CN114736218A - 一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，它涉及药物化学领域，本发明的目的是提供一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。本发明采用化合物(I)和化合物(II)的做起始原料，并将步骤2脱保护产物提纯，使后续反应收率和纯度提高；一次性加入对甲苯磺酸一水合物与化合物(Ⅵ)反应，操作简便，利于商业化生产。本发明应用于药物合成领域。

Description

一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。

背景技术

艾多沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子(FXa)阻滞剂，2015年1月8日经美国FDA批准上市，用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为：N-(5-氯吡啶-2-基)-N，-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基)草酰胺，单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物，CAS No.912273-65-5，分子式C₂₄H₃₀C_lN₇O₄S·C₇H₈O₃S·H₂O，分子量738.27。艾多沙班是Xa的选择性抑制剂。抗血栓活性不需要抗凝血酶III。抑制游离Xa和凝血酶原活性，抑制凝血酶诱导的血小板聚集。抑制凝血级联中的Xa可减少凝血酶的生成，减少血栓的形成。其化学结构式为：

现有的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法中，存在反应体系粘稠固化，搅拌困难、产生较难除去杂质，导致收率偏低。

发明内容

本发明的目的是提供一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。

本发明的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，包括下述步骤：

1)在向有机溶剂乙腈中加入有机碱条件下，将化合物(I)与化合物(II)进行缩合反应，得到化合物(III)；

其中，化合物(I)与化合物(II)的摩尔比为1：1.1-1.6；化合物(I)与有机碱的摩尔比为1:1.1-1:1.6；

所述的化合物(I)分子式为C₁₄H₂₇N₃O₃，结构式为

化合物(II)分子式为C₉H₉ClN₂O₃，结构式为

化合物(III)分子式为C₂₁H₃₀ClH₅O₅，结构式为

2)在有机溶剂乙腈中，使所述化合物(III)与甲磺酸反应2～6h后，冷却至0～10℃，保温反应1-2h，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(IV)；

所述的化合物(IV)分子式为C₁₈H₃₀ClN₅O₉S₂，结构式为

3)向有机溶剂乙腈中依次加入有机碱、1-羟基苯并三唑(HOBT)和(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、化合物(IV)和(V)后，室温搅拌下进行缩合反应6-9h后，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(VI)；

所述的化合物(V)分子式为C₈H₁₁ClN₂O₂S，结构式为

所述的化合物(VI)分子式为C₁₈H₃₀ClN₅O₉S₂，结构式为

4)将化合物(VI)与对甲基苯磺酸一水合物反应得到甲苯磺酸艾多沙班一水合物(VII)即完成所述的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备；

所述的化合物(VII)分子式为C₂₄H₃₀ClN₇O₄S·C₇H₈O₃S·H₂O

，结构式为

本发明包含以下有益效果：现有技术在合成甲苯磺酸艾多沙班一水合物的过程中使用化合物(I)的草酸盐与化合物(II)的盐酸盐进行缩合反应，需要使用大量的三乙胺进行解离，体系产生大量的有机草酸盐与盐酸盐，致使体系粘稠、产生顽固杂质，导致产品纯度降低，收率降低。产生大量工业草酸盐与盐酸盐的水溶液，污染环境，本发明采用化合物(I)和化合物(II)的做起始原料，并将步骤2脱保护产物提纯，使后续反应收率和纯度提高；一次性加入对甲苯磺酸一水合物与化合物(Ⅵ)反应，操作简便，利于商业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例中制备得到的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的1H-NMR谱图；

图2为本发明实施例中制备得到的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的13C-NM谱图；

图3为本发明实施例中制备得到的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的HPLC谱图；a图为部分HPLC谱图，b图为剩余的保留时间、高度、峰面积，封面积％的HPLC谱图。

具体实施方式

本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述清楚说明本发明所揭示内容的精神，任何所属技术领域技术人员在了解本发明内容的实施例后，当可由本发明内容所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本发明内容的精神与范围。

本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。

实施例

1：化合物(III)的制备

向2000mL三口瓶中加入乙腈500mL，化合物(I)100g，化合物(II)96.2g；

化合物(I)：[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

供应商：济南立德医药技术有限公司

化合物(II)：N-(5-氯吡啶-2-基)草胺酸乙酯

供应商：济南立德医药技术有限公司

室温、机械搅拌下向体系中滴加70mL三乙胺滴加完毕升温至60℃，保温8h，HPLC监控原料反应完全后，将体系降温至10℃，通过恒压滴液漏斗向体系中滴加1L纯化水，保温1.5h，在将体系降温至0℃，析晶3小时。抽滤，滤饼用75mLx3次水洗，40℃减压真空干燥，得类白色固体，摩尔收率78.7％。

2：化合物(IV)的制备

向5000mL三口瓶中加入1920mL乙腈，化合物(III)128g，控温20-30度向体系中滴加106g甲烷磺酸，25℃保温反应4h，HPLC监控原料无剩余后，降温至0℃析晶2h。抽滤，滤饼用400mL×3次乙腈洗，50℃减压真空干燥，得类白色固体，摩尔收率99％。

3：化合物(VI)的制备

向5000mL三口瓶中加入1799mL乙腈，化合物(IV)150g，111mL三乙胺，化合物(V)75.5g，(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)79.3g，1-羟基苯并三唑(HOBT)52g，30℃反应7h，HPLC监控原料无剩余，抽滤，滤饼用375mL×3次乙腈洗，55℃减压真空干燥，得类白色固体，摩尔收率99％。

4：化合物(VII)的制备

向5000mL三口瓶中加入625mL无水乙醇，250mL纯化水，化合物(VI)125g，对甲苯磺酸一水合物50g，升温至65℃至体系全部溶解，加入活性炭6.3g搅拌40min，热率，滤液转移到5000mL三口瓶中，降温至50℃，向体系中滴加2250mL乙醇，滴加完毕降温至0℃析晶3h，抽滤，滤饼用含水10％无水乙醇300mLx3次淋洗，30℃干燥，得类白色固体，即为甲苯磺酸艾多沙班一水合物，摩尔收率为75％。

甲苯磺酸艾多沙班一水合物的1H-NMR谱图如图1所示，^IH-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):1.482-1.539(1H,d),1.667-1.790(3H,m),2.032-2.097(2H,m),2.268(3H,s),2.788(3H,s),2.967(7H,m),3.192(2H,s),3.380(2H,s),3.984-4.054(1H,m),4.435-4.623(3H,d),7.089-7.109(2H,d),7.450-7.471(2H,d),7.985-8.042(2H,m),8.442-8.450(1H,m),8.744-8.763(1H,d),9.196-9.215(IH,d),10.274(2H,s)；

13C-NM谱图如图2所示，13C-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):21.21,24.17,25.40,27.19,31.83,33.41,35.44,36.98,42.31,48.61,50.01,50.87,50.98,115.45,125.89,126.22,127.22,128.63,138.53,138.80,145.43,147.34,148.29,148.94,158.73,159.20,160.06,163.76,174.36。

HPLC谱图如图3所示，由图3可以得出纯度≥99.20％结论。

所述的化合物(I)分子式为C₁₄H₂₇N₃O₃，结构式为

化合物(II)分子式为C₉H₉CIN₂O₃

，结构式为

化合物(III)分子式为C₂₁H₃₀ClH₅O₅，结构式为

所述的化合物(IV)分子式为C₁₈H₃₀ClN₅O₉S₂，结构式为

所述的化合物(V)分子式为C₈H₁₁ClN₂O₂S，结构式为

所述的化合物(VI)分子式为C₂₄H₃₀ClN₇O₄S，结构式为

所述的化合物(VII)分子式为C₂₄H₃₀ClN₇O₄S·C₇H₈O₃S·H₂O

，结构式为

Claims (10)

1.一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

1)在向有机溶剂乙腈中加入有机碱条件下，将化合物(I)与化合物(II)进行缩合反应，得到化合物(III)；

其中，化合物(I)与化合物(II)的摩尔比为1：1.1-1.6；化合物(I)与有机碱的摩尔比为1:1.1-1:1.6；

所述的化合物(I)分子式为C₁₄H₂₇N₃O₃，结构式为

化合物(II)分子式为C₉H₉ClN₂O₃，结构式为

化合物(III)分子式为C₂₁H₃₀ClH₅O₅，结构式为

2)在有机溶剂乙腈中，使所述化合物(III)与甲磺酸缩合反应2～6h后，冷却至0～10℃，保温反应1-2h，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(IV)；

所述的化合物(IV)分子式为C₁₈H₃₀ClN₅O₉S₂，结构式为

3)向有机溶剂乙腈中依次加入有机碱、1-羟基苯并三唑和(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、化合物(IV)和(V)后，室温搅拌下进行缩合反应6-9h后，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(VI)；

所述的化合物(V)分子式为C₈H₁₁ClN₂O₂S，结构式为

所述的化合物(VI)分子式为C₁₈H₃₀ClN₅O₉S₂，结构式为

4)将化合物(VI)与对甲基苯磺酸一水合物反应得到甲苯磺酸艾多沙班一水合物(VII)即完成所述的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备；

所述的化合物(VII)分子式为C₂₄H₃₀ClN₇O₄S·C₇H₈O₃S·H₂O

结构式为

2.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于步骤2)中所述缩合反应的温度均为50-70℃，反应时间均为2-6h；步骤3)中所述缩合反应的温度为20-30℃，反应时间为6-9h。

3.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于步骤2)中化合物(III)与甲烷磺酸的摩尔比为1:3-1：6。

4.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于步骤3)中化合物(IV)与1-羟基苯并三唑，以及化合物(IV)与(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺的摩尔比均为1:1.1-1.6。

5.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于步骤3)中化合物(IV)与所述化合物(V)的摩尔比为1:1.1-1.4。

6.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于步骤3)中化合物(IV)与有机碱的摩尔比为1:2-4.5。

7.根据权利要求1或6所述的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于所述的有机碱均为三乙胺。

8.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于步骤4)中化合物(VI)与对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为1:1.1-1.5。

9.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于步骤4)中所述反应为:机械搅拌下在乙醇与水的混合溶液中，其中乙醇与水质量比为3-1.5:1，加入所述化合物(VI)，室温下加入对甲苯磺酸一水合物，加热至55～70℃全部溶解，加入活性炭，过滤，收集滤液，向滤液中滴加与初始乙醇体积比为3.6:1的无水乙醇，降温至0-10℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼在25-35℃温度下干燥，得类白色固体；其中，乙醇与水的体积比为2:1。

10.如权利要求1所述制备的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物。

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