CN111393412A - 一种达比加群酯粗品的精制方法 - Google Patents

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万义斌
左飞鸿
葛友群
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余承祥
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姚文涛
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本发明提供一种达比加群酯粗品的精制方法，所述方法是通过丙酮/水对达比加群酯粗品进行精制，再用乙酸乙酯对其进行精制，得到精制后的达比加群酯。本发明达比加群酯粗品的精制收率高，产品纯度高，精制次数少，能够减少溶剂使用量，增加工作效率，易于实现工业化。

Description

一种达比加群酯粗品的精制方法
技术领域
本发明属于药物精制领域，涉及一种药物的精制工艺，具体涉及达比加群酯粗品的精制工艺。
背景技术
甲磺酸达比加群酯是德国Boehringer Ingelheim公司开发的新型口服抗凝血药物。甲磺酸达比加群酯2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为 Pradaxa。2010年10月又被FDA批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全身性栓塞风险。甲磺酸达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物。甲磺酸达比加群酯的上市，是抗血凝治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大突破，具有里程碑意义。
现有甲磺酸达比加群酯化合物的总杂质一般要求≤3.6％，对产品纯度具有较高的要求。目前甲磺酸达比加群酯的纯化方法主要是先对达比加群酯粗品进行精制，再用精制的达比加群酯与甲磺酸反应合成甲磺酸达比加群酯。达比加群酯粗品的精制存在的难点在于以下几点：1、精制次数多，不利于工业化生产；2、多次精制后收率过低3、存在多个顽固杂质，精制过程中杂质含量降低很慢，产品纯度不达标；
达比加群酯的化学结构式如下：
Figure BDA0002481525230000011
专利号WO2014/020546A2中使用己醇、叔丁醇、甲苯做溶剂，对达比加群酯进行精制并制备相应的晶型，除甲苯外，精制率仅60％～70％，多次精制至合格后几乎没有收率，精制过程中有的杂质含量不断升高；甲苯做溶剂精制率虽然可以达到85％，但几乎无精制效果，杂质含量几乎不会降低。
刘晓军，陈国华.达比加群酯的合成[J].应用化学，2013，30(4)：373-377.使用洗脱剂(V二氯甲烷：V甲醇＝20：1)，对达比加群酯粗品进行硅胶过柱纯化，收率也只有70％。
药物的工业化生产需要其收率高、时效高，药物的特殊性要求其高纯度。因此研发出一种具有高纯度、高收率以及高时效的精制方法具有一定的生产应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种达比加群酯粗品的精制方法，提高了产品纯度，提高了精制率，精制次数少，减少了溶剂使用量，提高了工作效率，且操作简单，易于实现工业化。
本发明所提供的一种达比加群酯粗品的精制方法，其包括以下步骤：
(1)向反应器中投入丙酮和达比加群酯粗品，加热溶解，趁热过滤。向滤液中加入纯化水，降温搅拌析晶4h，抽滤得固体，将固体于45℃真空干燥 (-0.1MPa)至恒重(减重小于2％)，得到达比加群酯一次精制品。
(2)将达比加群酯一次精制品用乙酸乙酯加热溶解，降温搅拌析晶4h，抽滤得固体，将固体于45℃真空干燥(-0.1MPa)至恒重，得到精制后的达比加群酯。
其中，步骤(1)中丙酮的加入体积为达比加群酯粗品质量的10-15倍，纯化水加入的体积为达比加群酯粗品质量的5-10倍。
其中，步骤(1)中加热溶解的温度为30-50℃，搅拌析晶的温度为15-30℃
其中，步骤(2)中乙酸乙酯的加入体积为固体质量的10-15倍
其中，步骤(2)中加热溶解的温度为70-80℃，搅拌析晶的温度为15-25℃
达比加群酯粗品的合成采用化合物3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯基)氨基乙酸为起始原料，用CDI做缩合剂，在乙酸中环合，再用盐酸乙醇和氨气对中间产物脒基化，最后以碳酸钾为缚酸剂与氯甲酸正己酯反应得到产品。达比加群酯粗品HPLC：纯度95％。
达比加群酯粗品中杂质种类较多，重结晶难度较大，本发明小试研究过程中首先尝试甲醇、乙醇、DMF作为重结晶溶剂，发现达比加群酯粗品在醇类溶剂中稳定性较差，然后尝试以丙酮重结晶，可以将总杂降低到2.8％以内。后续以丙酮/水、DMF/水和丙酮/甲基叔丁基醚体系重结晶，发现丙酮/水重结晶可以将总杂减小到1.1％以内，效果较好。用达比加群酯粗品尝试不同体积比例的丙酮/ 水重结晶，结果HPLC纯度相差不大，2/1体积比的丙酮/水重结晶收率较高：
精制过程 收率 纯度(面积归一) 最大单杂
丙酮结晶1次 82.1％ 97.216％ 1.410％
丙酮/水(1/1)结晶1次 90.4％ 98.912％ 0.215％
丙酮/水(2/1)结晶1次 94.1％ 98.938％ 0.208％
丙酮/水(3/1)结晶1次 91.7％ 98.915％ 0.245％
丙酮/水(4/1)结晶1次 85.0％ 98.907％ 0.221％
在后续的研究中，发现丙酮/水纯化达比加群酯粗品，有小极性杂质难以除去，用丙酮/水再次重结晶效果也不好。要将所有单杂控制在0.1％以下，需要考虑用其他溶剂再次重结晶，实验中发现存在小极性的杂质难以除去，尝试了氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯，四氢呋喃作为再次重结晶的溶剂，结果乙酸乙酯重结晶收率最好，且最大单杂能有效控制在0.1％以内：
Figure BDA0002481525230000031
丙酮/水重结晶能够有效去除大极性杂质，而乙酸乙酯重结晶能够有效去除小极性的杂质。此外由于终产品甲磺酸达比加群酯在含水溶剂中稳定性差，要求控制后续成盐反应体系的水分含量，因此最终制定了先用丙酮/水(体积比大于 1)重结晶、再用乙酸乙酯重结晶的纯化方案，这种丙酮/水用量比和结晶顺序便于控制达比加群酯精制品中的水分。
本发明使用丙酮/水和乙酸乙酯作为溶剂对达比加群酯粗品进行精制，对达比加群酯粗品中不同杂质进行了分析，选择了合适品种的溶剂以及合适的溶剂用量，即保证了产品的收率，又保证了产品的纯度。精制次数只有二次，减少了溶剂使用量，提高了生产效率；使用丙酮/水和乙酸乙酯作为精制溶剂，精制收率高，可以达到83％以上；产品纯度高，精制后的达比加群酯HPLC含量可以达到 99.7％以上，最大单杂可以控制在0.05％以内。
具体实施方式
实施例1：
向反应器中投入180mL丙酮和15.0g达比加群酯粗品，50℃加热溶解，趁热过滤。滤液升温至50℃，向滤液中加入60mL纯化水，约1.5h降温至25℃，于 25℃搅拌析晶4h，抽滤得固体,将固体于45℃真空干燥(-0.1MPa)至恒重(减重小于2％)，得到14.1g达比加群酯一次精制品。将14.1g达比加群酯一次精制品用169mL乙酸乙酯在75℃加热溶解，约4h降温至25℃，于25℃搅拌4h，抽滤得固体，将固体于45℃真空干燥(-0.1MPa)至恒重，得到精制后的达比加群酯。收率:83.6％，HPLC：纯度99.78％，最大单杂：0.042％。水分：0.25％
实施例2：
向反应器中投入11.4L丙酮和1.14Kg达比加群酯粗品，40℃加热溶解，趁热过滤。滤液升温至40℃，向滤液中加入5.7L的纯化水，约1.5h降温至20℃，于20℃搅拌析晶4h，抽滤得固体，将固体于45℃真空干燥(-0.1MPa)至恒重 (减重小于2％)，得到1.07kg达比加群酯一次精制品。将1.07kg达比加群酯一次精制品用10.7L乙酸乙酯在70℃加热溶解，约4h降温至20℃，于20℃搅拌析晶4h，抽滤得固体，将固体于45℃真空干燥(-0.1MPa)至恒重，得到精制后的达比加群酯。收率:85.2％，HPLC：纯度99.82％，最大单杂：0.045％。水分：0.22％。

Claims (5)

1.一种达比加群酯粗品的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)向反应器中投入丙酮和达比加群酯粗品，加热溶解，趁热过滤。向滤液中加入纯化水，降温搅拌析晶4h，抽滤得固体，将固体于45℃真空干燥(-0.1MPa)至恒重(减重小于2％)，得到达比加群酯一次精制品。
(2)将达比加群酯一次精制品用乙酸乙酯加热溶解，降温搅拌析晶4h，抽滤得固体，45℃真空干燥(-0.1MPa)至恒重(减重小于2％)，得到精制后的达比加群酯。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(1)中丙酮的加入体积为达比加群酯粗品质量的10-15倍，纯化水加入的体积为达比加群酯粗品质量的5-10倍。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(1)中加热溶解的温度为30-50℃，搅拌析晶的温度为15-30℃。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(2)中乙酸乙酯的加入体积为固体质量的10-15倍。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(2)中加热溶解的温度为70-80℃，搅拌析晶的温度为15-25℃。
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