JPH11322605A - ドパミン取り込み阻害剤含有製剤 - Google Patents
ドパミン取り込み阻害剤含有製剤Info
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- JPH11322605A JPH11322605A JP14058998A JP14058998A JPH11322605A JP H11322605 A JPH11322605 A JP H11322605A JP 14058998 A JP14058998 A JP 14058998A JP 14058998 A JP14058998 A JP 14058998A JP H11322605 A JPH11322605 A JP H11322605A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 本発明は、安定性に優れた、一般式（Ｉ）に
表される化合物又はその塩を含有する安定な医薬製剤を
提供することを課題とする。 【解決手段】 下記に示す、一般式（１）に表される化
合物及び／又は生理的に許容されるその塩を含有する固
形の医薬用組成物を、酸素及び水蒸気透過性の良い包材
を用いて一次包装し、該包装物を脱酸素剤及び乾燥剤と
ともに酸素及び水蒸気透過性の低い包材を用いて二次包
装したことを特徴とする、医薬製剤を提供する。本発明
によれば、一般式（Ｉ）に表される化合物を含有する固
形剤を安定化した医薬用製剤を提供することができる。 【化１】 一般式（１） （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ上記
と同じものを表し、ｍは０〜３の整数を表す。）
表される化合物又はその塩を含有する安定な医薬製剤を
提供することを課題とする。 【解決手段】 下記に示す、一般式（１）に表される化
合物及び／又は生理的に許容されるその塩を含有する固
形の医薬用組成物を、酸素及び水蒸気透過性の良い包材
を用いて一次包装し、該包装物を脱酸素剤及び乾燥剤と
ともに酸素及び水蒸気透過性の低い包材を用いて二次包
装したことを特徴とする、医薬製剤を提供する。本発明
によれば、一般式（Ｉ）に表される化合物を含有する固
形剤を安定化した医薬用製剤を提供することができる。 【化１】 一般式（１） （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ上記
と同じものを表し、ｍは０〜３の整数を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は一般式（４）に代表
される、部分構造式（１）、（２）及び（３）を全て有
する化合物を有効成分とする医薬製剤に関する。また、
ストリップ包装,ＰＴＰ包装,スティック包装,分包包装
等固形剤のユニット包装形態に適応される。
される、部分構造式（１）、（２）及び（３）を全て有
する化合物を有効成分とする医薬製剤に関する。また、
ストリップ包装,ＰＴＰ包装,スティック包装,分包包装
等固形剤のユニット包装形態に適応される。
【０００２】
【従来の技術】部分構造式（１）、（２）及び（３）を
全て含有する化合物の内、一般式（４）に表される化合
物及びその塩は、神経終末におけるドパミン再取込み阻
害作用を有し、中枢神経系用、特にパーキンソン病治療
用として有用なドパミン再取込み阻害剤である。この内
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］
−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ）プロピ
ルピペラジン（化合物１）及びその塩は経時的に着色，
分解することが本発明者らの検討により明らかになっ
た。そのため、製剤化した場合、製剤の着色及び製剤中
の化学式（１）である化合物又はその塩の安定性が懸念
され、安定性を確保することが必要であることを本発明
者らは見いだした。一般に、薬物の安定性に影響を与え
る因子としては、光，水分，酸素，ｐＨ等が考えられ
る。これに対し、アスコルビン酸，ＥＤＴＡ等の抗酸化
剤、有機酸及びその塩，鉱酸及びその塩等のｐＨ調節剤
等の添加剤を用いる方法により安定化する事が常法とし
て知られている。また、防湿包装，遮光包装，酸素を除
いた包装等、包装材料及び形態に機能性を付与し、安定
化をはかることも常法のひとつである。しかし、本発明
者らの検討によれば、抗酸化剤やｐＨ調節剤等の添加剤
では化合物１又はその塩の着色及び分解を抑制できなか
った。そこで、包装による安定化の検討を行った。水分
に対しては防湿包装が、酸素を除いた包装としては窒素
等不活性ガス置換包装や脱酸素剤を用いた包装が考えら
れるが、これら単独では着色及び分解抑制が不十分であ
った。
全て含有する化合物の内、一般式（４）に表される化合
物及びその塩は、神経終末におけるドパミン再取込み阻
害作用を有し、中枢神経系用、特にパーキンソン病治療
用として有用なドパミン再取込み阻害剤である。この内
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］
−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ）プロピ
ルピペラジン（化合物１）及びその塩は経時的に着色，
分解することが本発明者らの検討により明らかになっ
た。そのため、製剤化した場合、製剤の着色及び製剤中
の化学式（１）である化合物又はその塩の安定性が懸念
され、安定性を確保することが必要であることを本発明
者らは見いだした。一般に、薬物の安定性に影響を与え
る因子としては、光，水分，酸素，ｐＨ等が考えられ
る。これに対し、アスコルビン酸，ＥＤＴＡ等の抗酸化
剤、有機酸及びその塩，鉱酸及びその塩等のｐＨ調節剤
等の添加剤を用いる方法により安定化する事が常法とし
て知られている。また、防湿包装，遮光包装，酸素を除
いた包装等、包装材料及び形態に機能性を付与し、安定
化をはかることも常法のひとつである。しかし、本発明
者らの検討によれば、抗酸化剤やｐＨ調節剤等の添加剤
では化合物１又はその塩の着色及び分解を抑制できなか
った。そこで、包装による安定化の検討を行った。水分
に対しては防湿包装が、酸素を除いた包装としては窒素
等不活性ガス置換包装や脱酸素剤を用いた包装が考えら
れるが、これら単独では着色及び分解抑制が不十分であ
った。
【０００３】
【化５】 一般式（１） （但し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロ
ゲン原子を表す。）
ゲン原子を表す。）
【０００４】
【化６】 一般式（２）
【０００５】
【化７】 一般式（３） （但し、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に水素原
子、置換基を有していても良い芳香族或いは炭素数１〜
４脂肪族のアルキル基、置換基を有していても良い芳香
族或いは炭素数１〜４の脂肪族アルキルカルボニル基を
表し、且つ、Ｒ４、Ｒ５の少なくとも一方は置換基を有
していても良い芳香族アルキル基であるものとする。）
子、置換基を有していても良い芳香族或いは炭素数１〜
４脂肪族のアルキル基、置換基を有していても良い芳香
族或いは炭素数１〜４の脂肪族アルキルカルボニル基を
表し、且つ、Ｒ４、Ｒ５の少なくとも一方は置換基を有
していても良い芳香族アルキル基であるものとする。）
【０００６】
【化８】 一般式（４） （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ上記
と同じものを表し、ｍは０〜３の整数を表す。）
と同じものを表し、ｍは０〜３の整数を表す。）
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は前記技術を鑑
みなされたものであり、安定性に優れた、化合物１に代
表される部分構造式（１）、（２）及び（３）を全て有
する化合物又はその塩を含有する医薬製剤を提供するこ
とを課題とする。
みなされたものであり、安定性に優れた、化合物１に代
表される部分構造式（１）、（２）及び（３）を全て有
する化合物又はその塩を含有する医薬製剤を提供するこ
とを課題とする。
【０００８】
【課題の解決手段】本発明者らは、前記課題を解決する
ため鋭意研究を重ねた結果、部分構造式（１）、（２）
及び（３）の全てを含有する化合物及びその塩の内、化
合物１の塩を含有する固形剤を酸素及び水蒸気透過性の
良い包材を用いて一次包装し、脱酸素剤及び乾燥剤とと
もに酸素及び水蒸気透過性の低い包材を用いて二次包装
することで、化合物１又はその塩を医薬製剤として安定
化しうることを見出し、本発明を完成させるに至った。
ため鋭意研究を重ねた結果、部分構造式（１）、（２）
及び（３）の全てを含有する化合物及びその塩の内、化
合物１の塩を含有する固形剤を酸素及び水蒸気透過性の
良い包材を用いて一次包装し、脱酸素剤及び乾燥剤とと
もに酸素及び水蒸気透過性の低い包材を用いて二次包装
することで、化合物１又はその塩を医薬製剤として安定
化しうることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
【発明の実施の形態】一般式（４）に表される化合物
は、有機溶媒中、酸と混合する等により塩とすることが
できる。この場合、酸としては、例えば塩酸，リン酸，
硫酸等の鉱酸、クエン酸，シュウ酸，フマル酸，マレイ
ン酸等の有機酸が挙げられる。これらのうち最も好まし
いのは、取り扱い，経済性，物性面より塩酸である。さ
らに、塩酸塩は三塩酸塩であることが望ましい。又、化
合物としては化合物１が特に好ましい。これは、この形
態が最も安定に存在するからである。本発明の医薬製剤
の固形剤に於いて、化合物１又はその塩は、ドパミン取
り込み阻害作用の有効性、製剤の成形性、服用性より、
固形剤中に０．１〜５０％、好ましくは１〜３０％含ま
れる。又、該固形剤は任意成分としてＤ−マンニトール
を含有することが好ましい。これは、該固形剤が種々の
固形剤の中で特に化合物１に代表される、一般式（４）
に表される化合物類を安定に含有することが出来るから
である。固形剤は、錠剤，カプセル剤，散剤，細粒剤，
顆粒剤等あるが、服用性，製造コストより錠剤が好まし
い。
は、有機溶媒中、酸と混合する等により塩とすることが
できる。この場合、酸としては、例えば塩酸，リン酸，
硫酸等の鉱酸、クエン酸，シュウ酸，フマル酸，マレイ
ン酸等の有機酸が挙げられる。これらのうち最も好まし
いのは、取り扱い，経済性，物性面より塩酸である。さ
らに、塩酸塩は三塩酸塩であることが望ましい。又、化
合物としては化合物１が特に好ましい。これは、この形
態が最も安定に存在するからである。本発明の医薬製剤
の固形剤に於いて、化合物１又はその塩は、ドパミン取
り込み阻害作用の有効性、製剤の成形性、服用性より、
固形剤中に０．１〜５０％、好ましくは１〜３０％含ま
れる。又、該固形剤は任意成分としてＤ−マンニトール
を含有することが好ましい。これは、該固形剤が種々の
固形剤の中で特に化合物１に代表される、一般式（４）
に表される化合物類を安定に含有することが出来るから
である。固形剤は、錠剤，カプセル剤，散剤，細粒剤，
顆粒剤等あるが、服用性，製造コストより錠剤が好まし
い。
【００１０】＜固形剤の製造例１〜７＞表１に示した処
方及び図１の製法に従い、錠剤を作成した。得られた錠
剤を４０℃ ７５％ＲＨ,６ヶ月において保存し、製剤の
着色、製剤中の化合物１の三塩酸の残存率より安定性を
評価した。（表中＊１は賦形剤を表す。）
方及び図１の製法に従い、錠剤を作成した。得られた錠
剤を４０℃ ７５％ＲＨ,６ヶ月において保存し、製剤の
着色、製剤中の化合物１の三塩酸の残存率より安定性を
評価した。（表中＊１は賦形剤を表す。）
【００１１】
【表１】
【００１２】＜安定性評価＞ １）錠剤の着色 錠剤の白色度を色差計を用いて測定し、開始時に対する
色差を求めた。結果を表２に示す。 ２）錠剤中の化合物１の三塩酸塩の安定性 錠剤を十分に粉砕混合し、メタノールを加えて振とう
後、メタノール抽出液を高速液体クロマトグラフィーに
供した。化合物１の三塩酸塩の開始時の定量値に対する
経時６ヶ月の定量値より残存率を求めた。結果を表３に
示す。
色差を求めた。結果を表２に示す。 ２）錠剤中の化合物１の三塩酸塩の安定性 錠剤を十分に粉砕混合し、メタノールを加えて振とう
後、メタノール抽出液を高速液体クロマトグラフィーに
供した。化合物１の三塩酸塩の開始時の定量値に対する
経時６ヶ月の定量値より残存率を求めた。結果を表３に
示す。
【００１３】本発明の医薬用製剤に用いる錠剤は、賦形
剤を白糖とした製造例４では顕著な着色を示し、残存率
は約８０％と低かった。賦形剤をＤ−マンニトールとし
た製造例２,乳糖とした製造例１,結晶セルロースとした
製造例７は淡紫色に着色したが、製造例４に比べて色差
は顕著に小さく、着色が抑制された。特に製造例２で着
色抑制は顕著であった。また、残存率において、賦形剤
をＤ−マンニトールとした製造例２,乳糖とした製造例
１,結晶セルロースとした製造例７は約９５％であり、
他に比べて安定であり、特に製造例２の残存率が最も高
く安定であった。しかし、製造時に白色である錠剤が経
時により着色変化することは、商品価値の低下を招き、
また、残存率が約９５％では安定性が不十分であり、さ
らに安定化検討が必要であることがわかった。
剤を白糖とした製造例４では顕著な着色を示し、残存率
は約８０％と低かった。賦形剤をＤ−マンニトールとし
た製造例２,乳糖とした製造例１,結晶セルロースとした
製造例７は淡紫色に着色したが、製造例４に比べて色差
は顕著に小さく、着色が抑制された。特に製造例２で着
色抑制は顕著であった。また、残存率において、賦形剤
をＤ−マンニトールとした製造例２,乳糖とした製造例
１,結晶セルロースとした製造例７は約９５％であり、
他に比べて安定であり、特に製造例２の残存率が最も高
く安定であった。しかし、製造時に白色である錠剤が経
時により着色変化することは、商品価値の低下を招き、
また、残存率が約９５％では安定性が不十分であり、さ
らに安定化検討が必要であることがわかった。
【００１４】
【表２】
【００１５】
【表３】
【００１６】薬物の安定化の方法として、防湿,脱酸素,
遮光等の機能を付与した包装がある。固形剤のユニット
包装においては、包装材料により上記機能を付与するこ
とができる。
遮光等の機能を付与した包装がある。固形剤のユニット
包装においては、包装材料により上記機能を付与するこ
とができる。
【００１７】上記固形剤の一次包装の包装形態としては
ＳＰ包装，分包包装，スティック包装，ＰＴＰ包装等の
包装形態があるが、錠剤，散剤，カプセル剤等、剤形に
適した包装形態を選択することができる。本発明の医薬
製剤で、かかる包装は唯一種の材料を用いて行うことも
可能であるし、二種以上を用いて行うことも可能であ
る。二種以上の材料で包装する場合には該包装形態内部
に於けるグロースとしての透過度をもって透過度とす
る。一次包装の包材は、一次包装内の酸素を脱酸素剤
が、水分を乾燥剤が吸収することが必要なため、適度な
酸素透過性及び水蒸気透過性を有する包材を含む事が必
須である。この包材としてポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、
ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエステル（ＰＥＴ）、ポ
リスチレン（ＰＳ）、セロハン（ＰＴ）、紙、ポリエチ
レン（ＰＥ）、アイオノマー、エチレン・酢酸ビニルコ
ポリマー（ＥＶＡ）、及びナイロンが好ましく、透明
性、成形性及び汎用性よりＰＶＣ又はＰＰが最も好まし
い。これらは、単体として又はラミネートフィルムとし
て用いても良い。又、脱酸素剤や乾燥剤としては通常使
用されているものを使用することが出来、例えば、脱酸
素剤であればカテコール、アスコルビン酸、アスコルビ
ン酸誘導体、還元型酸化鉄等が好ましく例示でき、これ
らの内では、経済性,汎用性,安全性より還元型酸化鉄が
特に好ましい。乾燥剤であれば、シリカゲル、酸化カル
シウム、酸化マグネシウム、五酸化燐、酸化アルミニウ
ム、塩化カルシウム等が好ましく例示でき、これらの中
では、シリカゲル及び塩化カルシウムが、吸湿性、吸湿
後の物性、汎用性などの点で特に好ましい。シリカゲル
は例えばＪＩＳの包装用シリカゲルや錠剤タイプのシリ
カゲルがあるが、特に指定はない。
ＳＰ包装，分包包装，スティック包装，ＰＴＰ包装等の
包装形態があるが、錠剤，散剤，カプセル剤等、剤形に
適した包装形態を選択することができる。本発明の医薬
製剤で、かかる包装は唯一種の材料を用いて行うことも
可能であるし、二種以上を用いて行うことも可能であ
る。二種以上の材料で包装する場合には該包装形態内部
に於けるグロースとしての透過度をもって透過度とす
る。一次包装の包材は、一次包装内の酸素を脱酸素剤
が、水分を乾燥剤が吸収することが必要なため、適度な
酸素透過性及び水蒸気透過性を有する包材を含む事が必
須である。この包材としてポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、
ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエステル（ＰＥＴ）、ポ
リスチレン（ＰＳ）、セロハン（ＰＴ）、紙、ポリエチ
レン（ＰＥ）、アイオノマー、エチレン・酢酸ビニルコ
ポリマー（ＥＶＡ）、及びナイロンが好ましく、透明
性、成形性及び汎用性よりＰＶＣ又はＰＰが最も好まし
い。これらは、単体として又はラミネートフィルムとし
て用いても良い。又、脱酸素剤や乾燥剤としては通常使
用されているものを使用することが出来、例えば、脱酸
素剤であればカテコール、アスコルビン酸、アスコルビ
ン酸誘導体、還元型酸化鉄等が好ましく例示でき、これ
らの内では、経済性,汎用性,安全性より還元型酸化鉄が
特に好ましい。乾燥剤であれば、シリカゲル、酸化カル
シウム、酸化マグネシウム、五酸化燐、酸化アルミニウ
ム、塩化カルシウム等が好ましく例示でき、これらの中
では、シリカゲル及び塩化カルシウムが、吸湿性、吸湿
後の物性、汎用性などの点で特に好ましい。シリカゲル
は例えばＪＩＳの包装用シリカゲルや錠剤タイプのシリ
カゲルがあるが、特に指定はない。
【００１８】かくして得られた酸素及び水蒸気透過性の
良い包材で一次包装された固形剤は、上記脱酸素剤や乾
燥剤と共に、ピロー包装、シュリンク包装等の酸素及び
水蒸気透過性の低い包材を用いて二次包装され、本発明
の医薬製剤となる。この内、脱酸素剤及び乾燥剤を入れ
やすいこと、汎用性よりピロー包装が好ましい。
良い包材で一次包装された固形剤は、上記脱酸素剤や乾
燥剤と共に、ピロー包装、シュリンク包装等の酸素及び
水蒸気透過性の低い包材を用いて二次包装され、本発明
の医薬製剤となる。この内、脱酸素剤及び乾燥剤を入れ
やすいこと、汎用性よりピロー包装が好ましい。
【００１９】かかる酸素及び水蒸気透過性の低い包材と
しては、例えば、アルミ箔（Ａｌ）、アルミ蒸着、シリ
カ蒸着、エチレンービニルアルコール共重合体（ＥＶＯ
Ｈ）、延伸ポリビニルアルコール（ＯＶ）等のポリビニ
ルアルコール系、ポリ塩化ビニリデンをコートしたＫコ
ートセロハン、Ｋコート延伸ポリプロピレン（ＫＯ
Ｐ）、Ｋコートポリエステル（ＫＰＥＴ）及びＫコート
ナイロン等がある。これらは、単体として用いても良い
が、更に十分な防湿性及びガスバリヤ−性が必要であ
り、また、機械的強度、ヒートシール性よりラミネート
フィルムとして通常用いる。例えば、ＰＥＴ／Ａｌ／Ｐ
Ｅ（１２／７／４０）、延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）
／ＰＥ／Ａｌ／ＰＥ（２０／１５／９／４０）、ＫＯＰ
／ＰＥ／Ａｌ／ＰＥ（２０／１５／９／４０）、ＫＯＰ
／ＰＥ（２０／５０）、ＫＰＥＴ／ＰＥ（１２／５
０）、ＯＰＰ／ＥＶＯＨ／ＰＥ（２０／１７／４）、Ｏ
Ｖ／ＰＥ（１５／４０）等がある。なお、（ ）内数字
は各構成材質の厚み（μｍ）を示し、厚みについては特
に指定はないが、上記酸素及び水蒸気透過性が低いこと
が必要である。さらに脱酸素剤の効果持続を考慮し、酸
素に関しては、酸素透過度が２０ｍＬ／ｍ2・ａｔｍ・
２４ｈｒ以下（２０〜２５℃,厚さ２００μｍ）である
ことが必要である。
しては、例えば、アルミ箔（Ａｌ）、アルミ蒸着、シリ
カ蒸着、エチレンービニルアルコール共重合体（ＥＶＯ
Ｈ）、延伸ポリビニルアルコール（ＯＶ）等のポリビニ
ルアルコール系、ポリ塩化ビニリデンをコートしたＫコ
ートセロハン、Ｋコート延伸ポリプロピレン（ＫＯ
Ｐ）、Ｋコートポリエステル（ＫＰＥＴ）及びＫコート
ナイロン等がある。これらは、単体として用いても良い
が、更に十分な防湿性及びガスバリヤ−性が必要であ
り、また、機械的強度、ヒートシール性よりラミネート
フィルムとして通常用いる。例えば、ＰＥＴ／Ａｌ／Ｐ
Ｅ（１２／７／４０）、延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）
／ＰＥ／Ａｌ／ＰＥ（２０／１５／９／４０）、ＫＯＰ
／ＰＥ／Ａｌ／ＰＥ（２０／１５／９／４０）、ＫＯＰ
／ＰＥ（２０／５０）、ＫＰＥＴ／ＰＥ（１２／５
０）、ＯＰＰ／ＥＶＯＨ／ＰＥ（２０／１７／４）、Ｏ
Ｖ／ＰＥ（１５／４０）等がある。なお、（ ）内数字
は各構成材質の厚み（μｍ）を示し、厚みについては特
に指定はないが、上記酸素及び水蒸気透過性が低いこと
が必要である。さらに脱酸素剤の効果持続を考慮し、酸
素に関しては、酸素透過度が２０ｍＬ／ｍ2・ａｔｍ・
２４ｈｒ以下（２０〜２５℃,厚さ２００μｍ）である
ことが必要である。
【００２０】上記酸素及び水蒸気透過性の低い包装は、
真空包装、ガス置換包装等が可能であるが、脱酸素剤を
封入することにより、この様な効果を充分担うことが出
来るので任意に行えば良く、設備費が安価であること、
乾燥剤とともにピロー包装中に直接封入できることよ
り、脱酸素剤を使用するにとどめることが好ましい。
真空包装、ガス置換包装等が可能であるが、脱酸素剤を
封入することにより、この様な効果を充分担うことが出
来るので任意に行えば良く、設備費が安価であること、
乾燥剤とともにピロー包装中に直接封入できることよ
り、脱酸素剤を使用するにとどめることが好ましい。
【００２１】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明について更に
詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるもの
ではない。
詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるもの
ではない。
【００２２】＜実施例１〜８,比較例１〜４＞ ［製剤の調製］下記処方及び図２の製法に従い、錠剤を
作成した。得られた錠剤をＰＴＰ包装し、さらに二次包
装し、実施例には脱酸素剤及び乾燥剤を、比較例３は脱
酸素剤を、比較例４は乾燥剤を、ＰＴＰ包装と二次包装
の間に封入した。
作成した。得られた錠剤をＰＴＰ包装し、さらに二次包
装し、実施例には脱酸素剤及び乾燥剤を、比較例３は脱
酸素剤を、比較例４は乾燥剤を、ＰＴＰ包装と二次包装
の間に封入した。
【００２３】 ［処方］ 化合物１の三塩酸 １０ 重量部 Ｄーマンニトール ７２.７５ 結晶セルロース ５ 重量部 クロスカロメロースナトリウム ７ 重量部 ヒドロキシプロピルセルロース ５ 重量部 ステアリン酸ナトリウム ０．７５重量部 （合計） １００ 重量部
【００２４】［製法］製造は図２に示すフローシートに
従って行った。即ち、化合物１の三塩酸塩、Ｄ−マンニ
トール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウ
ム及びヒドロキシプロピルセルロースをＶ型混合機を用
いて十分混合し、バーチカルグラニュレーターを用いて
造粒し、乾燥後篩過し、打錠用顆粒を得た。この打錠用
顆粒とステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠し、錠
剤を得た。
従って行った。即ち、化合物１の三塩酸塩、Ｄ−マンニ
トール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウ
ム及びヒドロキシプロピルセルロースをＶ型混合機を用
いて十分混合し、バーチカルグラニュレーターを用いて
造粒し、乾燥後篩過し、打錠用顆粒を得た。この打錠用
顆粒とステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠し、錠
剤を得た。
【００２５】［製剤］製剤の包装材料は表４に示す。
【００２６】
【表４】
【００２７】［安定性評価］錠剤の着色、錠剤中の化合
物１の三塩酸塩の残存率より、４０℃ ７５％ＲＨ,経時
６ヶ月における製剤の安定性を評価した。
物１の三塩酸塩の残存率より、４０℃ ７５％ＲＨ,経時
６ヶ月における製剤の安定性を評価した。
【００２８】１）錠剤の着色 錠剤の白色度を色差計を用いて測定し、開始時に対する
色差を求めた。結果を表５に示す。この表より、実施例
１〜８の４０℃ ７５％ＲＨ、経時６ヶ月における色差
は２以下であり、外観は白色を示した。これより、錠剤
の着色は完全に抑制されたことがわかる。また、固形剤
のみでは不十分であった着色抑制が、本発明の包装形態
を有する医薬用製剤とすることで、完全に抑制されたこ
とがわかる。さらに、実施例１は比較例３,比較例４と
ＰＴＰ包装及び二次包装は同じであるが、乾燥剤未封入
の比較例３,脱酸素剤未封入の比較例４に対し、乾燥剤
及び脱酸素剤併用の実施例１は顕著に着色が抑制されて
おり、脱酸素剤及び乾燥剤の併用が必要であることも示
唆された。
色差を求めた。結果を表５に示す。この表より、実施例
１〜８の４０℃ ７５％ＲＨ、経時６ヶ月における色差
は２以下であり、外観は白色を示した。これより、錠剤
の着色は完全に抑制されたことがわかる。また、固形剤
のみでは不十分であった着色抑制が、本発明の包装形態
を有する医薬用製剤とすることで、完全に抑制されたこ
とがわかる。さらに、実施例１は比較例３,比較例４と
ＰＴＰ包装及び二次包装は同じであるが、乾燥剤未封入
の比較例３,脱酸素剤未封入の比較例４に対し、乾燥剤
及び脱酸素剤併用の実施例１は顕著に着色が抑制されて
おり、脱酸素剤及び乾燥剤の併用が必要であることも示
唆された。
【００２９】
【表５】
【００３０】２）錠剤中の化合物１の三塩酸塩の安定性 錠剤を十分に粉砕混合し、メタノールを加えて振とう
後、メタノール抽出液を高速液体クロマトグラフィーに
供した。化合物１の三塩酸塩の開始時の定量値に対する
経時６ヶ月の定量値より残存率を求めた。結果を表６に
示す。実施例１〜８の４０℃ ７５％ＲＨ、経時６ヶ月
における残存率は９７．９〜９９．２％であり、安定性
に優れた製剤が得られた。また、無包装では残存率は約
９５％であったが、本発明の包装形態を有する医薬用製
剤とすることで、残存率は向上し、十分な安定性が得ら
れた。さらに、実施例１は比較例３,比較例４とＰＴＰ
包装及び二次包装は同じであるが、乾燥剤未封入の比較
例３,脱酸素剤未封入の比較例４に対し、乾燥剤及び脱
酸素剤併用の実施例１は安定性に優れ、脱酸素剤及び乾
燥剤の併用が必要であることも示唆された。この結果、
本発明の医薬用組成物が安定であることがわかる。
後、メタノール抽出液を高速液体クロマトグラフィーに
供した。化合物１の三塩酸塩の開始時の定量値に対する
経時６ヶ月の定量値より残存率を求めた。結果を表６に
示す。実施例１〜８の４０℃ ７５％ＲＨ、経時６ヶ月
における残存率は９７．９〜９９．２％であり、安定性
に優れた製剤が得られた。また、無包装では残存率は約
９５％であったが、本発明の包装形態を有する医薬用製
剤とすることで、残存率は向上し、十分な安定性が得ら
れた。さらに、実施例１は比較例３,比較例４とＰＴＰ
包装及び二次包装は同じであるが、乾燥剤未封入の比較
例３,脱酸素剤未封入の比較例４に対し、乾燥剤及び脱
酸素剤併用の実施例１は安定性に優れ、脱酸素剤及び乾
燥剤の併用が必要であることも示唆された。この結果、
本発明の医薬用組成物が安定であることがわかる。
【００３１】
【表６】
【００３２】
【発明の効果】本発明によれば、化合物１又はその塩に
代表される部分構造式（１）、（２）及び（３）を全て
含む化合物を含有する固形剤を安定化した医薬用製剤を
提供することができる。
代表される部分構造式（１）、（２）及び（３）を全て
含む化合物を含有する固形剤を安定化した医薬用製剤を
提供することができる。
【図１】 本発明の医薬用製剤に用いる固形剤の製造方
法を示す図である。
法を示す図である。
【図２】 本発明の医薬用製剤に用いる固形剤の製造方
法を示す図である。
法を示す図である。
Claims (6)
- 【請求項１】 下記に示す、一般式（１）、（２）、
（３）に示す部分構造の全てを有する化合物及び／又は
生理的に許容されるその塩を含有する固形の医薬用組成
物を、酸素及び水蒸気透過性の良い包材を用いて一次包
装し、該包装物を脱酸素剤及び乾燥剤とともに酸素及び
水蒸気透過性の低い包材を用いて二次包装したことを特
徴とする、医薬製剤。 【化１】 一般式（１） （但し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロ
ゲン原子を表す。） 【化２】 一般式（２） 【化３】 一般式（３） （但し、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に水素原
子、置換基を有していても良い芳香族或いは炭素数１〜
４脂肪族のアルキル基、置換基を有していても良い芳香
族或いは炭素数１〜４の脂肪族アルキルカルボニル基を
表し、且つ、Ｒ４、Ｒ５の少なくとも一方は置換基を有
していても良い芳香族アルキル基であるものとする。） - 【請求項２】 上記一般式（１）、（２）、（３）に示
す部分構造の全てを有する化合物が、次に示す一般式
（４）に表される化合物であることを特徴とする、請求
項１に記載の医薬製剤。 【化４】 一般式（４） （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ上記
と同じものを表し、ｍは０〜３の整数を表す。） - 【請求項３】 一般式（４）に表される化合物が、１−
［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４
−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ）プロピルピ
ペラジンである、請求項１又は２に記載の医薬製剤。 - 【請求項４】 該一次包装の包材がポリ塩化ビニル、ポ
リプロピレン、ポリエステル、ポリエチレン、アイオノ
マー、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、セロハン、
紙、ナイロン及びポリスチレンから選ばれる１種乃至は
２種以上を含む、請求項１〜３の何れか一項に記載の医
薬製剤。 - 【請求項５】 該二次包装の包材が、アルミ箔，アルミ
蒸着，シリカ蒸着，エチレン−ビニルアルコール共重合
体，延伸ポリビニルアルコ−ル，ポリ塩化ビニリデンコ
ートセロハン，ポリ塩化ビニリデンコート延伸ポリプロ
ピレン，ポリ塩化ビニリデンコートポリエステル及びポ
リ塩化ビニリデンコートナイロンから選ばれる１種乃至
は２種以上を含む包材であることを特徴とする、請求項
１〜４の何れか一項に記載の製剤。 - 【請求項６】 固形剤がＤ−マンニトールを含有するこ
とを特徴とする、請求項１記載の医薬製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14058998A JPH11322605A (ja) | 1998-05-07 | 1998-05-07 | ドパミン取り込み阻害剤含有製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14058998A JPH11322605A (ja) | 1998-05-07 | 1998-05-07 | ドパミン取り込み阻害剤含有製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11322605A true JPH11322605A (ja) | 1999-11-24 |
Family
ID=15272211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14058998A Pending JPH11322605A (ja) | 1998-05-07 | 1998-05-07 | ドパミン取り込み阻害剤含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11322605A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004035052A1 (ja) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 安定な固形製剤 |
| US7019720B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-03-28 | Clare Micronix Integrated Systems, Inc. | Adaptive control boost current method and apparatus |
| JP2006136490A (ja) * | 2004-11-11 | 2006-06-01 | Terumo Corp | 塩酸リトドリン注射液製剤 |
| WO2022025103A1 (ja) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | ノーベルファーマ株式会社 | 薬剤セット |
-
1998
- 1998-05-07 JP JP14058998A patent/JPH11322605A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7019720B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-03-28 | Clare Micronix Integrated Systems, Inc. | Adaptive control boost current method and apparatus |
| WO2004035052A1 (ja) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 安定な固形製剤 |
| EP2596792A1 (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| US8697097B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| US8697094B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| US9265730B2 (en) | 2002-10-16 | 2016-02-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| JP2006136490A (ja) * | 2004-11-11 | 2006-06-01 | Terumo Corp | 塩酸リトドリン注射液製剤 |
| JP4598484B2 (ja) * | 2004-11-11 | 2010-12-15 | テルモ株式会社 | 塩酸リトドリン注射液製剤 |
| WO2022025103A1 (ja) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | ノーベルファーマ株式会社 | 薬剤セット |
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