CN111410632A - 一种瑞戈非尼的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种瑞戈非尼的精制方法。本发明的具体步骤如下：(1)将瑞戈非尼用溶剂加热溶解，所述溶剂与瑞戈非尼的体积质量比为小于等于40∶1，加热温度为20～60℃；所述溶剂的单位为g，瑞戈非尼的单位为g；(2)加入活性炭，活性炭的加入量为瑞戈非尼质量的2‑6％；(3)加热脱炭，然后热过滤；(4)将上述滤液静置至室温后置于‑20～30℃环境中进行析晶，然后过滤，收集滤饼，即得产物。本发明的有益效果是大大提高了瑞戈非尼的纯度，减少了由于杂质存在而引起的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种瑞戈非尼的精制方法。
背景技术
瑞戈非尼(regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德国Bayer Healthcare公司开发，于美国FDA批准上市，商品名为Stivarga。本品可抑制促进癌组织生长的多种激酶，包括VEGFR1-2、PDGFR-β、FGFR1和KIT等，进而抑制肿瘤血管的生成和肿瘤细胞的增殖，临床上适用于转移性结肠直肠癌的治疗。其化学结构式如下所示：
作为药品，纯度不高极大的制约了其的实际应用，而现有纯化化合物的方法很多，这些方法组合成的纯化方法更是数不胜数，但是不同纯化方法得到的产物中不可避免的微量杂质却难以预料。
产品精制步骤为工艺的最后步骤，在本步骤得到最终产品并确定产品的晶型，本步骤也是杂质去除的关键步骤，因此本步骤的工艺参数研究十分关键，瑞戈非尼精制步骤研究了对产品颜色的脱色效果，以及对中间体、杂质的去除效果，并对产品的稳定性进行了研究，确保终产品的质量及稳定性，并参考重结晶收率，确定最佳精制工艺。
本发明人凭借长期研究经验和实践，并且凭借了一些天道酬勤的运气，偶然地研究 出发现了一种瑞戈非尼的精制方法，能够获得纯度不小于 99.5% 的瑞戈非尼。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供具有纯度较高的一种瑞戈非尼的精制方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案：
本发明的具体步骤如下：
(1) 将瑞戈非尼用溶剂加热溶解，所述溶剂与瑞戈非尼的体积质量比为小于等于40∶1，加热温度为20～60℃ ；所述溶剂的单位为g，瑞戈非尼的单位为g ；
(2) 加入活性炭，活性炭的加入量为瑞戈非尼质量的2-6％；
(3)加热脱炭，然后热过滤；
(4) 将上述滤液静置至室温后置于-20～30℃环境中进行析晶，然后过滤，收集滤饼，即得产物；
所述溶剂为10~90﹪的甲醇水溶液、10~90﹪的乙醇水溶液、10~90﹪的丙酮水溶液中的一种。
所述析晶为搅拌析晶或自然静置析晶；或加入晶种；析晶温度为-5~20℃。
所述溶剂与瑞戈非尼的体积质量比为10:1-38:1。
所述溶剂与瑞戈非尼的体积质量比为20:1-35:1。
本发明的有益效果是大大提高了瑞戈非尼的纯度，减少了由于杂质存在而引起的不良反应，经精制后的瑞戈非尼即可应用于口服液或栓剂等其他药物剂型。
具体实施方式：
实施例1 ：
称取20g的瑞戈非尼置于烧瓶中，加入500ml 的80％的丙酮水溶液，水浴温度30-50℃，加热使其全部溶解，加入活性炭，活性炭的加入量为瑞戈非尼质量的5％，然后加热过滤(使用抽滤)，收集滤液并静置至室温，将滤液置于0-5℃环境中进行重结晶( 可以加入晶种，搅拌析晶或静置析晶)，抽滤并收集滤饼，所得滤饼在常温真空干燥即得产物（收率89.6%，有关物质：0.06%，纯度：99.94%，熔点：206.0～207.5℃（熔融时分解））。
实施例2 ：
称取20g的瑞戈非尼置于烧瓶中，加入600ml 的80％的乙醇水溶液，水浴温度30-50℃，加热使其全部溶解，加入活性炭，活性炭的加入量为瑞戈非尼质量的5％，然后加热过滤(使用抽滤)，收集滤液并静置至室温，将滤液置于0-5℃环境中进行重结晶( 可以加入晶种，搅拌析晶或静置析晶)，抽滤并收集滤饼，所得滤饼在常温真空干燥即得产物（收率83.6%，有关物质：0.10%，纯度：99.90%，熔点：206.0～207.5℃（熔融时分解））。
实施例3 ：
称取20g的瑞戈非尼置于烧瓶中，加入550ml 的60％的乙醇水溶液，水浴温度30-50℃，加热使其全部溶解，加入活性炭，活性炭的加入量为瑞戈非尼质量的5％，然后加热过滤(使用抽滤)，收集滤液并静置至室温，将滤液置于0-5℃环境中进行重结晶( 可以加入晶种，搅拌析晶或静置析晶)，抽滤并收集滤饼，所得滤饼在常温真空干燥即得产物（收率87.1%，有关物质：0.08%，纯度：99.92%，熔点：206.0～207.5℃（熔融时分解））。
实验例1 ：重结晶溶剂种类研究
由于重结晶溶剂对产品中杂质的去除是最重要的部分，所以优先进行重结晶溶剂的研究，经文献检索，一般采用乙醇、丙酮、四氢呋喃和乙腈，暂以2种3类溶剂进行研究。
表1 精制溶剂种类研究
| 批号 | 溶剂 | 含水量 | 收率（%） | 备注 |
| SK04D13001 | 无水乙醇/水 | 0.06% | 86.6% | |
| SK04D13002 | 丙酮/水 | 3.84% | 82.2% |
结论：采用无水乙醇/水体系进行重结晶，在短时间内只能得到多晶型结晶，而丙酮/水体系则可得到一水合物结晶，故只能采用丙酮/水体系进行重结晶。
实验例2 ：干燥时间
由于本品含有1分子结晶水，为防止结晶水的失去，在常温下减压干燥，由于重结晶溶剂为丙酮/水（80：20），而丙酮易挥发，用真空干燥可有效去除。
表2 精制干燥时间的研究
| 批号 | 时间 | 水分 |
| SK04D13002-1 | 12小时 | 5.42% |
| SK04D13002 | 24小时 | 3.84% |
结论：从上述结果可知，12小时水分仍较高，说明还有较多游离态的水，而24小时后水分含量与理论量接近。
Claims (4)
1.一种瑞戈非尼的精制方法，其特征在于具体步骤如下：
(1) 将瑞戈非尼用溶剂加热溶解，所述溶剂与瑞戈非尼的体积质量比为小于等于40∶1，加热温度为20～60℃ ；所述溶剂的单位为g，瑞戈非尼的单位为g ；
(2) 加入活性炭，活性炭的加入量为瑞戈非尼质量的2-6％；
(3)加热脱炭，然后热过滤；
(4) 将上述滤液静置至室温后置于-20～30℃环境中进行析晶，然后过滤，收集滤饼，即得产物；
所述溶剂为10~90﹪的甲醇水溶液、10~90﹪的乙醇水溶液、10~90﹪的丙酮水溶液中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的精制方法，其特征在于所述析晶为搅拌析晶或自然静置析晶；或加入晶种；析晶温度为-5~20℃。
3.根据权利要求1 所述的一种瑞戈非尼的精制方法，其特征在于所述溶剂与瑞戈非尼的体积质量比为10:1-38:1。
4.根据权利要求1 所述的一种瑞戈非尼的精制方法，其特征在于所述溶剂与瑞戈非尼的体积质量比为20:1-35:1。
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| CN115246788A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-10-28 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种瑞戈非尼的制备方法及制备装置 |
| CN115974777A (zh) * | 2022-12-19 | 2023-04-18 | 江苏希迪制药有限公司 | 一种瑞戈非尼的精制方法 |
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