CN112608285A - 一种lcz696的精制方法 - Google Patents
一种lcz696的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112608285A CN112608285A CN201910946343.XA CN201910946343A CN112608285A CN 112608285 A CN112608285 A CN 112608285A CN 201910946343 A CN201910946343 A CN 201910946343A CN 112608285 A CN112608285 A CN 112608285A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lcz696
- stirring
- product
- refining
- reaction solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种一种LCZ696的精制方法，特别是针对降低LCZ696中两个主要杂质的精制方法。本发明是用低级醇和纯化水的混合溶剂加热溶解LCZ696，滴加低级酮，保温搅拌后降温析晶，过滤干燥后制得LCZ696成品，能有效去除LCZ696的降解杂质且收率高，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种LCZ696的精制方法。
背景技术
LCZ696的化学结构式如下：
LCZ696是由诺华公司开发出的一种脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制剂，该药结合了缬沙坦和AHU-377等两种组份，其化学名称为：(S)-N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-二苯基-4-基]甲基]-L缬氨酸与(αR,γS)-γ-[(3-羰基-1-氧代丙基)氨基]-α-甲基-[1,1'-二苯基]-4-戊酸乙酯，钠盐，水合物(2∶2∶6∶5)，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而AHU-377可阻断威胁降低血压的2中多肽。
LCZ696合成工艺主要有两个降解杂质易超限度，为杂质A和杂质J。
杂质A的化学名称为：(2R,4S)-5-([1,1'-二苯基]-4-yl)-4-(3-琥珀酰胺基)-2-甲基戊酸，化学结构式如下：
杂质J的化学名称为：(3R,5S)-5-([1,1'-二苯基]-4-甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮，化学结构式如下：
现有技术中生产LCZ696合成工艺，杂质A和杂质J为最主要的杂质。虽然专利申请CN 105330609 B中提供一种高收率、高纯度、胺解杂质和水解杂质能够得到有效控制的小试制备方法，但杂质A和杂质J仍为最主要的杂质，在放大生产时，随着反应后处理操作时间的延长，降解杂质A和杂质J超标的风险增加，导致成品率降低。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种能有效去除LCZ696的降解杂质且收率高的精制方法。
本发明所述的一种LCZ696的精制方法，包括以下步骤：
(1)LCZ696成品中加入低级醇和水的混合溶剂，升温搅拌至反应液溶清；
(2)滴加低级酮，40-50℃保温搅拌1-3小时；
(3)反应液降温至15-25℃，保温搅拌0.5-1.5小时；
(4)反应液降温至5-15℃，保温搅拌2-4小时；
(5)过滤淋洗，干燥得LCZ696精品。
优选的，步骤(1)中低级醇的加入量为LCZ696成品重量的1.0-3.0倍，优选为2.0倍。
优选的，步骤(1)中的水优选为纯化水，在一种实施例中，水的加入量为LCZ696成品重量的0.1-0.3倍,优选0.2倍。
优选的，步骤(1)中升温至40-50℃，优选43-47℃，搅拌至反应液完全溶清。
优选的，步骤(2)中低级酮加入量为LCZ696成品重量的8.0-14.0倍,优选11.0倍。
优选的，步骤(2)中温度为43-47℃，搅拌时间优选为2小时。
优选的，步骤(3)中反应液降温至18-22℃，保温搅拌1小时。
优选的，步骤(4)中反应液降温至5-10℃，保温搅拌3小时。
步骤(5)中过滤后，湿品优选的用低级酮淋洗1-3次；在一种实施例中，湿品每次用LCZ696成品重量0.5-1.5倍的低级酮淋洗，优选用LCZ696成品重量1倍的低级酮淋洗2次。
步骤(5)中干燥方式可以为本领域的常规方法，在一种实施例中，本发明选用鼓风干燥，优选的，在40-50℃下鼓风，优选45℃；干燥时间12-24小时，优选16-20小时。
在一种实施例中，本发明中所述低级酮是丙酮或2-丁酮，优选丙酮。
在一种实施例中，本发明中所述低级醇是甲醇、乙醇或异丙醇，优选异丙醇。
为提高成品率，本发明开发了一种针对降低LCZ696中两个主要杂质的精制方法，降低产品成本风险，适合工业化放大生产。本发明所述的方法能有效去除LCZ696的降解杂质，特别是杂质A和杂质J，且收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
向3L三口烧瓶中加入成品(100g，1.0M)，异丙醇(200g，2.0M)和纯化水(20g,0.2M)。反应液升温至43-47℃，搅拌至反应液完全溶清。控制反应液温度43～47℃，滴加丙酮(1100g，11.0M)。滴加完毕，控制反应液温度43-47℃，保温搅拌2小时。反应液降温至18-22℃，保温搅拌1小时。反应液降温至5-10℃，保温搅拌2-3小时。抽滤反应液，所得湿品每次用的丙酮(10g，0.1M)淋洗，共两次。所得湿品在40-45℃下鼓风干燥12-24小时，得到类白色固体成品89g，收率89％。取样检测：HPLC湿品纯度检测。
表1为实施例1LCZ696精制前杂质的含量表
表2为实施例1LCZ696精制后杂质的含量表
实施例2
向20L玻璃反应釜中加入成品(0.80kg，1.0M)，异丙醇(1.60kg，2.0M)和纯化水(0.16kg,0.2M)。反应液升温至43-47℃，搅拌至反应液完全溶清。控制反应液温度43-47℃，滴加丙酮(8.80kg，11.0M)。滴加完毕，控制反应液温度43-47℃，保温搅拌2小时。反应液降温至18-22℃，保温搅拌1小时。反应液降温至5-10℃，保温搅拌2-3小时。离心反应液，所得湿品每次用的丙酮(0.80kg，0.1M)淋洗，共两次。所得湿品在40-45℃下鼓风干燥12-24小时，得到类白色固体成品0.73kg，收率91％。取样检测：HPLC湿品纯度检测。
表3为实施例2LCZ696精制前杂质的含量表
表4为实施例2LCZ696精制后杂质的含量表
Claims (10)
1.一种LCZ696的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)LCZ696中加入低级醇和水的混合溶剂，升温搅拌至反应液溶清；
(2)滴加低级酮，40-50℃保温搅拌1-3小时；
(3)反应液降温至15-25℃，保温搅拌0.5-1.5小时；
(4)反应液降温至5-15℃，保温搅拌2-4小时；
(5)过滤，淋洗，干燥得LCZ696精品。
2.根据权利要求1所述的LCZ696的精制方法，其特征在于，步骤(1)中低级醇的加入量为LCZ696成品重量的1.0-3.0倍，优选为2.0倍；步骤(1)中水的加入量为LCZ696成品重量的0.1-0.3倍,优选0.2倍。
3.根据权利要求1所述的LCZ696的精制方法，其特征在于，步骤(1)中升温至40-50℃，优选43～47℃，搅拌至反应液完全溶清。
4.根据权利要求1所述的LCZ696的精制方法，其特征在于，步骤(2)中低级酮加入量为LCZ696成品重量的8.0-14.0倍,优选11.0倍；步骤(2)中温度为43-47℃，搅拌时间优选为2小时。
5.根据权利要求1所述的LCZ696的精制方法，其特征在于，步骤(3)中反应液降温至18～22℃，保温搅拌1小时。
6.根据权利要求1所述的LCZ696的精制方法，其特征在于，步骤(4)中反应液降温至5-10℃，保温搅拌3小时。
7.根据权利要求1所述的LCZ696的精制方法，其特征在于，步骤(5)过滤后，湿品用低级酮淋洗1-3次；优选的，每次用LCZ696成品重量0.5-1.5倍的低级酮淋洗，优选用LCZ696成品重量1倍的低级酮淋洗2次。
8.根据权利要求1所述的LCZ696的精制方法，其特征在于，步骤(5)中干燥方式为鼓风干燥，优选的，在40-50℃下鼓风，优选45℃；干燥12-24小时，优选16-20小时。
9.根据权利要求1所述的LCZ696的精制方法，其特征在于，所述低级醇是甲醇、乙醇或异丙醇，优选异丙醇。
10.根据权利要求1所述的LCZ696的精制方法，其特征在于，述低级酮是丙酮或2-丁酮，优选丙酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910946343.XA CN112608285A (zh) | 2019-10-04 | 2019-10-04 | 一种lcz696的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910946343.XA CN112608285A (zh) | 2019-10-04 | 2019-10-04 | 一种lcz696的精制方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112608285A true CN112608285A (zh) | 2021-04-06 |
Family
ID=75224304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910946343.XA Pending CN112608285A (zh) | 2019-10-04 | 2019-10-04 | 一种lcz696的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112608285A (zh) |
-
2019
- 2019-10-04 CN CN201910946343.XA patent/CN112608285A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109970663B (zh) | 一种制备噁拉戈利中间体的方法 | |
| CN107698574B (zh) | 一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺 | |
| CN112592356A (zh) | 氯诺昔康的合成方法 | |
| CN109553550B (zh) | 一种合成二氢燕麦生物碱的方法 | |
| CN109810031B (zh) | 非罗考昔中间体的制备方法 | |
| CN112608285A (zh) | 一种lcz696的精制方法 | |
| CN111362886B (zh) | 一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法 | |
| CN102391186A (zh) | 一种奥扎格雷中间体(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法 | |
| CN102584693A (zh) | 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法 | |
| CN112979552A (zh) | 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法 | |
| CN112552283A (zh) | 一种新型替尼类药物的制备方法 | |
| CN111393412A (zh) | 一种达比加群酯粗品的精制方法 | |
| CN112552345A (zh) | 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法 | |
| CN113354647A (zh) | 一种更昔洛韦钠的合成工艺 | |
| CN112961118A (zh) | 一种非布司他脱羧杂质的合成方法 | |
| CN112898279A (zh) | 一种高纯度的泊沙康唑的精制方法 | |
| CN114644569B (zh) | 一种盐酸利多卡因的制备方法及其应用 | |
| CN106187799B (zh) | 一种制备dl-赖氨酸盐酸盐的方法 | |
| CN111377910A (zh) | 泊沙康唑杂质及其制备方法与应用 | |
| CN114195761B (zh) | 一种高纯度西他沙星3/2水合物的制备方法 | |
| CN110172038B (zh) | 一锅法制备安乃近镁的工艺 | |
| CN108558676B (zh) | 一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备方法 | |
| CN108863946B (zh) | 一种地巴唑杂质对照品的制备方法 | |
| CN107488178A (zh) | 一种高纯度普拉曲沙中间体的制备方法 | |
| CN112375031B (zh) | 一种西尼地平的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210406 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |