JP5101296B2 - ガバペンチンの精製プロセス - Google Patents
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Description
(a)ガバペンチンの水溶液又は水性懸濁液を準備することと、
(b)前記ガバペンチン溶液又は懸濁液を濃縮してスラリーを得ることと、
(c)前記スラリーから高純度ガバペンチンを単離することと、を含み、
ガバペンチン1000gに対して塩酸換算で3g〜20gの範囲の量の希塩酸溶液又は濃塩酸溶液を、段階(a)のガバペンチンの溶液又は懸濁液の濃縮前、濃縮中又は濃縮後に添加することを特徴とするプロセスを提供することにある。
ガバペンチンを含有するアンモニア溶液に31%(p/p)塩酸2.56gを添加し、得られた溶液を45℃未満で真空濃縮した。水90%を留去した時点でメタノール47gを添加し、得られた懸濁液を50〜55℃まで0.5時間加熱し、イソプロパノール196gを添加した。50〜55℃で1時間加熱を続けた後、懸濁液を−5℃まで冷却し、2時間後、固体を濾過しイソプロパノールとイソプロパノール/水/塩化ナトリウム混合物にて順次洗浄した。次いで生成物を乾燥して、不純物総含有量が0.09%(w/w)であって塩化物アニオンが30〜80ppmであるガバペンチン67gを得た。
ガバペンチンを含有する溶出液を45℃未満で真空濃縮した。水90%を留去してからメタノール162gと31%(w/w)塩酸7.4gを添加した。得られた懸濁液を50〜55℃まで0.5時間加熱し、イソプロパノール679gを添加した。50〜55℃で1時間加熱を続けた後、懸濁液を−5℃まで冷却し同温にて1時間維持した。固体を濾過しイソプロパノールとイソプロパノール/水/塩化ナトリウム混合物にて順次洗浄した。次いで生成物を乾燥して、ガバペンチン223g(収率85%)を得た。
ガバペンチンを含有する溶出液を35℃未満で真空濃縮した。水90%を留去してからメタノール260kgを添加した。得られた懸濁液を50〜55℃まで1時間加熱し、次いでイソプロパノール1080kgと31%(w/w)塩酸12.5kgを添加した。50〜55℃で1時間維持した後、懸濁液を−5℃まで冷却し同温にて1時間維持した。固体を濾過し、イソプロパノール22kgとイソプロパノール/水/塩化ナトリウムの混合物185kg(全量)で順次洗浄した。生成物を乾燥して、塩化物が35〜40ppmであるガバペンチン355kg(収率84%)を得た。
ガバペンチンを含有する溶出液を35℃未満で真空濃縮した。水90%を留去してからメタノール260kgを添加した。得られた懸濁液を50〜55℃まで1時間加熱し、次いでイソプロパノール1080kgを添加した。50〜55℃で1時間維持した後、溶液を20℃まで冷却し31%(w/w)塩酸12.5kgを添加した。混合物を−5℃まで冷却し同温にて1時間維持した。固体を濾過し、イソプロパノール22kgとイソプロパノール/水/塩化ナトリウムの混合物185kg(全量)で順次洗浄した。生成物を乾燥して、塩化物が35〜40ppmであるガバペンチン360kg(収率85%)を得た。
Claims (26)
- ガバペンチンの溶液又は懸濁液から、ガバペンチンラクタム含有量が0.05%未満及び塩化物含有量が0.01%以下の高純度ガバペンチンを単離する方法であって、
(a)ガバペンチンの水溶液又は水性懸濁液を準備し、
(b)前記準備したガバペンチン溶液又は懸濁液を濃縮してスラリーを得、次いで
(c)前記スラリーから高純度ガバペンチンを単離する方法であって、
ガバペンチン1000gに対して塩酸換算で3g〜20gの範囲の量の希塩酸溶液又は濃塩酸溶液を、前記準備したガバペンチンの溶液又は懸濁液の濃縮前、濃縮中又は濃縮後に添加することを特徴とする方法。 - 塩酸に由来する塩化物の含有量が20ppm超100ppm以下である安定な高純度ガバペンチンを調製するための、請求項1に記載の方法。
- 塩酸に由来する塩化物の含有量が20ppm超100ppm以下である安定な高純度ガバペンチンを、カルボン酸のアルカリ塩を含有するガバペンチン溶液から調製するための、請求項1に記載の方法。
- 段階(a)の溶液又は懸濁液は、高純度のガバペンチンを水を含有する混合溶媒に溶解した溶液である、請求項1に記載の方法。
- 水溶液はガバペンチンを水に溶解した溶液である、請求項4に記載の方法。
- 段階(a)の溶液又は懸濁液は一種以上の水混和性有機溶媒を含有する、請求項4に記載の方法。
- 水混和性有機溶媒はアルコール性溶媒又は混合アルコール性溶媒である、請求項6に記載の方法。
- アルコール性溶媒はメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、t−ブタノール及びそれらの混合物である、請求項7に記載の方法。
- 溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物である、請求項8に記載の方法。
- 溶媒はメタノールとイソプロパノールとの混合物である、請求項9に記載の方法。
- 段階(a)の水溶液又は水性懸濁液は塩基を含有する、請求項1に記載の方法。
- 塩基はアンモニア、第二若しくは第三アミン又はカルボン酸のアルカリ塩である、請求項11に記載の方法。
- 段階(a)の水溶液又は水性懸濁液は塩を含有する、請求項1に記載の方法。
- 段階(a)の水溶液はイオン交換樹脂による溶出により得られる水溶液である、請求項1に記載の方法。
- 水溶液は強カチオン交換樹脂による溶出により得られると共にアンモニアを含有する、請求項14に記載の方法。
- 単離は、アルコール性溶媒又は混合アルコール性溶媒で段階(b)のスラリーを処理して得られた固体ガバペンチンを濾過又は遠心分離することにより行われる、請求項1に記載の方法。
- アルコール性溶媒はメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、t−ブタノール及びそれらの混合物である、請求項16に記載の方法。
- 溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物である、請求項17に記載の方法。
- 溶媒はメタノールとイソプロパノールとの混合物である、請求項18に記載の方法。
- 塩酸の添加は濃縮段階(b)の前に行われる、請求項1に記載の方法。
- 塩酸の添加は濃縮段階(b)において行われる、請求項1に記載の方法。
- 塩酸の添加は濃縮段階(b)の後に行われる、請求項1に記載の方法。
- 塩酸は濃縮水溶液として添加される、請求項1に記載の方法。
- 塩酸は31%(w/w)濃縮水溶液である、請求項23に記載の方法。
- 塩酸の量はガバペンチン1000g当たり9g〜20gである、請求項1に記載の方法。
- 塩酸の量はガバペンチン1000g当たり3g〜15gである、請求項1に記載の方法。
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