CN111377910A - 泊沙康唑杂质及其制备方法与应用 - Google Patents
泊沙康唑杂质及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111377910A CN111377910A CN201811639953.7A CN201811639953A CN111377910A CN 111377910 A CN111377910 A CN 111377910A CN 201811639953 A CN201811639953 A CN 201811639953A CN 111377910 A CN111377910 A CN 111377910A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- posaconazole
- preparation
- formula iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 (1H-1,2, 4-triazol-1-yl) methyl Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010050346 Oropharyngeal candidiasis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037026 Invasive Fungal Infections Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940096325 posaconazole oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种泊沙康唑杂质及其制备方法和应用，所述杂质即为式I化合物、式II化合物。所述式I化合物、式II化合物可作为泊沙康唑有关物质检测用对照品，用于泊沙康唑原料药、制剂的纯度控制。
Description
技术领域
本发明属于抗感染技术领域，具体涉及一种泊沙康唑杂质及其制备方法与应用。
背景技术
泊沙康唑2005年10月在欧洲首次上市，商品名为
美国FDA于2006年9月批准了泊沙康唑口服混悬液(规格：40mg/mL)，原研企业为先灵葆雅，先灵葆雅被默沙东收购后，默沙东后续开发了泊沙康唑缓释片剂及注射剂。2013年11月及2014年3月美国FDA分别批准泊沙康唑缓释片(规格为100mg/片)和注射液(规格为16.7mL:0.3g)。泊沙康唑适用于因重度免疫缺陷而导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加的患者包括造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者的侵袭性真菌感染的预防治疗。同时适用于治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病。
泊沙康唑的化学结构式如式V所示：
本领域已知，处于对人体给药安全考虑，在一种有效的药物成分(API)产品商业化之前需要由国家和国际的管理建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。通常每种杂质的限量少于约0.15％重量比。未鉴定的和/或非特征性杂质的限度明显更低，通常少于0.1％重量比。
本领域中也已知，泊沙康唑任何有效成分(API)中的杂质可能来自于API本身的降解和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。
关于泊沙康唑的杂质，文献(Structural characterization of impurities anddegradation products 164-177)有过报道，但对于泊沙康唑在制备过程中形成的副反应的相应工艺杂质，目前未有涉及。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中存在的上述问题，提供一种泊沙康唑杂质，即式I化合物、式II化合物。
本发明的另一个目的是提供所述式I化合物、式II化合物的制备方法。
本发明的最后一个目的是提供所述式I化合物、式II化合物的应用。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
本发明所述的具有式I所示结构的化合物：
其化学名为4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)-3-(4-(4-(4-(1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊基-3-基)-5-氧-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)哌嗪基-1-基)苯氧基)苯基)哌嗪基-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-(苄氧基)戊基-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
所述式I化合物在一些实施方案中被分离为具有至少50％的纯度，或者至少60％的纯度，或者至少70％的纯度，或者至少80％的纯度，或者至少90％的纯度，或者至少95％的纯度，或者至少96％的纯度，或者至少97％的纯度，或者至少98％的纯度，或者至少99％的纯度，该纯度一般为HPLC面积归一化的纯度。
本发明所述的具有式II所示结构的化合物：
其化学名为N-(4-(4-(4-(((3S,5S)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪基-1-基)苯基)氰胺。
式II化合物在一些实施方案中被分离为具有至少50％的纯度，或者至少60％的纯度，或者至少70％的纯度，或者至少80％的纯度，或者至少90％的纯度，或者至少95％的纯度，或者至少96％的纯度，或者至少97％的纯度，或者至少98％的纯度，或者至少99％的纯度，该纯度一般为HPLC面积归一化的纯度。
本发明所述的具有式I所示结构的化合物的制备方法，包括：将式IV化合物与式III化合物在碱性条件下溶剂中反应得到式I化合物，
其中，式IV化合物与式III化合物的摩尔比为(1.0-1.5)：1，优选(1.1-1.3)：1。
其中，碱性试剂是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，碱性试剂摩尔用量为式III化合物的0.8-1.5倍，优选1.0-1.2倍。
优选地，所述碱性试剂是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液，所述氢氧化锂水溶液优选一水合氢氧化锂水溶液。碱性试剂摩尔用量(以碱性物质计)为式III化合物的0.8-1.5倍，优选1.0-1.2倍。
其中，所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或N,N-二甲基乙酰胺，反应温度为20～70℃，优选40～60℃，进一步优选45～55℃。反应时间是5～10h，优选7h。
本发明所述的具有式II所示结构的化合物的制备方法，包括：将式IV化合物与式III化合物在碱性条件下溶剂中反应得到式II化合物，
其中，式IV化合物与式III化合物的摩尔比为(1.0-1.5)：1，优选(1.1-1.3)：1。
其中，碱性试剂是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。碱性试剂摩尔用量为式III化合物的1.0-3.0倍，优选2.0-3.0倍。
优选地，所述碱性试剂是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液，优选是氢氧化钠水溶液。碱性试剂摩尔用量(以碱性物质计)为式III化合物的1.0-3.0倍，优选2.0-3.0倍。
其中，所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或N,N-二甲基乙酰胺，反应温度为40～100℃，优选60～80℃。反应时间是3～6h，优选4h。
最终的式I化合物和式II化合物用HPLC分析其纯度，并采用核磁共振谱和质谱确证其结构。
本发明所述的式I化合物或式II化合物在制备泊沙康唑原料药或其制剂的杂质对照品中的应用。
本发明提供了二种泊沙康唑工艺杂质及其制备方法。本发明所述的化合物I和化合物II可以作为杂质对照品，在泊沙康唑原料和其制剂的质量研究得到应用。
有益效果：1、本发明提供了两种新化合物，作为泊沙康唑杂质对照品更好地控制原料药或制剂质量。2、本发明提供了上述两种新化合物的制备方法，该方法操作简单，反应条件温和，绿色环保，且收率高、纯度高。
附图说明
图1是中间体VI的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。
实施例1：式I化合物的制备
将式IV化合物0.0111mol(10g)与式III化合物0.0097mol(10g)加入N,N-二甲基甲酰胺50mL中，升温至50-55℃，加入一水合氢氧化锂水溶液(1.05g一水合氢氧化锂溶于3mL纯化水中)，搅拌反应7小时后，加入二氯甲烷50mL和纯化水50mL，萃取后静置分液，有机相再用纯化水水洗三次，得到的有机相浓缩后用柱层析方法进行纯化分离，得式I化合物固体。HPLC纯度：95％。(MS：m/z＝651.9[M+2H]2+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.32(s,1H)，8.31(s,1H)，8.25(s,1H)，7.73(s,1H)，7.47(dd,4H)，7.22(m,7H)，7.16(m,5H)，7.11(dd,4H)，6.95(m,4H)，6.78(m,3H)，6.72(d,1H)，4.52(d,2H)，4.45(t,2H)，4.25(d,2H)，3.98(dd,2H)，3.80(m,2H)，3.70(m,3H)，3.53(t,1H)，3.31(m,8H)，3.19(m,8H)，2.35(m,1H)，2.22(m,1H)，1.93(m,1H)，1.74(m,4H)，1.23(d,6H)，0.78(t,6H)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:,152.5，151.4，150.4，149.7，146.3，145.5，144.9，143.4，138.6，134.5，127.9，127.1，125.4，122.8，117.3，116.8，115.6,112.0，110.0，83.3，75.7，69.8，60.6，55.2，49.1，48.9，48.1，38.3，37.6，21.5，16.3，10.4。)
实施例2：式II化合物的制备
将式IV化合物0.0111mol(5.0g)与式III化合物0.0097mol(5.0g)加入二甲亚砜100mL中，加入氢氧化钠水溶液(0.97g氢氧化钠溶于2mL纯化水中)，升温至75-80℃，搅拌反应4小时后，加入乙酸乙酯100ml和纯化水50ml，萃取后静置分液除去有机相，水相转移至反应瓶中搅拌析晶48h后过滤收集固体得式II化合物。HPLC纯度：96％。(MS：m/z＝572.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35(s,1H)，7.79(s,1H)，7.30(m,2H)，7.00(m,3H)，6.92(m,2H)，6.86(m,2H)，6.79(m,2H)，4.57(dd,2H)，4.00(t,1H)，3.74(m,2H)，3.66(t,1H)，3.16(m,4H)，3.14(m,4H)，2.52(m,1H)，2.39(m,1H)，2.12(m,1H)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：163.0，160.6，160.0，157.5，152.1，150.5，146.8，145.4，145.0，130.7，128.4，126.2，117.5，117.4，115.8，115.0，112.9，111.0，104.5，83.3，69.9，68.7，55.2，49.6，49.2，38.4，37.5。
实施例3：式I化合物的制备
与实施例1相同，区别仅在于：
式IV化合物与式III化合物的摩尔比为1：1。碱性试剂是氢氧化钠水溶液，碱性试剂摩尔用量(以碱性物质计)为式III化合物的0.8倍。溶剂是N-甲基吡咯烷酮，反应温度为20℃。制备得到式I化合物。
实施例4：式I化合物的制备
与实施例1相同，区别仅在于：
式IV化合物与式III化合物的摩尔比为1.5：1。碱性试剂是氢氧化钾水溶液，碱性试剂摩尔用量(以碱性物质计)为式III化合物的1.5倍。溶剂是二甲亚砜，反应温度为70℃。制备得到式I化合物。
实施例5：式II化合物的制备
与实施例2相同，区别仅在于：
式IV化合物与式III化合物的摩尔比为1.0：1。碱性试剂是氢氧化钾水溶液，碱性试剂摩尔用量(以碱性物质计)为式III化合物的1.0倍。溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为40～100℃。制备得到式II化合物。
实施例6：式II化合物的制备
与实施例2相同，区别仅在于：
式IV化合物与式III化合物的摩尔比为1.5：1。碱性试剂是氢氧化锂水溶液，碱性试剂摩尔用量(以碱性物质计)为式III化合物的3.0倍。溶剂是N-甲基吡咯烷酮，反应温度为40～100℃。制备得到式II化合物。
实施例7：
参照专利CN201110185639.8报道的合成方法(详见合成路线1)制备泊沙康唑。
合成路线1：
申请人在泊沙康唑制备研究过程中，发现了在采用式IV化合物与式III化合物合成泊沙康唑关键中间体VI过程中，多批次样品中均检出杂质式I化合物和式II化合物(见图1，其中式I化合物为RT＝33.895min，式II化合物为RT＝6.960min，中间体VI为RT＝22.491min)，使得最终产品质量难以保证。
图1的检测色谱条件为：十八硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为10mmol/L磷酸氢二钾(0.1％磷酸调节pH至9.2)，流动相B为甲醇：乙腈＝1:1；流速为每分钟1.0ml，线性梯度洗脱。
Claims (11)
1.一种具有式I所示结构的化合物：
2.一种具有式II所示结构的化合物：
3.权利要求1所述的具有式I所示结构的化合物的制备方法，其特征在于：包括：将式IV化合物与式III化合物在碱性条件下溶剂中反应得到式I化合物，
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：式IV化合物与式III化合物的摩尔比为(1.0-1.5)：1，优选(1.1-1.3)：1。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：碱性试剂是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，碱性试剂摩尔用量为式III化合物的0.8-1.5倍，优选1.0-1.2倍。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或N,N-二甲基乙酰胺，反应温度为20～70℃，优选40～60℃，进一步优选45～55℃。
7.权利要求2所述的具有式II所示结构的化合物的制备方法，其特征在于：包括：将式IV化合物与式III化合物在碱性条件下溶剂中反应得到式II化合物，
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：式IV化合物与式III化合物的摩尔比为(1.0-1.5)：1，优选(1.1-1.3)：1。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：碱性试剂是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，碱性试剂摩尔用量为式III化合物的1.0-3.0倍，优选2.0-3.0倍。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或N,N-二甲基乙酰胺，反应温度为40～100℃，优选60～80℃。
11.权利要求1或2所述的化合物在制备泊沙康唑原料药或其制剂的杂质对照品中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811639953.7A CN111377910A (zh) | 2018-12-29 | 2018-12-29 | 泊沙康唑杂质及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811639953.7A CN111377910A (zh) | 2018-12-29 | 2018-12-29 | 泊沙康唑杂质及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111377910A true CN111377910A (zh) | 2020-07-07 |
Family
ID=71213015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811639953.7A Pending CN111377910A (zh) | 2018-12-29 | 2018-12-29 | 泊沙康唑杂质及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111377910A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112697937A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-04-23 | 卓和药业集团有限公司 | 泊沙康唑肠溶片溶出度的分析方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110590757A (zh) * | 2016-11-22 | 2019-12-20 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种泊沙康唑的制备方法 |
-
2018
- 2018-12-29 CN CN201811639953.7A patent/CN111377910A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110590757A (zh) * | 2016-11-22 | 2019-12-20 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种泊沙康唑的制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112697937A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-04-23 | 卓和药业集团有限公司 | 泊沙康唑肠溶片溶出度的分析方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110282069A1 (en) | High-purity febuxostat and the method for preparation | |
| RU2394038C2 (ru) | Органические соединения | |
| US20110046388A1 (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
| CN110372610B (zh) | 一种5-氟尿嘧啶的组合物及其精制方法 | |
| EP2927226A1 (en) | Monohydrate crystal of fimasartan potassium salt, method for preparing same, and pharmacological composition comprising same | |
| CA1339803C (en) | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides | |
| CN104788438A (zh) | 恩格列净b晶型及其制备 | |
| US20020045662A1 (en) | Stable gabapentin having pH within a controlled range | |
| EP2956439B1 (en) | Process for preparing atazanavir sulphate | |
| CN107556249A (zh) | 苯甲酸阿格列汀杂质的制备方法 | |
| CN111377910A (zh) | 泊沙康唑杂质及其制备方法与应用 | |
| EP3792258B1 (en) | Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition | |
| EP1767536A1 (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives, thereof preparation and usage | |
| EP3305768B1 (en) | Sodium salt of uric acid transporter inhibitor and crystalline form thereof | |
| CN106674211A (zh) | 泊沙康唑杂质及其制备方法 | |
| CN108239077A (zh) | 一种泊沙康唑及其中间体的制备新方法 | |
| EP3459933B1 (en) | Solid forms of a pharmaceutically active compound | |
| CN102250066B (zh) | 法舒地尔衍生物及其制备方法 | |
| CN101781294B (zh) | 一类咪唑的衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN110862374B (zh) | 一种萘酰亚胺苯并咪唑类化合物及其制备方法与应用 | |
| EP0748806A1 (en) | POLYMORPHS B AND C OF 1- 2,4-DICHLORO-BETA-[(7-CHLOROBENZO[b]THIEN-3-YL)METHOXY]PHENETYL]IMIDAZOLE MONONITRATE | |
| EP3395819B1 (en) | Crystal form of substituted aminopyran derivative | |
| CN100379733C (zh) | 三唑类抗真菌药物及其制备方法 | |
| KR100732581B1 (ko) | Ｈｉｖ 억제 ｎ-아미노이미다졸 유도체 | |
| CA1173839A (en) | Process for the production of 4-(1-imidazolylmethyl)- cinnamic acid hydrochloride monohydrate and pharmaceutical composition containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200707 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |