JPH0717651B2 - 経口投与用セフアロスポリン水和物結晶 - Google Patents
経口投与用セフアロスポリン水和物結晶Info
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- JPH0717651B2 JPH0717651B2 JP21626086A JP21626086A JPH0717651B2 JP H0717651 B2 JPH0717651 B2 JP H0717651B2 JP 21626086 A JP21626086 A JP 21626086A JP 21626086 A JP21626086 A JP 21626086A JP H0717651 B2 JPH0717651 B2 JP H0717651B2
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- drying
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Description
【発明の詳細な説明】 ［目的・技術分野］ この発明は７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−４−カルボキシ−２−ブテノイルアミノ］
−３−セフエム−４−カルボン酸（以下7432−Ｓと称す
る）安定な水和物結晶を提供することを目的とする。74
32−Ｓは例えば細菌感染症を予防または治療する目的に
使用できる経口セフアロスポリン剤である。
アゾリル）−４−カルボキシ−２−ブテノイルアミノ］
−３−セフエム−４−カルボン酸（以下7432−Ｓと称す
る）安定な水和物結晶を提供することを目的とする。74
32−Ｓは例えば細菌感染症を予防または治療する目的に
使用できる経口セフアロスポリン剤である。
［先行技術・解決すべき課題］ 特開昭60−78987号に記載されていることの化合物は常
法により五酸化燐上減圧乾燥し、無水物としていたため
に比較的不安定であって、長期保存はできなかった。こ
の化合物を医薬として利用するためには安定な物質が必
要であった。
法により五酸化燐上減圧乾燥し、無水物としていたため
に比較的不安定であって、長期保存はできなかった。こ
の化合物を医薬として利用するためには安定な物質が必
要であった。
［発明の概要］ 発明者は安定性向上法を種々検討した結果、特定の条件
下に製造した7432−Ｓの水和物結晶が一定のＸ線回折像
を示し、化学的に安定で、長期間保存できることを発見
し、この発明を完成した。
下に製造した7432−Ｓの水和物結晶が一定のＸ線回折像
を示し、化学的に安定で、長期間保存できることを発見
し、この発明を完成した。
［結晶の性状］ この7432−Ｓ水和物結晶は微黄白色ないし淡黄白色の微
結晶性粉末である。
結晶性粉末である。
元素分析値は２分子の水を含み、結晶化条件、乾燥条件
などに応じてさらに約１分子までの水を含む7432−Ｓの
水和物の理論値に一致する。
などに応じてさらに約１分子までの水を含む7432−Ｓの
水和物の理論値に一致する。
カール・フイツシヤー法で測定した含水率も７〜14％
（特に8.7〜12.5％）で、２〜３分子の結晶水を含むこ
とを示す。
（特に8.7〜12.5％）で、２〜３分子の結晶水を含むこ
とを示す。
常圧で測定した熱分析曲線は１分子目および２分子目の
水は140℃付近まで保持されるが、３分子目までの水は3
0〜60℃付近までに脱離することを示す。
水は140℃付近まで保持されるが、３分子目までの水は3
0〜60℃付近までに脱離することを示す。
以上の事実から、３分子目の水は結晶構造内での結合力
が弱く、加熱、減圧などによって簡単に脱離するものと
説明されている。
が弱く、加熱、減圧などによって簡単に脱離するものと
説明されている。
上記含水範囲（結晶水２〜３分子の範囲）にある水和物
結晶はいずれも下記Ｘ線回折像を示す。
結晶はいずれも下記Ｘ線回折像を示す。
このＸ線回折像は以下の条件での測定した。
Ｘ線：波長λ＝1.5418Å。（銅Ｋα）（Ni−フイルタ
ー）40kV−20mA格子間隔ｄはÅ単位で、相対強度I/I1は
20.95Åの強度を基準とした百分率で示す。
ー）40kV−20mA格子間隔ｄはÅ単位で、相対強度I/I1は
20.95Åの強度を基準とした百分率で示す。
この発明の水和物結晶では７位側鎖における幾何異性体
の比率は原料における幾何異性体の比率には関係なく主
成分はシスすなわちＺ異性体で、96〜100％（特に9.0〜
99.8％）の幾何異性体純度が保持される。
の比率は原料における幾何異性体の比率には関係なく主
成分はシスすなわちＺ異性体で、96〜100％（特に9.0〜
99.8％）の幾何異性体純度が保持される。
この発明の水和物結晶は臭化カリウム錠剤法で測定する
と赤外線吸収スペクトルには無水物と異なり1700cm-1に
強い吸収が認められる。
と赤外線吸収スペクトルには無水物と異なり1700cm-1に
強い吸収が認められる。
［製造法］ （１）概論 この7432−Ｓ水和物結晶は以下の方法で製造する。原料
である7432−Ｓを酸性水性溶液とし、室温付近（特に０
〜70℃）で等電点付近（特にpH1.5〜5.0）に調整して結
晶を析出させる。要すれば結晶を熟成させるために撹拌
したのち、含水結晶を分離する。これを相対湿度15％以
上の不活性気体中、常温常圧付近で乾燥すれば目的とす
る水和物結晶を製造することができる。
である7432−Ｓを酸性水性溶液とし、室温付近（特に０
〜70℃）で等電点付近（特にpH1.5〜5.0）に調整して結
晶を析出させる。要すれば結晶を熟成させるために撹拌
したのち、含水結晶を分離する。これを相対湿度15％以
上の不活性気体中、常温常圧付近で乾燥すれば目的とす
る水和物結晶を製造することができる。
（２）原料 原料である7432−Ｓは含水でも無水でもよい。また、遊
離化合物、アミノ基における塩（酸付加塩など）、カル
ボキシ基における塩（アルカリ金属塩など）などでもよ
い。原料に水溶性塩（アルカリ金属塩、塩酸塩など）を
用い、前処理（精製、シス異性体化、単離など）と組合
せて下記の酸性水性溶液調製処理するのは好ましい態様
の一つである。
離化合物、アミノ基における塩（酸付加塩など）、カル
ボキシ基における塩（アルカリ金属塩など）などでもよ
い。原料に水溶性塩（アルカリ金属塩、塩酸塩など）を
用い、前処理（精製、シス異性体化、単離など）と組合
せて下記の酸性水性溶液調製処理するのは好ましい態様
の一つである。
（３）酸 酸性水性溶液調製処理には原料を酸の水性溶液に溶解す
る方法、原料の中性水性溶液に酸を加える方法などがあ
る。ここに用いる酸としては無機酸（塩酸、硫酸、燐酸
など）、カルボン酸（酢酸、リンゴ酸、フマル酸、クエ
ン酸など）、スルホン酸（メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸など）、酸性塩（ジメチ
ルアミンの塩酸塩、原料の塩酸塩など）など、原料を酸
性水性溶液とし得る水溶性の酸であればいかなる酸でも
利用できる。酸の量は〜20モル当量（特に１〜10モル当
量）が好ましい。原料が鉱酸塩などの場合にはここに用
いる酸として原料自身の酸性を利用することもできる。
る方法、原料の中性水性溶液に酸を加える方法などがあ
る。ここに用いる酸としては無機酸（塩酸、硫酸、燐酸
など）、カルボン酸（酢酸、リンゴ酸、フマル酸、クエ
ン酸など）、スルホン酸（メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸など）、酸性塩（ジメチ
ルアミンの塩酸塩、原料の塩酸塩など）など、原料を酸
性水性溶液とし得る水溶性の酸であればいかなる酸でも
利用できる。酸の量は〜20モル当量（特に１〜10モル当
量）が好ましい。原料が鉱酸塩などの場合にはここに用
いる酸として原料自身の酸性を利用することもできる。
（４）補助溶媒 水性溶液には補助溶媒としてアルコール（メタノール、
エタノール、イソプロパノール、第３級ブタノール、メ
トキシエタノールなど）、アミド（ジメチルホルムアミ
ドなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、スルホキ
シド（ジメチルスルホキシドなど）、エーテル（ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、
ケトン（アセトン、メチルエチルケトンなど）など、水
と混合しうる有機溶媒０％〜70％を含有していてもよ
い。
エタノール、イソプロパノール、第３級ブタノール、メ
トキシエタノールなど）、アミド（ジメチルホルムアミ
ドなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、スルホキ
シド（ジメチルスルホキシドなど）、エーテル（ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、
ケトン（アセトン、メチルエチルケトンなど）など、水
と混合しうる有機溶媒０％〜70％を含有していてもよ
い。
（５）濃度 酸性水性溶液中の原料濃度は2.0〜15.0％（特に3.0〜5.
0％）が好ましい。
0％）が好ましい。
（６）中和 酸性水性溶液を室温付近（約０〜70℃、特に10〜45℃）
で等電点付近（pH約1.5〜5.0、特に2.0〜3.5）に調整す
る場合、中和に用いる塩基は酸性水性溶液の酸性を所定
のpHまで中和できるものであれば固体でも液体でもよ
い。代表的塩基としては有機塩基（トリエチルアミンな
ど）、無機塩基（アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）
などのうち、水溶性の塩基を利用し易いが、これらに限
定されるものではない。例えばヒドロキシ型アニオン交
換樹脂など水不溶性塩基を利用することもできる。
で等電点付近（pH約1.5〜5.0、特に2.0〜3.5）に調整す
る場合、中和に用いる塩基は酸性水性溶液の酸性を所定
のpHまで中和できるものであれば固体でも液体でもよ
い。代表的塩基としては有機塩基（トリエチルアミンな
ど）、無機塩基（アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）
などのうち、水溶性の塩基を利用し易いが、これらに限
定されるものではない。例えばヒドロキシ型アニオン交
換樹脂など水不溶性塩基を利用することもできる。
（７）析出・熟成 結晶を晶出、熟成させるためには等電点付近に調整した
溶液を０〜70℃（特に５〜35℃）で10分〜50時間撹拌す
る。
溶液を０〜70℃（特に５〜35℃）で10分〜50時間撹拌す
る。
（８）乾燥 乾燥には撹拌、粉対流動条件などにもよるが、相対湿度
15％以上の不活性気体（空気、窒素、炭酸ガスなど）
中、常温付近（約０〜60℃）での常圧乾燥（静置乾燥、
通気乾燥、通風乾燥、流動層乾燥など）など緩和な条件
が好ましい。
15％以上の不活性気体（空気、窒素、炭酸ガスなど）
中、常温付近（約０〜60℃）での常圧乾燥（静置乾燥、
通気乾燥、通風乾燥、流動層乾燥など）など緩和な条件
が好ましい。
実験室規模では以下の測定値が得られている。
密閉静値乾燥の場合、例えば常圧空気中では、相対湿度
15〜50％（特に20〜30％）で温度25〜60℃では１〜８時
間後に二水和物に相当する含水率付近で、また、相対湿
度45％以上（特に50〜80％）で空気温度30℃以下（特に
10〜25℃）では１〜８時間後に三水和物に相当する含水
率付近で、脱水がほぼ停止する。
15〜50％（特に20〜30％）で温度25〜60℃では１〜８時
間後に二水和物に相当する含水率付近で、また、相対湿
度45％以上（特に50〜80％）で空気温度30℃以下（特に
10〜25℃）では１〜８時間後に三水和物に相当する含水
率付近で、脱水がほぼ停止する。
通気、通風乾燥の場合、湿度、粉対流動条件などにもよ
るが、例えば温度25〜40℃、相対湿度50〜60％の空気を
時間対出口温度または時間対出口湿度曲線の変曲点付近
（原料の水分含有率30〜60％の場合には約２〜10時間）
まで送風乾燥すれば二水和物結晶（含水率８〜8.8％）
を製造できる。
るが、例えば温度25〜40℃、相対湿度50〜60％の空気を
時間対出口温度または時間対出口湿度曲線の変曲点付近
（原料の水分含有率30〜60％の場合には約２〜10時間）
まで送風乾燥すれば二水和物結晶（含水率８〜8.8％）
を製造できる。
流動層乾燥の場合、送風速度などの条件にもよるが、例
えば温度10〜35℃（特に20〜30℃）、相対湿度50〜60％
の空気を時間対出口温度曲線または時間対出口湿度曲線
の第一変曲点（原料の水分含有率30〜60％の場合には約
１時間）まで送風乾燥すれば三水和物結晶を、第二変曲
点（原料の水分含有率30〜60％の場合には約1.5時間）
まで層乾燥すれば二水和物結晶を製造できる。
えば温度10〜35℃（特に20〜30℃）、相対湿度50〜60％
の空気を時間対出口温度曲線または時間対出口湿度曲線
の第一変曲点（原料の水分含有率30〜60％の場合には約
１時間）まで送風乾燥すれば三水和物結晶を、第二変曲
点（原料の水分含有率30〜60％の場合には約1.5時間）
まで層乾燥すれば二水和物結晶を製造できる。
大量製造には通風乾燥、通気乾燥、流動層乾燥などを用
いる。
いる。
流動層乾燥の場合、含水結晶重量当り送風速度などの条
件にもよるが、一例では温度10〜60℃（特に20〜30
℃）、相対湿度20〜80％（特に50〜60％）の空気を出口
温度対時間曲線または出口湿度対時間曲線の第一変曲点
付近（原料の水分含有率30〜60％の場合には約１〜５時
間）まで送風乾燥すれば三水和物結晶を、第二変曲点付
近（原料の水分含有率30〜60％の場合には約３〜７時
間）まで送風乾燥すれば二水和物結晶を製造できる。
件にもよるが、一例では温度10〜60℃（特に20〜30
℃）、相対湿度20〜80％（特に50〜60％）の空気を出口
温度対時間曲線または出口湿度対時間曲線の第一変曲点
付近（原料の水分含有率30〜60％の場合には約１〜５時
間）まで送風乾燥すれば三水和物結晶を、第二変曲点付
近（原料の水分含有率30〜60％の場合には約３〜７時
間）まで送風乾燥すれば二水和物結晶を製造できる。
約60℃以上の加熱乾燥、乾燥剤による乾燥、減圧乾燥な
ど、通常の乾燥条件（例えば、0.01mmHg、塩化カルシウ
ム上25〜28℃では３時間以内に含水率1.5〜4.8％まで、
また乾燥窒素ガス通気では25℃で30分以内に含水率1.08
％まで脱水された）では結晶水２分子以下まで脱水さ
れ、安定な製品は得られない。
ど、通常の乾燥条件（例えば、0.01mmHg、塩化カルシウ
ム上25〜28℃では３時間以内に含水率1.5〜4.8％まで、
また乾燥窒素ガス通気では25℃で30分以内に含水率1.08
％まで脱水された）では結晶水２分子以下まで脱水さ
れ、安定な製品は得られない。
［安定性］ この発明の水和物結晶の安定性を50℃での加速試験で確
認した結果、１ケ月残存率が97.6％であり、無水物結晶
の測定値73.6％と比較して、著しく安定であることが判
明した。
認した結果、１ケ月残存率が97.6％であり、無水物結晶
の測定値73.6％と比較して、著しく安定であることが判
明した。
［用途］ この発明の水和物結晶は経口投与製剤（特にカプセル、
顆粒剤、錠剤など）として細菌感染症の予防、治療に利
用することができる。
顆粒剤、錠剤など）として細菌感染症の予防、治療に利
用することができる。
以下に実施例を示してこの発明の態様を説明する。含水
率はカール・フイツシヤー法によって測定した値であ
る。各実施例における通風乾燥または通気乾燥には、常
圧下に、相対湿度50〜60％の空気を用いた。得られる含
水結晶のうち、二水和物結晶及び三水和物結晶は、いず
れも前記のＸ線回折像を示す。尚、原料の7432−Ｓは、
特開昭60−78987号公報記載の公知化合物であり、同公
報及び対応学術文献（J.Antibiotics,40［10］:1468（1
987））記載の方法で製造した。
率はカール・フイツシヤー法によって測定した値であ
る。各実施例における通風乾燥または通気乾燥には、常
圧下に、相対湿度50〜60％の空気を用いた。得られる含
水結晶のうち、二水和物結晶及び三水和物結晶は、いず
れも前記のＸ線回折像を示す。尚、原料の7432−Ｓは、
特開昭60−78987号公報記載の公知化合物であり、同公
報及び対応学術文献（J.Antibiotics,40［10］:1468（1
987））記載の方法で製造した。
実施例１ 粗7432−Ｓ結晶25gを6N−塩酸75mlにとかし、15〜20℃
に１時間放置して塩酸塩を析出させたのち、結晶を濾取
する。これを濃塩酸１滴を加えたアセトニトリル75mlで
洗い、乾燥すれば、7432−Ｓ・塩酸塩−水和物18gを得
る。
に１時間放置して塩酸塩を析出させたのち、結晶を濾取
する。これを濃塩酸１滴を加えたアセトニトリル75mlで
洗い、乾燥すれば、7432−Ｓ・塩酸塩−水和物18gを得
る。
この結晶1.0gを水30mlにとかし、pHを1.5として25〜45
℃で2.5時間撹拌したのち、析出する結晶を濾取し、水
洗する。結晶を10℃で５時間通風乾燥すれば7432−Ｓ水
和物結晶0.9gを得る。含水率:10.2％。幾何異性体比率
（シス対トランス）＝99.8:0.2。
℃で2.5時間撹拌したのち、析出する結晶を濾取し、水
洗する。結晶を10℃で５時間通風乾燥すれば7432−Ｓ水
和物結晶0.9gを得る。含水率:10.2％。幾何異性体比率
（シス対トランス）＝99.8:0.2。
実施例２ 7432−Ｓ粗結晶1.17gを第三級ブタノール3ml・アセトニ
トリル3ml混液に懸濁し、35％塩酸1ml（５モル当量）を
加えてとかす。この溶液を第三級ブタノール3ml・アセ
トニトリル9ml・水5ml混液でうすめ、トリエチルアミン
を加えてpH2.3に調整し、30〜35℃で３時間撹拌する。
析出する結晶を分離し、第三級ブタノール・アセトニト
リル・水（1:2:1）混液5mlと水10mlで洗い、25〜30℃で
２時間通気乾燥すれば7432−Ｓ水和物結晶1.06gを得
る。含水率:8.75％。幾何異性体比率（シス対トラン
ス）＝99.2/0.8。
トリル3ml混液に懸濁し、35％塩酸1ml（５モル当量）を
加えてとかす。この溶液を第三級ブタノール3ml・アセ
トニトリル9ml・水5ml混液でうすめ、トリエチルアミン
を加えてpH2.3に調整し、30〜35℃で３時間撹拌する。
析出する結晶を分離し、第三級ブタノール・アセトニト
リル・水（1:2:1）混液5mlと水10mlで洗い、25〜30℃で
２時間通気乾燥すれば7432−Ｓ水和物結晶1.06gを得
る。含水率:8.75％。幾何異性体比率（シス対トラン
ス）＝99.2/0.8。
実施例３ 7432−Ｓ粗結晶1.0gを水8ml・アセトニトリル1ml混液に
懸濁し、炭酸水素ナトリウム0.41g（２モル当量）を加
えてとかす。この溶液をメタノール6mlでうすめ、活性
炭0.1gを加え、室温で10分間撹拌したのち濾過して活性
炭を除去する。濾液を6N−塩酸1.62ml（4.5モル当量）
・水3.4ml・アセトニトリル5ml混液に注入する。混合物
のpHを30％炭酸カリウム溶液でpH2.3に調整し、40℃で
１時間と20〜25℃で1.5時間撹拌する。析出する結晶を
濾取し、メタノール・アセトニトリル・水（1:1:2）混
液5mlと水20mlとメタノール5mlとで順次洗い、20〜20℃
で1.5時間通風乾燥すれば7432−Ｓ淡黄白色水和物結晶
0.876gを得る。含水率:9.35％。幾何異性体比率（シス
対トランス）99.6/0.4。
懸濁し、炭酸水素ナトリウム0.41g（２モル当量）を加
えてとかす。この溶液をメタノール6mlでうすめ、活性
炭0.1gを加え、室温で10分間撹拌したのち濾過して活性
炭を除去する。濾液を6N−塩酸1.62ml（4.5モル当量）
・水3.4ml・アセトニトリル5ml混液に注入する。混合物
のpHを30％炭酸カリウム溶液でpH2.3に調整し、40℃で
１時間と20〜25℃で1.5時間撹拌する。析出する結晶を
濾取し、メタノール・アセトニトリル・水（1:1:2）混
液5mlと水20mlとメタノール5mlとで順次洗い、20〜20℃
で1.5時間通風乾燥すれば7432−Ｓ淡黄白色水和物結晶
0.876gを得る。含水率:9.35％。幾何異性体比率（シス
対トランス）99.6/0.4。
実施例４ 15〜20℃の炭酸水素ナトリウム1.848g（３モル当量）の
水42ml溶液に7432−Ｓ粗結晶4.66gを加えてとかす。こ
の溶液にアセトニトリル19ml、活性アルミナ2.34と活性
炭0.466gを加え、15〜20℃で30分間撹拌したのち濾過し
て活性炭とアルミナを除去する。濾液をアセトニトリル
37ml・62％硫酸3.95g.水28ml混液に注入する。混合物に
20〜25℃で30％炭酸カリウム溶液を加えてpH3.0に調整
し、同温度で30分間撹拌する。析出する結晶を濾取し、
20〜25℃で２〜３時間通気乾燥すれば7432−Ｓ水和物結
晶4384gwc得る。含水率:12.2％。幾何異性体比率（シス
対トランス）＝99.6/0.4。
水42ml溶液に7432−Ｓ粗結晶4.66gを加えてとかす。こ
の溶液にアセトニトリル19ml、活性アルミナ2.34と活性
炭0.466gを加え、15〜20℃で30分間撹拌したのち濾過し
て活性炭とアルミナを除去する。濾液をアセトニトリル
37ml・62％硫酸3.95g.水28ml混液に注入する。混合物に
20〜25℃で30％炭酸カリウム溶液を加えてpH3.0に調整
し、同温度で30分間撹拌する。析出する結晶を濾取し、
20〜25℃で２〜３時間通気乾燥すれば7432−Ｓ水和物結
晶4384gwc得る。含水率:12.2％。幾何異性体比率（シス
対トランス）＝99.6/0.4。
同様の条件下、7432−S1.0gの炭酸水素ナトリウム水溶
液12mlを活性アルミナと活性炭で処理した溶液に溶媒
（水、イソプロパノールまたはアセトニトリル）6mlと8
5％燐酸８モルを加えて酸性とし、20〜25℃で30％炭酸
カリウム溶液を加えてpH3.0に調整し、同温で30分撹拌
する。析出する結晶を濾取し、20〜25℃で２〜３時間通
気乾燥すれば7432−Ｓ水和物結晶約0.90gを得る。含水
率:11.0％。幾何異性体比率（シス対トランス）＝99.2
〜99.7/0.8〜0.3。
液12mlを活性アルミナと活性炭で処理した溶液に溶媒
（水、イソプロパノールまたはアセトニトリル）6mlと8
5％燐酸８モルを加えて酸性とし、20〜25℃で30％炭酸
カリウム溶液を加えてpH3.0に調整し、同温で30分撹拌
する。析出する結晶を濾取し、20〜25℃で２〜３時間通
気乾燥すれば7432−Ｓ水和物結晶約0.90gを得る。含水
率:11.0％。幾何異性体比率（シス対トランス）＝99.2
〜99.7/0.8〜0.3。
同様の条件下、燐酸の代わりにメタンスルホン酸４モル
を用い、以下前記と同様に処理すれば7432−Ｓ水和物結
晶0.879gを得る。含水率:11.4％。幾何異性体比率（シ
ス対トランス）＝99.6/0.4 実施例５ 7432−Ｓ粗結晶2.0gをジメトキシエタン18ml・エタノー
ル2ml混液に懸濁し、２〜５℃で6N−塩酸0.89ml（1.3モ
ル当量）を加え、同温で２時間撹拌する。析出する塩酸
塩の結晶を濾取し、ジメトキシエタン・エタノール（9:
1）混液10mlとアセトニトリル10mlで順次洗い、25〜30
℃で２時間真空乾燥すれば塩酸塩1.878gを得る。
を用い、以下前記と同様に処理すれば7432−Ｓ水和物結
晶0.879gを得る。含水率:11.4％。幾何異性体比率（シ
ス対トランス）＝99.6/0.4 実施例５ 7432−Ｓ粗結晶2.0gをジメトキシエタン18ml・エタノー
ル2ml混液に懸濁し、２〜５℃で6N−塩酸0.89ml（1.3モ
ル当量）を加え、同温で２時間撹拌する。析出する塩酸
塩の結晶を濾取し、ジメトキシエタン・エタノール（9:
1）混液10mlとアセトニトリル10mlで順次洗い、25〜30
℃で２時間真空乾燥すれば塩酸塩1.878gを得る。
この結晶1.0gをメタノール6ml・水5ml混液に懸濁し、炭
酸水素ナトリウム0.61g（３モル当量）を加えてとか
す。この溶液に活性炭0.1gを加え、25〜30℃で10分間撹
拌したのち濾過して活性炭を除く。濾液を35％塩酸1.01
ml（４モル当量）・水3ml・アセトニトリル6ml混液に注
入し、30％炭酸カリウム溶液を加えてpH3.0としたのち2
5〜35℃で30分間と５〜７℃で１時間撹拌する。析出す
る結晶を濾取し、エタノール5mlと水10mlで順次洗い、2
0〜25℃で２時間通風乾燥すれば7432−Ｓ水和物結晶0.8
2gを得る。含水率:10.6％。幾何異性体比率（シス対ト
ランス）＝99.6/0.5。
酸水素ナトリウム0.61g（３モル当量）を加えてとか
す。この溶液に活性炭0.1gを加え、25〜30℃で10分間撹
拌したのち濾過して活性炭を除く。濾液を35％塩酸1.01
ml（４モル当量）・水3ml・アセトニトリル6ml混液に注
入し、30％炭酸カリウム溶液を加えてpH3.0としたのち2
5〜35℃で30分間と５〜７℃で１時間撹拌する。析出す
る結晶を濾取し、エタノール5mlと水10mlで順次洗い、2
0〜25℃で２時間通風乾燥すれば7432−Ｓ水和物結晶0.8
2gを得る。含水率:10.6％。幾何異性体比率（シス対ト
ランス）＝99.6/0.5。
実施例６ 炭酸水素ナトリウム1.3g（2.2モル当量）を水18mlにと
かし、これに7432−Ｓ粗結晶3.0gを加えてとかす。この
溶液に活性アルミナ1.5gと活性炭0.3gを加え、20〜25℃
で30分間撹拌したのち濾過して活性炭とアルミナを除
く。瀘液をリンゴ酸10モル当量の水17ml・アセトニトリ
ル36ml溶液に注入し、20〜25℃で30％炭酸カリウム溶液
を加えてpH3.0に調整し、30分間撹拌する。析出する結
晶を濾取し、25〜30℃で２時間通気乾燥すれば7432−Ｓ
水和物結晶2.665gを得る。含水率:11.7％。幾何異性体
比率（シス対トランス）＝99.1/0.9。
かし、これに7432−Ｓ粗結晶3.0gを加えてとかす。この
溶液に活性アルミナ1.5gと活性炭0.3gを加え、20〜25℃
で30分間撹拌したのち濾過して活性炭とアルミナを除
く。瀘液をリンゴ酸10モル当量の水17ml・アセトニトリ
ル36ml溶液に注入し、20〜25℃で30％炭酸カリウム溶液
を加えてpH3.0に調整し、30分間撹拌する。析出する結
晶を濾取し、25〜30℃で２時間通気乾燥すれば7432−Ｓ
水和物結晶2.665gを得る。含水率:11.7％。幾何異性体
比率（シス対トランス）＝99.1/0.9。
ここに前記リンゴ酸10モルをフマル酸10モル当量に代え
ても同一の水和物結晶（含水率10.1％）を得る。
ても同一の水和物結晶（含水率10.1％）を得る。
同様にして7432−S1.0gを炭酸水素ナトリウム水にとか
し、活性アルミナと活性炭で精製した溶液にギ酸４モル
当量を水・アセトニトリル混液に溶かして加え、以下前
記と同様に処理すれば7432−Ｓ水和物結晶0.925gを得
る。含水率:12.7％。幾何異性体比率（シス対トラン
ス）＝99.8/0.2。
し、活性アルミナと活性炭で精製した溶液にギ酸４モル
当量を水・アセトニトリル混液に溶かして加え、以下前
記と同様に処理すれば7432−Ｓ水和物結晶0.925gを得
る。含水率:12.7％。幾何異性体比率（シス対トラン
ス）＝99.8/0.2。
ここに前記ギ酸添加量を75モル当量まで増加しても同一
の水和物結晶を得る。
の水和物結晶を得る。
実施例７ 実施例３の方法で製造した未乾燥7432−S1gの６検体を
それぞれ常圧の空気中、公知方法により、室温での相対
湿度を含水乾燥剤の選択により０％、12％、20％、44
％、57％および75％に固定したデシケータ中に６時間放
置した。各検体の水分をカール・フイツシヤー法で測定
すれば、それぞれ1.05％、（主に無水物）5.83％（主に
一水和物）、8.54％、11.21％、12.19％および12.21％
の値を示す。
それぞれ常圧の空気中、公知方法により、室温での相対
湿度を含水乾燥剤の選択により０％、12％、20％、44
％、57％および75％に固定したデシケータ中に６時間放
置した。各検体の水分をカール・フイツシヤー法で測定
すれば、それぞれ1.05％、（主に無水物）5.83％（主に
一水和物）、8.54％、11.21％、12.19％および12.21％
の値を示す。
相対湿度20％では二水和物（含水率計算値:8.07％）、4
4％以上では三水和物（含水率計算値:11.64％）が主成
分であることを示す。
4％以上では三水和物（含水率計算値:11.64％）が主成
分であることを示す。
この乾燥を30時間まで継続した場合でも相対湿度20％以
上の検体の６〜30時間の間の含水率減少値は0.2％以下
にとどまる。
上の検体の６〜30時間の間の含水率減少値は0.2％以下
にとどまる。
実施例８ 実施例３の方法で製造した未乾燥7432−S1gの６検体を
それぞれ常圧の空気中、公知方法により、40℃で相対湿
度を含水乾燥剤の選択により20％、44％、５％および75
％に固定したデシケータ中に、１ケ月間放置する。各検
体の水分をカール・フイツシヤー法で測定すれば、それ
ぞれ7.92％（主に二水和物）、10.69％、11.73％および
12.4％の値を示し、室温30時間の前実施例で得られた値
との差は0.5％以内で含水率は極めて安定している。
それぞれ常圧の空気中、公知方法により、40℃で相対湿
度を含水乾燥剤の選択により20％、44％、５％および75
％に固定したデシケータ中に、１ケ月間放置する。各検
体の水分をカール・フイツシヤー法で測定すれば、それ
ぞれ7.92％（主に二水和物）、10.69％、11.73％および
12.4％の値を示し、室温30時間の前実施例で得られた値
との差は0.5％以内で含水率は極めて安定している。
Claims (2)
- 【請求項１】次のＸ線回折像を示す７β−［（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−４−カルボキシ−
２−ブテノイルアミノ］−３−セフエム−４−カルボン
酸水和物結晶。 - 【請求項２】７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−４−カルボキシ−２−ブテノイルアミ
ノ］−３−セフエム−４−カルボン酸の酸性水性溶液を
等電点付近に調整して晶出させ、得られる含水結晶を常
温常圧付近で相対湿度15％以上の不活性気体中で乾燥さ
せることを特徴とする、次のＸ線回折像を示す７β−
［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−４−
カルボキシ−２−ブテノイルアミノ］−３−セフエム−
４−カルボン酸水和物結晶の製造方法。
Priority Applications (39)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21626086A JPH0717651B2 (ja) | 1986-09-12 | 1986-09-12 | 経口投与用セフアロスポリン水和物結晶 |
| NZ220764A NZ220764A (en) | 1986-07-02 | 1987-06-19 | Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions |
| GB8715064A GB2192183B (en) | 1986-07-02 | 1987-06-26 | A crystalline oral cephalosporin hydrate and its compositions |
| NL8701507A NL193136C (nl) | 1986-07-02 | 1987-06-26 | Kristallijn hydraat van een oraal cefalosporine derivaat, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutisch product daaruit. |
| GR871014A GR871014B (en) | 1986-07-02 | 1987-06-29 | A crystalline hydrate of oral cephalosporin |
| IE173887A IE59613B1 (en) | 1986-07-02 | 1987-06-29 | A crystalline oral cephalosporin hydrate and its compositions |
| SE8702705A SE466257B (sv) | 1986-07-02 | 1987-06-30 | Kristallint hydrat av oral cefalosporin och gelatinhaardkapsel innehaallande hydratet |
| DK336487A DK161080C (da) | 1986-07-02 | 1987-06-30 | Krystallinsk hydrat af oralt anvendeligt cephalosporin og praeparat dermed |
| NO872729A NO170889C (no) | 1986-07-02 | 1987-06-30 | Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt krystallinskdi- eller trihydrat av 7beta-((z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-karboksybut-2-enoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre |
| PL1987266567A PL159180B1 (pl) | 1986-07-02 | 1987-07-01 | [/Z/-2-/2-aminotiazolilo-4/ -4-karboksybuten-2-oiloamino]-3- cefemokarboksylowego-4 PL PL PL |
| US07/068,333 US4812561A (en) | 1986-07-02 | 1987-07-01 | Crystalline hydrate of oral cephalosporin and its composition |
| FR878709316A FR2601014B1 (fr) | 1986-07-02 | 1987-07-01 | Hydrate cristallin de cephalosporine orale, sa composition et son procede de preparation |
| SU874202961A SU1560057A3 (ru) | 1986-09-12 | 1987-07-01 | Способ получени кристаллического тригидрата или дигидрата или их смесей 7 @ -/(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-карбоксибут-2-еноиламино/-3-цефем-4-карбоновой кислоты |
| HU872992A HU200777B (en) | 1986-07-02 | 1987-07-01 | Process for producing crystalline cefalosporinhydrate and capsules comprising same |
| CH2482/87A CH672788A5 (ja) | 1986-07-02 | 1987-07-01 | |
| IT8767566A IT1211469B (it) | 1986-07-02 | 1987-07-01 | Idrato cristallino di acido 7 beta 72 2 amminotiazol 4 il 4 carbossi but 2 enoilammino 3 cefem 4 carbossilico procedimento per il suo ottenimento confezione per capsule di gelatina contenente detto idrato eprocedimento per l ottenimento di detta composizione |
| IL83059A IL83059A (en) | 1986-07-02 | 1987-07-01 | Stable hydrate of cephalosporin derivative,process for the preparation thereof and a gelatin capsule composition containing the same |
| FI872903A FI89052C (fi) | 1986-07-02 | 1987-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint hydrat av 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-karboxibut-2-enoylamino/-3-cefem-4-karboxylsyra |
| AT1658/87A AT392472B (de) | 1986-07-02 | 1987-07-01 | Verfahren zur herstellung eines stabilen kristallinen di- oder trihydrats der 7beta- ((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2- enoylamino)-3-cephem-4-carbonsaeure |
| PH35485A PH24474A (en) | 1986-09-12 | 1987-07-02 | A crystalline hydrate of oral cephalosporin |
| BE8700740A BE1001691A4 (fr) | 1986-07-02 | 1987-07-02 | Hydrate cristallin de cephalosporine a usage oral et sa composition. |
| CN91105982A CN1036632C (zh) | 1986-07-02 | 1987-07-02 | 含口服头孢菌素结晶性水合物的组合物制法 |
| CA000541183A CA1283405C (en) | 1986-07-02 | 1987-07-02 | Crystalline hydrate of oral cephalosporin and its composition |
| CN87105009A CN1015106B (zh) | 1986-07-02 | 1987-07-02 | 一种口服头孢菌素的结晶性水合物的制备方法 |
| KR1019870007019A KR950005302B1 (ko) | 1986-07-02 | 1987-07-02 | 경구투여용 세팔로스포린의 결정성 수화물 및 그의 조성물 |
| DE19873721913 DE3721913A1 (de) | 1986-07-02 | 1987-07-02 | Kristallines hydrat der 7ss-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carbonsaeure und dieses enthaltende zusammensetzung |
| DE3745094A DE3745094B4 (de) | 1986-07-02 | 1987-07-02 | Ein kristallines Hydrat der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung |
| ES8702189A ES2004952A6 (es) | 1986-07-02 | 1987-07-02 | Perfeccionamientos en la fabricacion de capsulas para hidratos cristalinos de cefalosporina |
| AU75040/87A AU594167B2 (en) | 1986-07-02 | 1987-07-02 | A crystalline hydrate of oral cephalosporin and its composition |
| AR87308050A AR243893A1 (es) | 1986-07-02 | 1987-07-02 | Un procedimiento para preparar un hidrato cristalino del acido 7 beta-((z)) 2-(2-aminotiazol-4-il)-4-carboxibut-2-enoilamino)-3-cefem-4-carboxil ico |
| ES8703123A ES2008759A6 (es) | 1986-07-02 | 1987-11-02 | Procedimiento para la fabricacion de un hidrato del acido 7b -(z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4-carboxibut-2-enoilamino -3- cefem-4-carboxilico. |
| SU874203950A RU1829932C (ru) | 1986-07-02 | 1987-12-30 | Способ получени твердых желатиновых капсул медицинских препаратов |
| US07/275,093 US4933443A (en) | 1986-07-02 | 1988-11-21 | Method for preparing crystalline hydrate of oral celphalosporin and its composition |
| US07/478,278 US5017380A (en) | 1986-07-02 | 1990-02-09 | Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin |
| AT0045890A AT396652B (de) | 1986-07-02 | 1990-02-27 | Verfahren zur herstellung von hartgelatinekapsel-zusammensetzungen |
| NO911964A NO303264B1 (no) | 1986-07-02 | 1991-05-22 | FremgangsmÕte for fremstilling av et stabilt kapselpreparat |
| NO921401A NO921401D0 (no) | 1986-07-02 | 1992-04-09 | Fremgansmaate for fremstilling av et stabilt kapselpreparat |
| FI923126A FI95349C (fi) | 1986-07-02 | 1992-07-07 | Menetelmä 7 -/(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-4-karboksibut-2-enoyyliamino/-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa sisältävän gelatiinikapselin valmistamiseksi |
| HK478/93A HK47893A (en) | 1986-07-02 | 1993-05-20 | A crystalline oral cephalosporin hydrate and its compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21626086A JPH0717651B2 (ja) | 1986-09-12 | 1986-09-12 | 経口投与用セフアロスポリン水和物結晶 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6372691A JPS6372691A (ja) | 1988-04-02 |
| JPH0717651B2 true JPH0717651B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=16685766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21626086A Expired - Lifetime JPH0717651B2 (ja) | 1986-07-02 | 1986-09-12 | 経口投与用セフアロスポリン水和物結晶 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0717651B2 (ja) |
| PH (1) | PH24474A (ja) |
| SU (1) | SU1560057A3 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100512870B1 (ko) * | 2002-10-15 | 2005-09-07 | 주식회사 엔지켐 | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체 나트륨염 7수화물의제조방법 |
| SI2451445T1 (sl) * | 2009-07-06 | 2019-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino |
-
1986
- 1986-09-12 JP JP21626086A patent/JPH0717651B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-01 SU SU874202961A patent/SU1560057A3/ru active
- 1987-07-02 PH PH35485A patent/PH24474A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6372691A (ja) | 1988-04-02 |
| SU1560057A3 (ru) | 1990-04-23 |
| PH24474A (en) | 1990-07-18 |
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