvastatin aluminio, atorvastatin hierro y atorvastatin zinc. 7. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende diluyentes, agentes tensoactivos, antioxidantes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes de resbalamiento y agentes quelantes. 8. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un aditivo de sal de metal álcali. 9. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente a una concentración de entre aproximadamente 1.2% a menos de 5 % en peso de la formulación. 10. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente a una concentración de entre 2.0% y 4.8% en peso de la formulación. 11. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente a una concentración de entre aproximadamente 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. 12. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali comprende uno o más de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido'de sodio, silicato de sodio, disodio hidrógeno ortofosfato, sodio dihidrógeno fosfato, disodio hidrógeno fosfato, fosfato de sodio y aluminato de sodio. 13. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente a una concentración de entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación. 14. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente a una concentración de entre 2.0% y 4.8% en peso de la formulación. 15. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente a una concentración de entre 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. 16. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali comprende carbonato de sodio. 17. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali comprende disodio hidrógeno ortofosfato. 18. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali comprende uno o más de carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidróxido de magnesio aluminio. 19. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación farmacéutica comprende una o más de una unidad de dosificación de atorvastatin de 10 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 20 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 40 mg, y una unidad de dosificación de atorvastatin de 80 mg. 20. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende atorvastatin y un aditivo de sal de metal álcali, el aditivo de sal de metal álcali que está presente a una concentración de entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación. 21. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente a una concentración de entre aproximadamente 2.0% y 4.8% en peso de la formulación. 22. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente a una concentración de entre 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. 23. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali comprende uno o más de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, silicato de sodio, disodio hidrógeno ortofosfato, sodio dihidrógeno fosfato, disodio hidrógeno fosfato, fosfato de sodio, aluminato de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidróxido de magnesio aluminio. 24. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente a una concentración de entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación . 25. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente a una concentración de entre 2.0% y 4.8% en peso de la formulación. 26. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente a una concentración de entre 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. 27. La formulación farmacéutica de conformidad con . la reivindicación 20, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali comprende carbonato de sodio. 28. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali comprende disodio hidrógeno ortofosfato. 29. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el atorvastatin comprende partículas de atorvastatin amorfas y las partículas tienen un tamaño de partícula (dgo) menor que 150 µp?. 30. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el atorvastatin comprende partículas de atorvastatin amorfas y el tamaño de partícula promedio (d50) de las partículas de atorvastatin amorfas está entre aproximadamente 5 y 50 µp?. 31. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el atorvastatin amorfo comprende uno o más de atorvastatin calcio,' atorvastatin magnesio, atorvastatin aluminio, atorvastatin hierro y atorvastatin zinc. 32. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la formulación farmacéutica comprende una o más de una unidad de dosificación de atorvastatin de 10 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 20 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 40 mg y una unidad de dosificación de atorvastatin de 80 mg. 33. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la formulación farmacéutica comprende una tableta. 34. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque además comprende un recubrimiento sobre la tableta. 35. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la formulación farmacéutica comprende una cápsula. 36. Un método de elaboración de una formulación farmacéutica, el método caracterizado porque comprende: reducir el tamaño de partícula de las partículas de atorvastatin amorfas; formar una mezcla al mezclar las partículas de tamaño reducido de atorvastatin amorfas con uno o más excipientes farmacéuticos; y comprimir la mezcla en una forma de dosificación farmacéutica. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la reducción de tamaño de partícula se lleva a cabo usando una o más de la molienda con chorro con aire, molienda con bolas, molienda cad y multimolienda . 38. El método de' conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el tamaño de las partículas de atorvastatin amorfas se reduce para tener un tamaño de partícula (d90) que es menor que 150 µ??. 39. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el tamaño de las partículas de atorvastatin amorfas se reduce para tener un tamaño de partícula promedio (d50) de las partículas de atorvastatin amorfas que está entre aproximadamente 5 y 50 µ?t?. - 40. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la forma de dosificación farmacéutica comprende entre 1% y 50% en peso de atorvastatin amorfo. 41. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el atorvastatin amorfo comprende uno o más de atorvastatin calcio, atorvastatin maqnesio, atorvastatin aluminio, atorvastatin hierro y atorvastatin zinc. 42. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque además comprende mezclar un aditivo de sal de metal álcali con el atorvastatin amorfo. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali se mezcla en un porcentaje en peso de entre aproximadamente 1.2% a menos de 5% en peso de la formulación. 44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali está presente entre 2.0% y 4.8% en peso de la formulación. 45. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali está presente entre 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. 46. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali comprende uno o más de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, silicato de sodio, disodio hidrógeno ortofosfato, sodio dihidrógeno fosfato, disodio hidrógeno fosfato, fosfato de sodio y aluminato de sodio. 47. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali comprende carbonato de sodio. 48. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali comprende disodio hidrógeno ortofosfato. 49. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el aditivo de sal. de metal álcali comprende uno o más de carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de. magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidróxido de magnesio aluminio. 50 . El método de conformidad con la reivindicación 36 , caracterizado porque uno o más excipientes farmacéuticos comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende diluyentes, agentes tensoactivos, antioxidantes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes de resbalamiento y agentes quelantes. 51 . El método de conformidad con la reivindicación 36 , caracterizado porque la dosificación farmacéutica comprende una tableta. 52 . El método de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado porque además comprende un recubrimiento en la tableta. 53 . El método de conformidad con la reivindicación 36 , caracterizado porque la dosificación farmacéutica comprende una cápsula. 54 . El método de conformidad con la reivindicación 36 , caracterizado porque la dosificación. farmacéutica comprende una o más de una unidad de dosificación de atorvastatin de 10 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 20 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 40 mg y una unidad de dosificación de atorvastatin de 80 mg. 55 . Un método de elaboración de una formulación farmacéutica, el método caracterizado porque comprende: proporcionar partículas de atorvastatin amorfas; proporcionar un aditivo de sal de metal álcali; mezclar las partículas de atorvastatin amorfas con el aditivo de sal de metal álcali; y comprimir la mezcla en una forma de dosificación. 56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali se proporciona a un porcentaje en peso de entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación. 57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali está presente entre 2.0% y 4.8% en peso de la formulación. 58. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali está presente entre 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. 59. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali comprende uno o más de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, silicato de sodio, disodio hidrógeno ortofosfato, sodio dihidrógeno fosfato, disodio hidrógeno fosfato, fosfato de sodio y aluminato de sodio. 60. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali comprende carbonato de sodio. 61. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali comprende disodio hidrógeno ortofosfato. 62. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali comprende uno o más de carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio e hidróxido de magnesio aluminio. 63. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque además comprende reducir el tamaño de partícula de las partículas de atorvastatin amorfas en una operación de reducción de tamaño de partícula. 64. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la operación de reducción de tamaño de partícula comprende una o más de molienda con chorro de aire, molienda con bolas, molienda cad y multimolienda . 65. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la operación de reducción de tamaño de partícula reduce el tamaño de las partículas de atorvastatin amorfas para tener un tamaño de partícula (dgo) que es menor que 150 µp?. 66. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la operación de reducción de tamaño de partícula reduce el tamaño de las partículas de atorvastatin amorfas para tener un tamaño de partícula promedio (d50) que está entre aproximadamente 5 y 50 µta. 67. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 1% y 50% en peso de atorvastatin amorfo . 68. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el atorvastatin amorfo comprende uno o más de atorvastatin calcio, atorvastatin magnesio, atorvastatin aluminio, atorvastatin hierro y atorvastatin zinc . 69'. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque además comprende mezclar atorvastatin amorfo y el aditivo de sal de metal álcali con uno o más excipientes farmacéuticos seleccionados del grupo que comprende diluyentes, agentes tensoactivos, antioxidantes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes de resbalamiento y agentes quelantes. 70. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la forma de dosificación comprende una tableta. 71. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque además comprende un recubrimiento en la tableta. 72. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la forma de dosificación comprende una cápsula. 73. El método de conformidad con la reivindicación "55, caracterizado porque la forma de dosificación comprende una o más de una unidad de dosificación de atorvastatin de 10 mg, una unidad unidad de dosificación de atorvastatin de 40 mg y una unidad de dosificación de atorvastatin de 80 mg. 74. Un método de tratamiento para una condición médica, el método caracterizado porque comprende: proporcionar una dosificación farmacéutica oral que comprende una dosificación terapéuticamente efectiva de atorvastatin para tratar la condición médica, en donde una mayor parte del atorvastatin en la dosificación farmacéutica comprende atorvastatin amorfo. 75. El método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque la condición médica comprende una o más de hipercolesterolemia primaria, disbetalipoproteinemia e hipercolesterolemia familiar homocigótica . 76. El método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el atorvastatin de la dosificación farmacéutica oral se estabiliza en la dosificación mediante un aditivo de sal. de metal álcali. 77. El método de tratamiento de. conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el aditivo de sal de metal álcali está presente entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación. 78. El método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el atorvastatin amorfo comprende partículas que tienen un tamaño de partícula (d90) que es menor que 150 µ?t?. 79. El método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el atorvastatin amorfo comprende, partículas que tienen un tamaño de partícula promedio (dso) que está entre aproximadamente 5 y 50 µp?. 80. El método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque la dosificación farmacéutica oral comprende una o más de una unidad de dosificación de atorvastatin de 10 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 20 mg, una unidad de dosificación de atorvastatin de 40 mg y una unidad de dosificación de atorvastatin de 80 mg. 81. Un método para estabilizar una formulación farmacéutica que comprende atorvastatin amorfo, el método caracterizado porque comprende mezclar atorvastatin amorfo con un aditivo de sal de metal álcali, el aditivo de sal dé metal álcali que está presente entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación. 82. Un método para mejorar la biodisponibilidad de una formulación farmacéutica que comprende atorvastatin en comparación a una formulación farmacéutica que comprende atórvastatin comercializada bajo el nombre comercial LipitorMR, el método caracterizado porque comprende reducir el tamaño de partícula del atórvastatin amorfo, en donde las partículas que tienen, un tamaño de partícula (dg0) que es menor que 150 pm y un tamaño de partícula promedio (dso) que está entre aproximadamente 5 y 50 pm. 83. Un método para procesar atórvastatin amorfo para reducir el tamaño de partícula del atórvastatin amorfo, el método caracterizado porque comprende moler las partículas de atórvastatin amorfas usando una o más de una molienda con chorro de aire, molienda con bolas, molienda cad y operación de multimolienda para reducir el tamaño de partícula del atórvastatin amorfo, de tal manera que las partículas tienen un tamaño de partícula (dg0) que es menor que 150 pm y un tamaño de partícula promedio (d5o) que está entre aproximadamente 5 y 50 pm. 84. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende atórvastatin cristalino y un aditivo de sal de metal álcali, el aditivo de sal de metal álcali que está presente entre aproximadamente 1.2% y menos de 5% en peso de la formulación. 85. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali está presente entre aproximadamente 2.0% y
- 4.8% en peso de la formulación. 86. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada porque la sal de metal álcali está presente entre aproximadamente 4.3% y 4.4% en peso de la formulación. 87. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada porque el aditivo de sal de metal álcali comprende uno o más de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, silicato de sodio, disodio hidrógeno ortofosfato, sodio dihidrógeno fosfato, disodio hidrógeno fosfato, fosfato de sodio, alumináto de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio,, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, alumináto de magnesio e hidróxido de magnesio aluminio.
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