RU1829932C - Способ получени твердых желатиновых капсул медицинских препаратов - Google Patents

Способ получени твердых желатиновых капсул медицинских препаратов

Info

Publication number
RU1829932C
RU1829932C SU874203950A SU4203950A RU1829932C RU 1829932 C RU1829932 C RU 1829932C SU 874203950 A SU874203950 A SU 874203950A SU 4203950 A SU4203950 A SU 4203950A RU 1829932 C RU1829932 C RU 1829932C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
capsule
gelatin
solution
acid
drying
Prior art date
Application number
SU874203950A
Other languages
English (en)
Inventor
Хамасима Есио
Минами Киодзи
Кавата Киозо
Сакамото Теруо
Такеда Тоехико
Сузуки Юсуке
Тудзикава Масанори
Original Assignee
Сионоги Энд Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP61156954A external-priority patent/JP2544113B2/ja
Priority claimed from JP21626086A external-priority patent/JPH0717651B2/ja
Application filed by Сионоги Энд Ко., Лтд filed Critical Сионоги Энд Ко., Лтд
Application granted granted Critical
Publication of RU1829932C publication Critical patent/RU1829932C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности . Целью изобретени   вл етс  повышение стабильности кристаллогидрата 7 Д{(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбокси- бут-2-еноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющего определенную рентгеновскую дифракционную структуру. Помещают в желатиновую капсулу указанный кристаллогидрат и заклеивают ее по окружности соединени  крышки с капсулой 10- 26 мг клеющего состава, содержащего 20-22% желатина и 2% полиоксиэтилен- сорбитанмоноолеата или 5% глицерина в 30% этаноле. Капсулу сушат при 20-35°С. 3 табл.

Description

Изобретение относитс  к медицине и касаетс  способа получени  твердых желатиновых капсул кристаллогидрата производного цефалоспорина.
Целью изобретени   вл етс  повышение стабильности 7 (3 (7)-2-(2-аминотиазол- 4-ил)-4-карбоксибут-2-эноиламино -3-цеф- ем- карбоновой кислоты 7432-S.
Кристаллический гидрат по насто щему изобретению содержит 96-100% (особенно 99,0-99,8%) геометрического цис-изомера (т.е. Ј)-геометрического изомера) при 7-сто- ронней цепи двойной св зи независимо от соотношени  в исходном материале.
Кристаллический гидрат по насто щему изобретению показывает сильную полосу поглощени  при 1700 в инфракрасном абсорбционном спектре, наблюдаемом в диске из бромида кали . В случае безводных кристаллов эта полоса не обнаружена.
Способ получени  кристаллического гидрата.
1.Общий способ.
Кристаллический гидрат можно приготовить по следующему способу: исходный 7432-S раствор ют в водном растворе кислоты и повышают рН раствора (особенно до рН 1,5-5,0) при комнатной температуре (особенно при 0-70°С) дл  отделени  кристаллов . Если необходимо, смесь перемешивают до завершени  кристаллизации. Влажные кристаллы отдел ют и высушивают приблизительно при комнатной температуре , примерно при атмосферном давлении в среде инертного газа и при относительной влажности не ниже 15%.
2.Исходный материал может быть влажным или безводным. Он может быть соединением в свободном виде или солью при амино-(например, соль, полученна  присое00
to
4D Ю
СО
ю
со
динением кислоты), при карбокси-(например, соль, образованна  щелочным металлом). Предпочтительной формой осуществлени  насто щего изобретени  служит способ в сочетании с предварительной обработкой (например, очистка, изомеризаци  до цис-изомера, изол ци ) с применением в качестве исходного материала водорастворимой соли (например, соли щелочного металла , гидрохлорида) дл  получени  водного раствора кислоты.
3.Кислота.
Раствор 7432-S в виде водной кислоты можно приготовить посредством суспен- дировани 1 в воде свободной кислоты или аммониевой соли или растворени  карбок- силатной соли в качестве исходного материала с последующим добавлением кислоты. Упом нута  кислота может быть неорганической кислотой (например, хлористо-водо- родна  кислота, серна  кислота, фосфорна  кислота), карбоновой кислотой (например, уксусна  кислота, малеинова  кислота, фу- марова  кислота, лимонна  кислота), сульфо- кислотой (например, метансульфокислота, этансульфокислота, толуолсульфокислота), кислой солью (например, диметиламин, гидрохлорид , 7432-S сульфат) или подобной гидрофильной кислотой, способной подкисл ть водный раствор исходного материала. Предпочтительно использовать примерно 0-20 (особенно 1-10) мол рных эквивалентов кислоты.
4.Сорастворитель.
Сорастворителем служит водный раствор , который может содержать 0-70% органического растворител , способного смешиватьс  с водой, в частности спирта (например, метанол, этанол, диметилфор- мамид), нитрила (например, ацетонитрил), сульфоксида (например, диметилсульфок- сид), простого эфира (например, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан), кетона (например, ацетон, метил, этил, кетон) или подобных им.
5.Концентраци . Предпочтительно, чтобы концентраци 
исходного материала в водном кислотном растворе могла быть в пределах 2,0-15,0%, особенно 3,0-5,0%.
6.Нейтрализаци .
Основание (твердое или жидкое), способное нейтрализовать водный кислый раствор до определенного заранее значени  рН, можно использовать дл  доведени  водного кислого раствора при комнатной температуре (около 0-70°С, особенно 10-50°С) приблизительно до изоэлектрической точки (рН около 1,5-5,0, особенно 2,0-3,5). В качестве возможного варианта кислый раствор
можно разбавить водой до значени  рН, достаточного дл  отделени  гидрата. Характерное основание включа-эт органическое основание (например, гидроокись аммони ,
гидроокись натри , гидроокись кали , карбонат натри , карбонат кали , бикарбонат натри , бикарбонат кали ), среди которых водорастворимые основани  более удобны дл  обращени , хот  это не служит ограничительным условием. Дл  данной цели можно использовать также основание, нерастворимое в воде (например, анионо- обменные смолы).
7.Кристаллизаци .
Дл  отделени  или вызревани  суспензию отделенных кристаллов предпочтительно продолжить перемешивать от 10 мин до 50 ч при 0-70°С (особенно при 5-35°С).
8.Высушивание.
Высушивание целесообразно проводить при м гких услови х (например, стаци- онарных, при потоке, циркул ции, в кип щем слое), в среде инертного газа (например , воздух, азот, двуокись углерода)
при относительной влажности не менее 15%, примерно при комнатной температуре (например, при 0-60°С), при атмосферном давлении, в зависимости от перемешивани  при услови х перемещени  порошка в потоке .
В лабораторном масштабе наблюдалось следующее: например, в случае высушивани  в закрытом сосуде при атмосферном давлении влагосодержащие
сначала достигают части кривой, параллельной оси абсцисс (плато), соответствующей дигидрату, при относительной влажности воздуха 15-50% (особенно 20-30%) при 25- 60°С за врем  1-8 ч. Следующее плато, соответствующеетригидрату , имеет место при относительной влажности воздуха 45% или более (особенно 50-80%), при 25-60°С (особенно при 10-25°С) в течение 1-8 ч.
В случае сквозного потока или сушилки
циркул ционного действи , в зависимости от условий перемешивани  или перемещени  порошка в потоке, например при высушивании в проход щем потоке воздуха с относительной влажностью 50-60% и температурой 25-40°С, высушивание продолжают , пока точка перегиба на кривой, выражающей зависимость времени против температуры воздуха на выходе при времени против влагосодержани  воздуха на выходе (около 2-10 ч при влагосодержании исходного материала 30-60%) не покажет наличие продукта, соответствующего дигидрату в качестве основного компонента. В случае сушилки с кип щим слоем, в
зависимости от услови  потока воздуха, например при высушивании при наличии воздуха с относительной влажностью 50-60% при 10-35°С (особенно при 20-30°С), высушивание продолжают до тех пор, пока перва  точка перегиба на кривой, выражающей зависимость времени и температуры воздуха на выходе или времени против влажности воздуха на выходе (около 1 ч при влагосо- держании исходного материала 30-60%), не покажет наличи  продукта, соответствующего тригидрату. Высушивание продолжают также до тех пор, пока 2 точка перегиба на тех же кривых (около 1,5 ч, если исходный материал содержит 30-60% влаги) не покажет наличие продукта, соответствующего дигидрату, как основному компоненту.
Дл  крупномасштабного производства можно подход щим образом применить высушивание при циркул ции, поточное высушивание и высушивание в кип щем слое.
В показательном случае применение сушилки с кип щим слоем в зависимости от скорости потока воздуха, проход щего через весовое количество влажных кристаллов , или иных условий высушивание на воздухе с относительной влажностью 20- 80% (особенно 50-60%) при 10-60°С (особенно при 20-30°С) провод т до тех пор, пока 1 точка перегиба на кривой зависимости времени против температуры выход щего воздуха или на кривой зависимости времени против влагосодержани  выход щего воздуха (около 1-5 ч, если исходный материал содержит 30-60% воды) не отметит получени  кристаллического тригидра- та. Высушивание продолжают также до тех пор, пока 2 точка перегиба (3-7 ч, если исходный материал содержит 30-60% воды) не покажет наличи  кристаллического ди- гидрата как основного компонента.
Высушивание при температуре, превышающей примерно 60°С. в присутствии высушивающего средства при пониженном давлении или подобных жестких услови х снижает содержание кристаллизационной воды (менее, чем 2), что приводит к неустойчивому продукту (например, высушивание при 0,01 ммрт.ст. над хлоридом кальци  при 25-28°С снижает влагосодержание менее чем до 1,5-4,8% за 3 ч, высушивание в сухом циркулирующем азоте при 25°С за 30 мин снижает влагосодержание до величины, меньшей 1,08%.
Устойчивость кристаллогидрата.
Устойчивость кристаллогидрата, соответствующего насто щему изобретению, устанавливают посредством ускоренного испытани , показывающего 97,8%-ное сохранение эффективности действи  через 1
мес ц по сравнению с показателем (73,6%) дл  безводного материала.
Применение кристаллогидрата. Эффективное в фармакологическом отношении количество кристаллогидрата по данному изобретению можно использовать в форме композиции дл  приема внутрь (особенно капсулы, гранулы таблетки) дл  профилактики или лечени  инфекций, вызываемых бактери ми. В качества варианта кристаллогидрат можно хранить дл  дальнейшей обработки после определенного периода времени.
Пример 1. К суспензии 1,0 г неочищенного кристаллического 7432-S в смеси 8 мл воды и 1 млацетонитриладобавл ютО,41 г бикарбоната натри  (2 мол рных эквивалента получают прозрачный раствор. Этот раствор разбавл ют 6 мл метанола, обрабатываютО ,1 г активированного угл , перемешивают при комнатной температуре 10 мин и отфильтровывают активированный уголь, фильтрат подкисл ют 1,62 мл 6 н. хлористоводородной кислоты (4,5 мол рных эквивалента ) и выливают в смесь 3,4 мл воды с 5 мл ацетонитрила. Смесь довод т до рН 2,3 посредством 30%-ного раствора карбоната кали , перемешивают 1 ч при 40°С и 1,5 ч при 20-25°С. Выпавшие кристаллы собирают,
последовательно промывают 5 мл смеси метанола , ацетонитрила и воды (1:1:2), 20 мл воды и 5 мл метанола и высушивают в сушилке с проход щим потоком воздуха при 20-25°С 1,5 ч, что дает 0,876 г кристаллогидрата с влагосодержанием 9,35%. Отношение геометрических изомеров цис(транс) 99,6 :0,4.
Пример 2. 1 кг гидрата, 1,18 кг
кристаллической целлюлозы и 0,02 кг стеа- рата магни  (каждый компонент - порошок со степенью измельчени  60 меш) смешивают 20 мин, использу  10 л смеситель У-об- разного типа. Смешанным порошком в
количестве 253 мг дл  каждой навески заполн ют капсулу 1st 2 из жесткой белой желатины , содержащей 3,5% двуокиси титана. После этого по окружности участка соединени  верхней и нижней половинки капсулы
нанос т склеивающий раствор желатины (17-26 мг при 60°С, водный раствор желатины 21,13% и Полисорвата 80 2%); примен ют машину дл  заклеивани  жестких капсул типа S-100, поставл емую фирмой
Джапан Эланко Компани и высушивают 5 мин при комнатной температуре в потоке воздуха. Продукт содержит 100 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле .
П р и м е р 3.1 кг гидрата, 1,9 кг лактозы и 0,1 кг гидрированного касторового масла (каждый порошок имеет степень измельчени , соответствующую 60 меш) смешивают 20 мин, использу  10 л смеситель Y-образ- ного типа. Смешанным порошком (каждый навеской по 172 мг) заполн ют каждую белую капсулу № 2 из жесткой желатины, содержащей 6% двуокиси титана. После этого склеивающий водный раствор желатины (20-25 мг при 55°С), водный раствор желатины (22%), глицерина (5%) и этанола (30%) нанос т вдоль окружности по участку соединени  верхней и нижней половины капсулы (дл  этого используют машину дл  заклеивани  жес.ких капсул типа S-100, поставл емую фирмой Джапан Эланко Компани) и высушивают 5 мин при комнатной температуре в воздушном потоке. Продукт содержит 50 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.
Пример 4. 1кг гидрата, 0,5 кг кристаллической целлюлозы и 0,02 мг тонкоизмельченного карнаубского воска (каждый компонент измельчен до порошкообразного состо ни  при степени измельчени  60 меш) смешивают 20 мин с применением 10 л Y-образного смесител . Навесками перемешанного порошка (кажда  171 мг) заполн ют белые капсулы из жесткой желатины Ms 4, содержащие 2,1% двуокиси титана. После этого заклеивающий раствор желатины (10-20 мг при 60°С), водный раствор желатины (22%) и полисорвата 80 (2%) нанос т вдоль окружности по участку соединени  верхней и нижней половин капсулы (с применением машины дл  заклеивани  жестких капсул типа S-100, поставл емой фирмой Джапан Эланко Компани) и высушивают 4 мин при комнатной температуре в потоке воздуха. Готовое изделие содержит 100 мг эффективно действующего 7432-S в каждой капсуле.
Пример 5. Капсулы изготовл ют по примеру 2, но бе рут капсулы №4 из прозрачной жесткой желатины.
П р и м е р 6. Капсулы изготовл ют по примеру 2, но берут непрозрачные синие капсулы Ms 4 из жесткой желатины, содержащие следы синего красител  № 1, красного красител  Мг 3 и двуокиси титана.
Пример 7, Капсулы изготовл ют по примеру 2, но берут непрозрачные красные ампулы № 4 .из жесткой желатины, содержащей следы синего красител  Мг 1, красного красител  Мг 3, желтого красител  № 5 и двуокиси титана.
П р и м е р 8. 1. Гидрат (1 кг), кристаллическую целлюлозу (0,5 кг) и пылевидный кар- наубский воск (0,02 кг), каждое вещество в
виде порошка с размером частиц 60 меш, смешивают в течение 20 мин в смесителе Y-типа на 10 л. Смешанным порошком (по 171 мг) наполн ют твердую капсулу из белого желатина Мг 4, содержащую двуокись титана (2,1%). Затем по окружности места соединени  колпачка и корпуса капсулы нанос т герметизирующий желатиновый раствор (10-20 мг при 64°С), водный раствор
0 желатина (22%), полисорбата-80 (2%) и пищевого красител  (0,63%), содержащего синий краситель Мг 1 (-бриллиантовый синий РСР,0,62%)и красный краситель МгЗ(-эрит- розин, 0,01%) (с использованием машины
5 дл  герметизации жестких капсул, модель S-100, производства фирмы Джапан Эланко Компани), и сушат при комнатной температуре 25°С в воздушном протоке. Продукт содержит на капсулу 100 мг действующего
0 вещества 7432-S.
2. Капсулу получают по методике (1), но температура герметизирующего раствора составл ет 40°С, смесь красителей состоит из синего красител  Мг 1 (-бриллиантовый
5 синий FCF, 0,8%) и красного красител  № 2 (-амарантовый, 0,2%), количество смеси красителей в герметизирующем желатиновом растворе составл ет 1,0%, а комнатна  температура равна 35°С.
0 3. Капсулу получают по методике (1) но температура герметизирующего раствора составл ет 56°С, количество смеси красителей , состо щей из зеленого красител  Мг 3 (- рко-зеленого FCF, 0,01%) и желтого кра5 сител  Мг 2 (-золотисто-желтый FCF, 0,20%), количество смеси в герметизирующем желатиновом растворе составл ет 0,21%, а комнатна  температура равна 22°С.
4. Капсулу получают по методике (1), но
0 температура герметизирующего раствора составл ет 71°С, количество красного красител  13 (эритрозин) в герметизирующем желатиновом растворе составл ет 0,01%, а комнатна  температура равна 20°С. Про5 дукт содержит 100 мг активного компонента 7432-S в каждой капсуле.
Услови  герметизации в примерах указаны в табл.1.
Пример 9. 1 кг гидрата, 1,18 кг
0 кристаллической целлюлозы и 0,22 кг стеа- рата магни  (каждый из которых представл ет собой порошок 60 меш) смешивают в течение 20 мин с использованием 10-литрового смесител  Y-типа. Смесь порошков
5 порци ми по 253 мг помещают в белую твердую желатиновую капсулу Мг 2, содержащую двуокись титана (3,5%). Затем по окружности соединени  основани  капсулы и ее крышки нанос т герметизирующий желатиновый раствор(10 мг при 80°С), раствор
желатина (20%), глицерина (5%) и этанола (30%), использу  дл  герметизации герметизирующее устройство дл  твердых капсул S-100 фирмы Джапан Эланко Компани, и сушат капсулу в течение 1 мин при комнатной температуре.
10 капсул помещают в 500 мл стекл нный сосуд, закрываемый плотно, и выдерживают его в камере при 45 ± 1°С. Содержание в виде 7432-S определ ют ежемес чно в течение 4 мес цев.
В табл.2, показано выраженное в % сохранение содержимого по сравнению с содержимым свежеизготовленных капсул.
Капсула незаклеенна , независимо от наличи  антиоксиданта в качестве стабилизирующего средства, со всей очевидностью оказалась менее устойчивой в сравнении с капсулой по насто щему изобретению.
Опыт 2. 10 капсул, положенных на белую толстую бумагу, сохран ют в камере при 25 ± 1°С и подвергают их облучению флуоресцентной лампой при 10.000 лк. Содержание 7432-S определ ют в течение 2 мес цев ежемес чно посредством HP С и изменение цвета устанавливают с применением дифференциальной единицы измерени  NBS с применением измерительного прибора дл  разницы в цвете (исследование цветности по Nihon Densuoku Koguo).
В табл.3 показано сохранение содержани  и изменение окраски в единицах NBS в сравнении с тактовыми у свежеприготовленных капсул.
Единица NBS представл ет единицу различи  цвета, соответствующую требовани м Национального бюро стандартов США (NBS). Следующий перечень показывает общие замыслы дл  значений, противопоставл емых внешнему виду.
Исход  из этих опытов, модно сделать вывод о том, что композиции по насто щему изобретению сохран ют 7432-S устойчивым
даже в услови х ускоренного воздействи  (например, тепла, радиации) и защищают 7432-S от изменени  цвета. . Контраст между цветом капсулы и цветом раствора, используемого дл  склеивани , которые могут быть
выбраны независимо и свободно, позвол ет легко обнаружить разрушенное место у заклеивающего по са капсулы.
Таким образом, 7432-S оказываетс  более стабильным при помещении в капсулу,
заклеенную указанным составом.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  твердых желатино- вых капсул медицинских препаратов путем помещени  целевого продукта в капсулу с последующей ее герметизацией, отличающийс  тем, что, с целью повышени  стабильности, в качестве медицинского препарата используют кристаллогидрат 7 /3-(7)-2-2-(2-аминотиазол-4-ил) -4-карбок- сибут-2-еноиламино)-3-цефем-4-карбонов ой кислоты, имеющего следующую рентгеновскую дифракционную структуру:
    смешивают его с наполнителем и смазкой и герметизацию капсулы осуществл ют по окружности соединени  крыши и капсулы нанесением от 10 до 26 мг раствора.
    35 содержащего от 20 до 22% желатина и 2% полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата или 5% глицерина в 30%-ном этаноле и капсулу сушат при 20-35°С.
    PSIY Полисольват 80. Краситель: В синий. Р красный, G-зеленый, Y - желтый.
    Таблица 2
    Таблица 3
SU874203950A 1986-07-02 1987-12-30 Способ получени твердых желатиновых капсул медицинских препаратов RU1829932C (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61156954A JP2544113B2 (ja) 1986-07-02 1986-07-02 安定なカプセル製剤
JP21626086A JPH0717651B2 (ja) 1986-09-12 1986-09-12 経口投与用セフアロスポリン水和物結晶

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1829932C true RU1829932C (ru) 1993-07-23

Family

ID=26484565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203950A RU1829932C (ru) 1986-07-02 1987-12-30 Способ получени твердых желатиновых капсул медицинских препаратов

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4812561A (ru)
KR (1) KR950005302B1 (ru)
CN (1) CN1015106B (ru)
AR (1) AR243893A1 (ru)
AT (1) AT392472B (ru)
AU (1) AU594167B2 (ru)
BE (1) BE1001691A4 (ru)
CA (1) CA1283405C (ru)
CH (1) CH672788A5 (ru)
DE (1) DE3721913A1 (ru)
DK (1) DK161080C (ru)
ES (2) ES2004952A6 (ru)
FI (1) FI89052C (ru)
FR (1) FR2601014B1 (ru)
GB (1) GB2192183B (ru)
GR (1) GR871014B (ru)
HK (1) HK47893A (ru)
HU (1) HU200777B (ru)
IE (1) IE59613B1 (ru)
IL (1) IL83059A (ru)
IT (1) IT1211469B (ru)
NL (1) NL193136C (ru)
NO (1) NO170889C (ru)
NZ (1) NZ220764A (ru)
PL (1) PL159180B1 (ru)
RU (1) RU1829932C (ru)
SE (1) SE466257B (ru)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089270A (en) * 1990-05-15 1992-02-18 L. Perrigo Company Capsule-shaped tablet
CZ283428B6 (cs) * 1992-04-30 1998-04-15 Schering Corporation Stabilní hydratovaný suchý práškový cefalosporin vhodný pro orální aplikaci ve formě suspenze
ATE388967T1 (de) * 1998-10-27 2008-03-15 Westlake Longview Corp Verfahren zur polymerisierung von olefine; polyethylene, und filme, und gegenstände damit hergestellt
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
AT412213B (de) * 2000-05-30 2004-11-25 Sandoz Ag Verfahren zur trocknung von amoxicillin oder amoxicillin-hältigen, oralen, festen pharmazeutischen zusammensetzungen unter verwendung eines gases mit einer definierten gasfeuchte
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
WO2005009364A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528190A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
AU2004258949B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2007502296A (ja) * 2003-08-11 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション ロバストペレット
JP2007502294A (ja) * 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
JP5686494B2 (ja) * 2003-08-29 2015-03-18 シオノギ インコーポレイテッド 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
AU2004273830B2 (en) * 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005062898A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Advancis Pharmaceutical Corporation Enhanced absorption of modified release dosage forms
AU2005269981A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
US20110104109A1 (en) * 2005-07-13 2011-05-05 Frank Bennett Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
AR062927A1 (es) * 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
MX2009006880A (es) 2006-12-22 2009-07-03 Schering Corp Derivados indolicos con anillo unido en las posiciones 4,5 para tratar o prevenir infecciones virales por virus de la hepatitis c e infecciones virales relacionadas.
KR20090106539A (ko) * 2006-12-22 2009-10-09 쉐링 코포레이션 Ｈｃｖ 및 관련 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 4,5-환 환상 인돌 유도체
WO2008136815A2 (en) 2006-12-22 2008-11-13 Schering Corporation 5, 6-ring annulated indole derivatives and use thereof
TW200924751A (en) * 2007-08-29 2009-06-16 Schering Corp 2,3-substituted indole derivatives and methods of use thereof
JP5258889B2 (ja) 2007-08-29 2013-08-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス感染症の治療のための２，３−置換アザインドール誘導体
KR20100067652A (ko) 2007-08-29 2010-06-21 쉐링 코포레이션 치환된 인돌 유도체 및 이의 사용방법
CA2705586A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
CN102317285A (zh) * 2007-11-16 2012-01-11 先灵公司 3-氨基磺酰基取代的吲哚衍生物及其使用方法
JP5580814B2 (ja) * 2008-06-13 2014-08-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ３環式インドール誘導体およびその使用方法
JP5619743B2 (ja) 2008-08-20 2014-11-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． エテニル置換ピリジンおよびピリミジン誘導体およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用
TWI409265B (zh) 2008-08-20 2013-09-21 Merck Sharp & Dohme 經取代之吡啶及嘧啶衍生物及彼等於治療病毒感染之用途
AR072940A1 (es) 2008-08-20 2010-09-29 Schering Corp Derivados de piridina y pirimidina sustituidos con etinilo y su uso en el tratamiento de infecciones virales
EP2326628A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2010138791A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
LT2451445T (lt) 2009-07-06 2019-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw2992, jo druskų ir kietų farmacinių kompozicijų, apimančių šį aktyvųjį ingredientą, džiovinimo būdas
CA2782024A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
AU2010341537A1 (en) 2009-12-22 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
SG183526A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2011139253A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten
WO2012018534A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Schering Corporation Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012050848A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Schering Corporation Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
SG194485A1 (en) 2011-04-13 2013-12-30 Merck Sharp & Dohme 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2755981A4 (en) 2011-09-14 2015-03-25 Merck Sharp & Dohme HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES
WO2013151518A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Mahmut Bilgic Capsule formulations comprising ceftibuten
EP2815743A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten formulations
US10167298B2 (en) 2013-10-30 2019-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an HCV NS5A inhibitor and uses thereof
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN103948932B (zh) * 2014-04-17 2016-03-16 海南日中天制药有限公司 一种头孢克肟组合物及其制备方法
EP3031450A1 (en) 2014-12-12 2016-06-15 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ceftibuten capsule compositions
US11117909B2 (en) 2016-05-13 2021-09-14 Aeromics, Inc. Crystals
CN106397455B (zh) * 2016-08-30 2018-08-31 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物及其组合物
CN106397454B (zh) * 2016-08-30 2018-08-24 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种抗感染药物头孢布烯晶型化合物及其组合物
CN106432272A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 临沂草之美医药科技有限公司 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物的方法
CN106432271A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 临沂草之美医药科技有限公司 一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物
CN106397457A (zh) * 2016-09-21 2017-02-15 临沂草之美医药科技有限公司 一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物
CN106432270A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 临沂草之美医药科技有限公司 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物的方法
EP4362950A1 (en) * 2021-07-01 2024-05-08 Qpex Biopharma, Inc. Crystalline forms of ceftibuten

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3819620A (en) * 1972-06-01 1974-06-25 Squibb & Sons Inc 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacet-amido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate
JPS5726692A (en) * 1980-07-22 1982-02-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of stable crystal of salt of ceftizoxime
DE3037997A1 (de) * 1980-10-08 1982-05-13 Bayer Ag (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
YU44680B (en) * 1982-07-30 1990-12-31 Glaxo Lab Ltd Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ажихин Л.С. Технологи лекарств. М.; Медицина, 1975, с. 373-374. *

Also Published As

Publication number Publication date
US4933443A (en) 1990-06-12
AU594167B2 (en) 1990-03-01
FI89052B (fi) 1993-04-30
FR2601014B1 (fr) 1990-09-14
BE1001691A4 (fr) 1990-02-13
AT392472B (de) 1991-04-10
IT1211469B (it) 1989-11-03
US4812561A (en) 1989-03-14
NL8701507A (nl) 1988-02-01
AU7504087A (en) 1988-01-07
NO872729L (no) 1988-01-04
DK336487A (da) 1988-01-03
KR950005302B1 (ko) 1995-05-23
FI872903A0 (fi) 1987-07-01
IL83059A0 (en) 1987-12-31
DE3721913A1 (de) 1988-01-07
FR2601014A1 (fr) 1988-01-08
NL193136B (nl) 1998-08-03
ATA165887A (de) 1990-09-15
FI872903A (fi) 1988-01-03
DK161080B (da) 1991-05-27
SE466257B (sv) 1992-01-20
SE8702705L (sv) 1988-01-03
SE8702705D0 (sv) 1987-06-30
NZ220764A (en) 1989-09-27
CN87105009A (zh) 1988-03-23
ES2004952A6 (es) 1989-02-16
HUT44257A (en) 1988-02-29
GB2192183B (en) 1990-05-16
AR243893A1 (es) 1993-09-30
CH672788A5 (ru) 1989-12-29
PL159180B1 (pl) 1992-11-30
CA1283405C (en) 1991-04-23
HK47893A (en) 1993-05-27
KR880001670A (ko) 1988-04-26
NO872729D0 (no) 1987-06-30
HU200777B (en) 1990-08-28
PL266567A1 (en) 1988-07-21
FI89052C (fi) 1993-08-10
DK161080C (da) 1991-11-11
ES2008759A6 (es) 1989-08-01
DK336487D0 (da) 1987-06-30
NO170889B (no) 1992-09-14
GR871014B (en) 1987-11-02
IE59613B1 (en) 1994-03-09
IL83059A (en) 1992-03-29
NO170889C (no) 1992-12-23
IT8767566A0 (it) 1987-07-01
GB2192183A (en) 1988-01-06
GB8715064D0 (en) 1987-08-05
IE871738L (en) 1988-01-02
NL193136C (nl) 1998-12-04
CN1015106B (zh) 1991-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1829932C (ru) Способ получени твердых желатиновых капсул медицинских препаратов
US5017380A (en) Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin
JP4065321B2 (ja) 水分活性を調節したゼラチンカプセル剤
AU2011279261B2 (en) Formulations of rifaximin and uses thereof
JP4745573B2 (ja) 抗菌医薬組成物
JPH023690A (ja) 抗生物質の安定性の改良
JPS61286325A (ja) 後天的免疫不全症の治療剤
WO2014112531A1 (ja) ５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含む固形製剤の包装体
JP2544113B2 (ja) 安定なカプセル製剤
JPS63275521A (ja) 塩酸ブロムヘキシン固形製剤
FI95349B (fi) Menetelmä 7 -/(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-4-karboksibut-2-enoyyliamino/-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa sisältävän gelatiinikapselin valmistamiseksi
KR100686300B1 (ko) 테프레논을 충전한 히드록시프로필메틸셀룰로오스 캡슐제제
IE45213B1 (en) Penicillin compositions
CN1036632C (zh) 含口服头孢菌素结晶性水合物的组合物制法
JPS629096B2 (ru)
JPH11322605A (ja) ドパミン取り込み阻害剤含有製剤
KR840001002B1 (ko) 코밤아미드나 메코발아민을 함유하는 고체제제의 제조방법
JPS63185932A (ja) フイルムコ−テイング製剤の改質方法
RU2029548C1 (ru) Антимикробное или радиосенсибилизирующее средство
AT396652B (de) Verfahren zur herstellung von hartgelatinekapsel-zusammensetzungen
HRP980321A2 (en) Antiviral compound
US3527869A (en) Adamantane-1-carboxylic derivatives as antiviral agents
CS207784B2 (en) Method of making the solid substances with the phepharnate contents
JP2004075582A (ja) 固形医薬組成物に処方される有効成分以外の成分の安定化方法
JPS63174928A (ja) 注射用製剤