KR20070106680A - 비정질 아토르바스타틴 칼슘 - Google Patents
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Abstract
향상된 안정성을 갖는 비정질 아토르바스타틴 칼슘은 약 2 내지 약 8 중량%의 물을 함유한다. 이러한 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 제조방법 및 안정성을 유지하기 위한 포장 계가 기재되어 있다.
비정질 아토르바스타틴 칼슘, 포장 계, 안정성
Description
본 발명은 안정한 비정질 아토르바스타틴 칼슘 및 저장하는 동안 상기 화합물의 안정성을 유지하는 포장(packaging) 방법에 관한 것이다.
아토르바스타틴 칼슘은 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 지질저하제로서 사용되는 약물 화합물이다. 이 화합물의 화학명은 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산, 칼슘염 (2:1)이다. 결정성 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 함유하는 약학적 제품은 상품명 LIPITOR로 시판되고 있다.
아토르바스타틴 칼슘은 다양한 결정 및 비정질 형태로 존재한다. 비정질 형태 적어도 부분적으로 결정 형태에 비하여 향상된 용해도로 인하여 중요하며, 이는 더 높은 용해도가 향상된 생체이용 특성을 제공하기 때문으로 생각된다. 이 화합물의 결정 형태 I로부터 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 방법은 국제특허 공개 WO 97/03960호에 기재되어 있으며, 여기에는 종래 기술의 방법들은 비정질 화합물을 제조하였으나 결정 형태의 출현 후 비정질 물질을 재현성있게 제조하는데 문제가 있다고 기재되어 있다. 다수의 후속 특허 및 출원들은 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 제조하기 위한 상이한 방법에 관한 것이다.
국제특허 공개 WO 2004/032920호는 아토르바스타틴 칼슘의 불량한 저장 안정성을 개시하고 있고 또 이 화합물이 열, 광, 수분 및 낮은 pH 조건에 의한 나쁜 영향을 받기 쉬운 것으로 개시하고 있다. 화합물의 비정질 형태는 이러한 나쁜 조건의 영향을 더 받기 쉬운 것이라 여겨졌다. 상기 공개에 기재된 바와 같이, 제제화된 비정질 아토르바스타틴 칼슘 고형 투여 형태는 불활성 분위기에서 저장시 분해로부터 보호되었고, 가스 불투과성인 층에 의해 외부 환경으로부터 보호되었다. 일례로서, 상기 약물을 함유하는 정제는 아르곤 분위기를 갖는 알루미늄 호일 블리스터(blister)로 포장되었다.
향상된 안정성을 갖는 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 상업적 규모로 제공할 필요가 남아있다.
발명의 요약
일개 요지로서, 본 발명은 약 2 내지 약 8 중량%의 물 함량을 갖는 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 포함한다.
다른 요지로서, 본 발명은 물 함량이 약 2 내지 약 8 중량%이고 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 유기 화합물 불순물 총 함량이 약 1 면적%(area-percent) 미만인 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 포함한다.
다른 요지로서, 본 발명은 물 함량이 약 2 내지 약 8 중량%이고 약학적 부형제 또는 첨가제를 더 포함하는 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 포함한다. 상기 유용한 첨가제의 예는 약 0.05 내지 약 0.2 중량%의 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트 또는 2 또는 그 이상의 혼합물과 같은 산화방지제이다.
다른 요지로서, 본 발명은 물 함량이 약 2 내지 약 8 중량%이고 수분에 실질적으로 불투과성인 제1 밀폐 용기에 포장되어 있고, 상기 제1 용기는 수분에 실질적으로 불투과성인 제2 밀폐 용기내에 배치되며, 또 상기 용기 사이의 공간은 1 이상의 불활성 가스, 건조제, 및 산소 흡수제를 함유하는, 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 포함한다.
다른 요지로서, 본 발명은 물 함량이 약 2 내지 약 8 중량%이고 수분에 실질적으로 불투과성인 제1 밀폐 용기에 포장되어 있고, 상기 제1 용기는 수분에 실질적으로 불투과성인 제2 밀폐 용기내에 배치되고 또 상기 제2 용기는 수분에 실질적으로 불투과성인 제3 밀폐 용기 내에 배치되며 또 상기 2개 용기 사이의 공간은 1 이상의 불활성 가스, 건조제, 및 산소 흡수제를 함유하는 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 물 함량이 약 2 내지 약 8 중량%이고,
(a) 아토르바스타틴 칼슘을 에스테르 용매에 용해시키고;
(b) 상기 용매를 제거하여 비정질 고체를 형성하며; 또
(c) 상기 비정질 고체를 습윤화된 분위기에 노출시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 포함한다.
상세한 설명
본 발명은 물 함량이 약 2 내지 약 8 중량%인 비정질 아토르바스타틴 칼슘이 저장되는 동안 향상된 안정성을 갖는다는 발견에 기초로 한 것이다. 본 발명의 일개 요지는 상기 수분 함량을 갖는 비정질 아토르바스타틴 칼슘이다.
본 발명의 다른 요지는 물 함량이 약 2 내지 약 8 중량%인 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 제조방법이다.
물 함량이 약 2 내지 약 8 중량%인 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 제조방법의 구체예는 다음 단계를 포함한다:
i. 아토르바스타틴 칼슘을 에스테르 용매에 용해시키고, 경우에 따라 약학적 부형제 또는 첨가제를 부가하는 단계;
ii. 상기 용매를 제거하여 비정질 잔류물을 생성하는 단계;
iii. 경우에 따라 상기 잔류물이 소망하는 입자 크기 분포를 생성하도록 미세화하며, 경우에 따라 건조시키는 단계; 및
iv. 상기 잔류물을 습윤화된 분위기에 노출시켜 물 함량이 약 2 내지 약 8 중량%인 안정한 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 생성하는 단계.
본 발명의 방법은 약학적 부형제 또는 첨가제를 부가하거나 부가하지 않고 아토르바스타틴 칼슘을 에스테르 용매에 용해시키는 것을 포함한다. 유용한 에스테르 용매는 비제한적으로 에틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 등을 포함한다. 상기 용액 중의 아토르바스타틴 칼슘의 농도는 6 내지 9% w/v로 다양할 것이지만, 상기 방법은 다른 농도를 이용하여서도 성공적으로 실시될 수 있다.
상기 용해 온도는 흔히 50 내지 85℃ 범위이다. 특정 아토르바스타틴 칼슘-용매 혼합물에 대한 적합한 온도는 개별 용매에서 아토르바스타틴 용해도의 다양성으로 인하여 상이한 용매에 따라 다양할 것이다. 상기 온도는 소망하는 용질 농도를 갖는 투명 용액을 얻도록 선택할 것이다.
일개 구체예로서, 1 이상의 약학적 부형제 또는 첨가제 또는 그의 혼합물은 용액에 용해될 수 있거나, 또는 부형제 또는 첨가제의 용액은 아토르바스타틴 칼슘 용액과 혼합될 수 있다. 사용될 수 있는 약학적 부형제 또는 첨가제는 비제한적으로 산화방지제, 계면활성제, 분산제, 윤활제 및 기타 안정화 첨가제를 포함한다. 적합한 산화방지제의 예는 비제한적으로 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트 등을 포함하며; 이들 물질은 비정질 아토르바스타틴 칼슘에 부가적인 저장 안정성을 제공할 수 있다.
최종 아토르바스타틴 칼슘 생성물 중의 산화방지제의 농도는 약 0.05 내지 약 0.2 중량%일 수 있고, 흔히 약 0.15 중량% 미만이지만, 부형제 및 첨가제의 농도는 다양하게 변할 수 있다. 약학적 부형제 또는 첨가제는 부형제 또는 첨가제의 안정성에 영향을 주지 않는 온도에서 아토르바스타틴 칼슘을 함유하는 에스테르 용매의 용액에 부가되며, 균질 용액을 얻기에 충분하게 혼합한다.
상기 용매는 교반되는 박막 건조, 분무 건조, 회전 증발(부치 회전증발기(Buchi Rotavapor)를 사용하는 것과 같은), 스핀-플래쉬 건조, 유동층 건조, 동결건조 또는 당업자에게 공지된 기타 수법 등의 소망하는 수법에 의해 상기 용액으로부터 제거될 수 있다.
교반되는 박막 건조기를 이용하는 경우, 상기 장치의 온도 약 50 내지 약 120℃가 유용한 것으로 밝혀졌고, 건조는 약 650 mmHg 미만의 진공하에서 실시된다. 온도 및 진공 조건은 사용된 용매 및 장치의 특징에 따라서 달리할 수 있다.
용매를 제거한 후, 잔류물의 입자 크기를 감소시키는 것이 흔히 바람직한데, 이는 정제와 같은 투여 형태의 후속 제조가 일반적으로 미립자 크기를 필요로 하기 때문이다. 특정 구체예에서, 소망하는 입자 크기 분포는 D90 < 20 ㎛로 표시되며, 이것은 입자의 90 부피%가 20 ㎛ 미만의 직경을 가짐을 의미한다. 특정 예에서, 소망하는 입자 크기 분포는 D90 < 15 ㎛이다. 이러한 입자 크기 정보는 영국 워레스터셔에 소재하는 맬번 인스트루먼트 리미티드가 시판하는 맬번 레이저 광 산란 입자 크기 분석기를 이용하여 얻을 수 있다. 입자 크기 감소를 위해서는 젯 밀링법을 비롯한 다양한 수법이 유용하다. 일개 구체예로서, 상기 잔류물은 약 4.5 내지 6 kg/cm2 의 압력의 공기 또는 질소와 같은 가스를 이용한 젯 밀에서 미세화된다.
미세화된 비정질 아토르바스타틴 칼슘은 트레이 건조, 유동층 건조, 마이크로웨이브 건조, 벨트 건조, 회전 건조, 대기 건조, 오븐 건조 및 당업자에게 공지된 기타 건조 공법과 같은 적합한 건조 방법을 이용하고, 진공 및/또는 불활성 조건을 경우에 따라 적용하여 건조되어 잔류하는 용매를 제거할 수 있다. 일개 구체예로서, 미세화된 비정질 아토르바스타틴 칼슘은 약 25 내지 80℃의 온도에서 4 내지 7시간 동안 건조되어 가스 크로마토그래피에 의해 약 5000 ppm 미만의 잔류 용매 함량을 생성한다. 물론, 건조 온도 및 시간은 제거할 용매의 특성에 따라 달리 선택하며 비정질 아토르바스타틴 칼슘 자체에 영향을 주지 않도록 선택해야 한다. 일부 용매 제거 수법은 낮은 용매 함량을 가지고 있어서 더 이상 건조를 필요로 하지 않는 잔류물을 생성할 것이다.
비정질 아토르바스타틴 칼슘은 공기 또는 불활성 가스와 같은 습윤화된 분위기에 노출된다. 습윤화된 분위기에서 상대적 습도는 최종 소망하는 수분 함량을 얻기 위해 전형적으로 약 60 내지 약 90% 범위이다. 노출은 2 내지 8 중량% 사이의 수분 함량을 갖는 최종 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 생성하기에 충분한 시간 동안 지속될 것이며, 이러한 시간은 상기 노출 양식 및 분위기의 수분 함량에 따라 다양할 것이다. 적합한 시간의 결정은 간단한 실험으로 정해질 수 있다.
건조 및 수분 노출은 순차적으로 실시될 필요는 없다. 본 발명의 일개 구체예로서, 건조 작업은 공기 또는 질소와 같은 습윤화된 가스가 용매 제거에 적합한 온도에서 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 통과 또는 위로 지나게함으로서 실시된다.
본 발명의 다른 요지는 상업적 규모로 유용하고 수분 및 불순물 함량을 유지하는 수분 함량이 약 2-8 중량%인 안정한 비정질 아토르바스타틴 칼슘에 대한 포장 환경을 제공한다.
본 발명의 안정한 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 저장하기 위한 포장 환경은 물 함량이 약 2 내지 8 중량%인 비정질 아토르바스타틴 칼슘을, 경우에 따라 산소 흡수제를 갖는, 경우에 따라 불활성 가스 환경을 갖는 및 경우에 따라 건조제를 갖는 불투과성 용기에 포장하는 것을 포함한다.
일개 구체예로서, 물 함량이 약 2 내지 8 중량%인 비정질 아토르바스타틴 칼슘을, 경우에 따라 불활성 가스를 갖는 수분 불투과성 용기에 포장한 다음, 건조제 파우치를 함유하고 경우에 따라 산소 흡수제 또는 불활성 가스를 갖거나 또는 이들 모두를 갖는 제2 수분 불투과성 용기에 넣고 또 상기 제2 용기를 건조제 및 불활성 가스를 함유하는 수분 불투과성 용기에 넣는 것을 포함하는 방법에 의해 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 안정성이 저장하는 동안 유지된다.
수분 불투과성 용기는 비제한적으로 적층 백, 글래스 용기, 금속 용기, 강성 플라스틱 용기 등을 비롯한 폴레에틸렌 또는 기타 중합체 백을 포함한다. 상기 중합체 백은 맑거나 투명할 수 있거나, 흑색 또는 백색과 같은 색상을 가질 수 있다.
유용한 불활성 가스는 비제한적으로 질소 및 아르곤을 포함한다. 유용한 산소 흡수제는 비제한적으로 분말 철 조성물 및 불포화 유기 화합물을 함유하는 조성물을 포함하며; 몇개 유형의 산소 흡수제 제품은 수분 및 산소를 모두 흡수하는 제품을 비롯하여 상업적으로 입수할 수 있다. 적합한 건조제는 건조된 실리카겔 또는 제올라이트와 같은 화학적으로 불활성인 물질을 포함한다. 건조제 및 산소 흡수제는 천 백, 종이 백과 같이 가스에 투과성인 파우치 또는 백, 또는 다공성 플라스틱 용기 형태로 함유될 것이다.
산소 흡수제의 분야는 최근의 특허문헌에 나타낸 바와 같이 발달하고 있다. 히메시마 등에 허여된 미국특허 제6,596,192 B2호는 액체 불포화 탄화수소, 전이 금속-유기 화합물 및 이산화칼슘, 염화칼슘 또는 염화마그네슘과 같은 무기 화합물을 함유하는 듀얼 산소-수분 흡수 조성물을 개시한다. 공개된 특허출원 공보 US 2005/0034599 A1호는 산화-증진 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로 코팅된 분말화된 철을 함유하는 산소 흡수성 조성물을 개시한다. 오래된 것이건 새로운 것이건 산소 흡수 조성물은 본 발명에 유용할 것이다.
일개 구체예로서, 저장 안정성 비정질 아토르바스타틴 칼슘은 물 함량이 약 2 내지 8 중량%인 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 경우에 따라 불활성 가스를 갖는 폴리에틸렌 백과 같은 불투과성 용기에 용기에 넣은 다음, 상기 용기를 건조제 파우치를 함유하고 경우에 따라 산소 흡수제 또는 불활성 가스를 갖거나 이들 모두를 갖는 폴리에틸렌 백과 같은 제2 불투과성 용기에 넣은 다음, 상기 제2 용기를 건조제 파우치를 함유하고 또 불활성 가스로 세척된 삼중 적층 폴리에틸렌-알루미늄 호일 백과 같은 제3 불투과성 용기에 넣은 다음, 마지막으로 상기 삼중 적층 백을 고밀도 폴리에틸렌 저장 용기(HDPE)에 넣고 그 용기를 밀봉하는 방법에 의해 달성된다. 전형적으로, 상기 백은 타이 또는 접착제를 사용하거나, 가열 용접 등에 의해 각각 밀봉될 것이다.
다른 구체예로서, 물 함량이 약 2 내지 8 중량%인 비정질 아토르바스타틴 칼슘 5 Kg을 제1 폴리에틸렌 백에 넣고, 그 백을 질소로 세척하고 과량의 질소를 제거한 다음 백을 밀봉한다. 제1 백을 제2 폴리에틸렌 백에 넣으며, 이 제2 백을 질소로 세척하고 산소 파우치(일본 도쿄에 소재하는 미쓰비시 가스 케미컬 컴패니가 제조한 상품명 AGELESS로서 10리터의 산소를 흡수하는 등급) 및 100 g의 실리카겔 건조제 파우치를 부가하고 이 제2 백을 밀봉한다. 제2 백을 100 g의 실리카겔 건조제 파우치를 함유하는 삼중 적층 백에 넣은 다음 상기 삼중 적층 백을 질소로 세척한 다음 가열 밀봉한다. 선적을 위해, 고밀도 폴리에틸렌 드럼과 같은 적합한 물리적 강도를 갖는 밀봉된 용기에 1 이상의 삼중 적층 백을 넣는다.
사용된 산소 흡수제 및 건조제 패키지의 실제 크기에 따라서 소망하는 양을 얻는데 1 이상의 패키지가 필요할 수 있다. 예컨대, 100 g의 실리카겔은 25 g 파우치 4개 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 안정한 비정질 아토르바스타틴 칼슘은 약학적 제제에 아주 적합하다. 일반적으로, 약학적 제제로 사용하기 위한 비정질 아토르바스타틴 칼슘은 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 측정된 바와 같이 약 1 면적% 이하의 총 유기 불순물 함량을 갖는 것이 필요하다.
안정한 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 제조하고 포장하는 본 발명의 방법은 간단하고, 비용 효과적이며 위험하지 않다.
이하의 실시예는 본 발명을 더욱 자세하게 설명하기 위한 특정 구체예를 설명하며 본 발명의 요지를 제한하는 것은 아니다.
도 1은 실시예 4의 비정질 아토르바스타틴 칼슘 생성물의 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법을 나타내는 개략도이다.
실시예
1
(4R-Cis)-1,1-디메틸에틸-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조
0-5℃에서 수소화 용기에 75 ml의 메탄올을 장입하였다. 15 g의 레이니 니켈을 질소 분위기하에서 100 ml의 물로 세척하고 동일 온도의 수소화 용기에 부가하였다. 14.3 ml의 수성 15-18% 암모니아를 부가한 다음 20.0 g의 (4R, Cis)-1,1-디메틸에틸-6-(2-시아노)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 45 ml의 메탄올에 용해시키고 용기에 부가하였다. 이 용기를 수소 압력 3 내지 3.5 Kg/cm2 하, 30-40℃에서 6-8시간 동안 유지시켰다. 반응 완료 후, 반응 덩어리를 플럭스 하소된(calcined) 규조토 층을 통하여 여과시키고 36 ml의 메탄올을 사용하여 세척하였다. 진공하, 60℃ 미만의 온도에서 상기 여액으로부터 용매를 증류시킨 다음 52 ml의 메탄올을 부가하고 다시 용매를 증류시키고, 또 52 ml 부분의 메탄올을 사용하여 상기 과정을 2회 더 반복하였다. 마지막으로, 용매를 완전히 증류시켜 카알 피셔법에 의해 측정된 약 5 중량% 이하의 수분 함량 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 약 95% 이상의 순도를 갖는 표제 화합물 18±2 g을 생성하였다.
실시예
2
(4R-Cis)-1,1-디메틸에틸-6[2[-(4-플루오로페닐]-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1YL]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트의 제조
80.0 g의 (4R-cis)-1,1-디메틸에틸-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트, 1200 ml의 시클로헥산 및 104 g의 (±)-4-플루오로-α-2-메틸-1-옥소프로필-γ-옥소-N-β-디페닐 벤젠을 25-30℃에서 15-20분간 교반하였다. 16 g의 피발산을 부가한 다음 반응 덩어리를 공비 조건하에서 가열 환류시켜 반응을 완료시켰다. 용매를 감압하 70℃ 미만에서 증발시켰다. 이소프로필 알코올(160 ml)를 부가하고 감압하에서 증발시켰다. 400 ml의 이소프로필 알코오을 50℃ 미만에서 잔류물에 부가한 다음 그 혼합물을 약 6-8 시간 동안 25-30℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 0-10℃로 더 냉각시킨 다음 2-3 시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고 160 ml의 이소프로필 알코올로 세척하였다. 분리된 고체를 60-70℃에서 건조시켜 120 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예
3
[R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 t-부틸 에스테르의 제조
110.0 g의 (4R-cis)-1,1-디메틸에틸-6[2[-(4-플루오로페닐]-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1YL]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트를 30-35℃에서 1100 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 물(396 ml)에 진한 염산(44ml)이 용해된 용액을 25-30℃에서 상기 반응 덩어리에 약 30-45분간 부가하였다. 상기 내용물을 25-30℃에서 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 그 반응 덩어리를 1100 ml의 물로 희석시켰다. 탄산나트륨(31.6 g)이 물(158 ml)에 용해된 용액을 10-15℃에서 부가함으로써 상기 반응 덩어리의 pH를 7-8로 조정하였다. 형성된 고체를 여과하고 550 ml의 물로 세척하였다. 습윤 고체를 924 ml의 아세토니트릴 및 365 ml의 물의 혼합물에 70-75℃에서 용해시켰다. 이 용액을 25-30℃에서 약 1- 2시간 동안 냉각시키고 석출한 고체를 여과하며 146 ml의 아세토니트릴 및 73 ml의 물의 혼합물로 세척하였다. 세척된 고체를 50-60℃에서 약 8-12시간 동안 건조시켜 85 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예
4
[R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미칼슘염 (비정질 아토르바스타틴 칼슘)의 제조
200.0 g의 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 t-부틸 에스테르, 500 ml의 물, 14.3 g의 수산화 나트륨 플레이크 및 1600 ml의 아세토니트릴을 약 2 시간 동안 40-45℃로 가열하였다. 아세트산 칼슘(31.8 g)이 물(318ml)에 용해된 용액을 40-45℃에서 30-60분간 서서히 상기 반응 덩어리에 부가하였다. 물(10 ml)에 수산화나트륨(1 g)이 용해된 용액을 더욱 부가하고, 이 반응 덩어리의 온도를 약 1시간 동안 70-80℃로 상승시켰다. 이 반응 덩어리를 플럭스 하소된 규조토층 상에서 60-65℃에서 여과하고 아세토니트릴(200 ml)로 세척하였다. 25-30℃에서 2400 ml의 물을 상기 여액에 부가한 다음 물(4ml)에 수산화나트륨(0.4 g)이 용해된 용액을 부가하고 70-80℃로 6-8시간 동안 가열하였다. 이 반응 덩어리를 약 2시간 동안 25-30℃로 냉각시키고, 얻어진 고체를 여과하며 또 물(500 ml)로 세척하였다. 이어 이 고체를 그 수분 함량이 약 2중량% 미만으로 될 때까지 건조시켰다. 고체를 60-70℃ 에서 1600 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 그 용액을 25-35℃로 즉시 냉각시켰다. 유기 층을 교반되는 박막을 통하여 감압하, 68-78℃에서 처리시킨 다음 고체 비정질 생성 물질을 90 부피 %의 입자가 입경 15 ㎛ l만으로 되는 입자 크기 분포로 미세화시켰다. 상기 물질을 60 내지 75℃의 유동층 건조기에서 4시간 동안 건조시킨 다음 습윤화된 공기(70-80% 상대 습도)를 상기 고체 상으로 2 내지 4시간 동안 통과시켜 카알 피셔법에 의한 수분 함량이 5.4중량% 이고 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC")에 의한 유기 화합물 순도가 99.6%인 비정질 아토르바스타틴 칼슘100 g을 얻었다.
상기 생성물 샘플의 X-선 회절 패턴은 도 1에 도시하며, 여기서 y축은 세기이고 x축 2θ 각(도)이다. 이 패턴은 Cu Kα 방사선(1.541Å)을 이용하여 얻었다.
실시예
5
부틸화된 히드록시아니솔을 사용한 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 안정화
160 g의 아토르바스타틴 칼슘을 1600 ml의 에틸 아세테이트에 부가한 다음 약 65 내지 75℃의 온도로 가열하여 투명 용액을 얻고, 이어 이 투명 용액을 약 25 내지 30℃로 냉각시켰다. 0.2 g의 부틸화된 히드록시아니솔을 상기 용액에 부가한 다음 약 5 내지 10분간 교반하였다. 유기 층을 셀라이트를 통하여 여과한 다음 160 ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 세척하고 유기 층을 교반되는 박막 건조기를 통하여 약 73 내지 78℃의 온도에서 약 650 mm Hg의 진공을 인가하면서 통과시켰다. 교반되는 박막 건조기로부터 얻은 고체 물질을 젯 밀에서 미세화시켜 입자크기 분 포가 D90 < 15 ㎛인 고체 물질을 생성하였다. 이 고체 물질을 유동층 건조기를 이용하여 약 68 내지 75℃에서 4시간 동안 건조시키고 그와 동시에 상대습도 70 내지 80%의 습윤 공기를 통과시켜 수분 함량이 3 내지 8 중량%인 안정한 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 얻었다. (수율: 80%).
미세화된 생성물의 물리적 특성은 다음과 같았다:
실시예
6
이하의 포장 과정을 실시하였다: 1) 6 중량% 물 함량을 갖는 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 폴리에틸렌 백에 먼저 포장한 다음 이를 밀봉하고; 2) 밀봉된 폴리에틸렌 백을 실리카겔 파우치를 갖는 흑색 폴리에틸렌 백에 질소 분위기하에서 넣은 다음 밀봉하고; 3) 밀봉된 흑색 폴리에틸렌 백을, 실리카겔 파우치를 갖는 삼중 적층 백에 넣고, 질소로 세척한 다음 밀봉시키며; 또 4) 밀봉된 적층 백을 HDPE 드럼에서 저장하였다.
40℃ 및 75% 상대습도에서 저장하는 동안 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 안정성은 다음 표에 나타내며, 이때 물은 카알 피셔법에 의해 결정하며, 총 유기 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정된 바와 같은 면적%로 나타낸다.
25℃ 및 60% 상대습도에서 저장하는 동안 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 안정성은 다음 표에 나타낸다.
2 내지 8℃에서 저장하는 동안 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 안정성은 다음 표에 나타낸다.
이들 데이터는 비정질 아토르바스타틴 칼슘이 저장 기간 동안 눈에 띄게 변화되지 않음을 나타낸다.
실시예
7
이하의 포장 과정을 실시하였다: 1) 2 중량% 물 함량을 갖는 비정질 아토르 바스타틴 칼슘을 백색 폴리에틸렌 백에 먼저 포장한 다음 이 백을 질소로 세척한 다음 밀봉하고; 2) 밀봉된 백색 폴리에틸렌 백을 실리카겔 파우치 및 산소 흡수제 백을 갖는 흑색 폴리에틸렌 백에 넣은 다음 이 흑색 백을 질소로 세척한 다음 밀봉하며; 3) 밀봉된 흑색 폴리에틸렌 백을, 실리카겔 파우치를 갖는 삼중 적층 백에 넣고, 상기 적층 백을 질소로 세척한 다음 밀봉시키며; 또 4) 밀봉된 적층 백을 HDPE 드럼에서 저장하였다.
40℃ 및 75% 상대습도에서 저장하는 동안 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 안정성은 다음 표에 나타낸다.
25℃ 및 60% 상대습도에서 저장하는 동안 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 안정성은 다음 표에 나타낸다.
2 내지 8℃에서 저장하는 동안 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 안정성은 다음 표에 나타낸다.
이들 데이터는 비정질 아토르바스타틴 칼슘이 저장 기간 동안 눈에 띄게 변화되지 않음을 나타낸다.
실시예
8
비정질 아토르바스타틴 칼슘의 시판되는 크기의 뱃치를 다음과 같이 포장하였다:
a) 6 중량% 물 함량을 갖는 비정질 아토르바스타틴 칼슘을 투명 폴리에틸렌 백에 먼저 넣고, 공기를 제거한 다음 투명 폴리에틸렌 백을 밀봉시키고;
b) 밀봉된 투명 폴리에틸렌 백을 실리카겔 파우치 및 산소 흡수제 패키지를 갖는 흑색 폴리에틸렌 백에 넣은 다음 이 흑색 폴리에틸렌 백을 질소로 세척한 다음 밀봉하며; 또
c) 상기 밀봉된 흑색 폴리에틸렌 백을, 실리카겔 파우치를 갖는 삼중 적층 백에 넣은 다음 이 적층 백을 질소로 세척한 다음 밀봉시킨다.
40℃ 및 75% 상대습도에서 저장하는 동안 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 안정성은 다음 표에 나타낸다.
25℃ 및 60% 상대습도에서 저장하는 동안 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 안정성은 다음 표에 나타낸다.
2 내지 8℃에서 저장하는 동안 비정질 아토르바스타틴 칼슘의 안정성은 다음 표에 나타낸다.
이들 데이터는 비정질 아토르바스타틴 칼슘이 저장 기간 동안 눈에 띄게 변화되지 않음을 나타낸다.
Claims (20)
- 약 2 내지 약 8 중량%의 물 함량을 갖는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 1항에 있어서, 약 4 내지 약 7 중량%의 물 함량을 갖는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 1항에 있어서, 약 3 내지 약 6 중량%의 물 함량을 갖는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 1항에 있어서, 약 4 내지 약 6 중량%의 물 함량을 갖는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 1항에 있어서,(a) 아토르바스타틴 칼슘을 에스테르 용매에 용해시키고;(b) 상기 용매를 제거하여 비정질 고체를 형성하며; 또(c) 상기 비정질 고체를 습윤화된 분위기에 노출시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 5항에 있어서, (a)의 에스테르 용매가 에틸 아세테이트를 포함하는 비정 질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 5항에 있어서, (b)에서 용매 제거는 교반되는 박막 건조, 분무 건조, 회전 증발, 스핀-플래쉬 건조, 유동층 건조 또는 동결건조에 의해 실시되는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 5항에 있어서, (b)에서 용매 제거는 교반되는 박막 건조에 의해 실시되는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 5항에 있어서, (c)의 습윤화된 분위기는 약 60 내지 약 90% 상대 습도를 갖는 공기를 포함하는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 5항에 있어서, (c)의 습윤화된 분위기는 약 60 내지 약 80℃의 온도인 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 1항에 있어서, 약학적 부형제 또는 첨가제를 더 포함하는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 1항에 있어서, 산화방지제 첨가제를 더 포함하는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 1항에 있어서, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트 또는 2 또는 그 이상의 혼합물을 더 포함하는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 1항에 있어서, 약 0.05 내지 0.2 중량%의 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트 또는 2 또는 그 이상의 혼합물을 더 포함하는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 1항에 있어서, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 총 유기 화합물 불순물 함량이 약 1 면적% 미만인 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 15항에 있어서, 수분에 실질적으로 불투과성인 제1 밀폐 용기에 포장되어 있고, 상기 제1 용기는 수분에 실질적으로 불투과성인 제2 밀폐 용기내에 배치되며, 또 상기 용기 사이의 공간에는 1 이상의 불활성 가스, 건조제, 및 산소 흡수제가 제공되는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 15항에 있어서, 수분에 실질적으로 불투과성인 제1 밀폐 용기에 포장되어 있고, 상기 제1 용기는 수분에 실질적으로 불투과성인 제2 밀폐 용기내에 배치되고 또 상기 제2 용기는 수분에 실질적으로 불투과성인 제3 밀폐 용기 내에 배치되고 또 상기 제2 용기는 수분에 실질적으로 불투과성인 제3 밀폐 용기 내에 배치되며 또 상기 2개 용기 사이의 공간에는 1 이상의 불활성 가스, 건조제, 및 산소 흡수제가 제공되는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 2개 용기 사이의 공간에는 1 이상의 불활성 가스, 건조제 및 산소 흡수제가 제공되어 있는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 2개 용기 사이의 공간에는 산소 흡수제가 제공되어 있는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
- 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 용기가 중합체 백을 포함하는 비정질 아토르바스타틴 칼슘.
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