KR102513519B1 - 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법 - Google Patents

신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에독사반 벤젠술폰산염 1수화물 결정형의 신규한 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 제조방법은 출발 반응물부터 최종 생성물까지 중간 생성물의 분리 없이 제조함으로써 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물을 고수율 및 낮은 생산단가로 용이하게 대량으로 생산할 수 있는 효과가 있다.

Description

신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법{New process for preparation of Edoxaban benzenesulfonate monohydrate}
본 발명은 신규한 에독사반 염인 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
다음 화학식 1로 표시되는 에독사반, 화학명이 N-(5-클로로피리딘-2-일)-N’-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드인 화합물은 활성화된 혈액 응고 인자 X(FXa)에 대한 억제 효과를 나타내는 화합물로서, 혈전증 질환의 예방 및/또는 치료 약으로 유용하다.
[화학식 1]
Figure 112020058662621-pat00001
위와 같은 화학식 1로 표시되는 에독사반 화합물과 관련된 염의 (결정형) 형태로, 대한민국특허 제10-1708528호에서는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1 수화물에 대하여 1형과 2형에 대한 결정형이 개시 있으며, 위와 같은 결정형들을 슬러리 교반법, 단일 용매를 사용한 재결정법, 함수 용매를 사용한 재결정법, 동결 건조-용매 증기 노출법으로 결정을 제조하고 있다. 특히, 이 중에서 동결 건조-용매 증기 노출법은 무정형을 제조하는 방법이다. 또한, 대한민국특허 제10-1424843에는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1 수화물, 염산염에 대하여 언급하고는 있으나, 상기 특허는 의약 조성물에 관한 것으로서 구체적인 결정형 및 제조방법에 대하여는 기술하고 있지 않고, 용출성을 나타내는 제제에 관련하여서만 기술하고 있다. 그리고 미국특허 등록번호 US8394821B2에는 에독사반 타르타르산 결정형에 대하여만 언급하고 있다.
위 공지된 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1 수화물, 에독사반 타르타르산염, 또는 에독사반 염산염의 결정형은 공기 중에 노출시 흡습 작용을 하고, 이로 인하여 불순물이 형성되는 부작용을 나타내며, 이러한 흡습 작용의 부작용에 따라 위 공지된 에독사반 염들은 공기 중 불안정하여 생성되는 불순물로 인하여 약제학적으로 위험성을 가질 수 있다.
한편, 상기와 같은 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1 수화물, 에독사반 타르타르산염, 에독사반 염산염을 제조하는 방법은 에독사반 유리 염기를 제조하여 분리한 후 해당 염의 화합물과의 반응으로 제조하고 있다. 에독사반의 제조방법은 대한민국특허 제10-0863113호에 처음 소개가 되었으며 해당 특허에서는 에독사반 유리염기를 합성 후 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 제조하였다. 이후 출원된 대한민국 공개특허 10-2015-0138214호에는 에독사반 유리염기를 합성하여 아세토니트릴과 물 용매 하에 결정화하여 제조하였다. 이 제조한 에독사반 유리염기를 다시 유기용매에 녹여 p-톨루엔술폰산과 물을 첨가하여 에독사반 p-톨루엔술폰산 1 수화물을 제조하고 있다.
그러나 이러한 에독사반 염의 제조방법에서 에독사반 유리 염기를 제조한 후 분리하여 사용하는 종래의 제조방법은 에독사반 유리 염기의 분리 및 결정화에 따른 단계의 추가로 수율의 손실 및 생산공정의 추가로 생산단가의 상승을 초래하게 된다.
본 발명에서는 종래기술인 상기 특허들의 제조방법들과는 다른 신규의 제조방법에 관한 것으로, 화학적 안정성 및 열 안정성이 뛰어나며 흡습성이 없고, 약제학적 제조 측면에서 유용한 신규한 에독사반 염인 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정을 고수율 및 고순도로 대량의 제조가 용이하게 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
대한민국특허 제10-1708528호 대한민국특허 제10-1424843호 미국특허 등록번호 제8394821호 대한민국특허 제10-0863113호 대한민국 공개특허 제10-2015-0138214호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 인습(흡습)에 안정하여 장기간의 보관에도 불순물의 생성이 거의 없는 안정한 화합물이어서 약제의 측면에서 유용한 형태와 물성을 갖는 신규한 에독사반 염인 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
특히, 에독사반 염의 제조에서 수율의 저하 및 생산단가를 초래하는 에독사반의 유리 염기의 결정화 과정을 수반하지 않는 신규한 에독사반 염인 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 새로운 제조방법은, (5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)Amino]-4-[(dimethylamino)carbonyl]-cyclohexyl)oxalamide(하기 화학식 2)를 반응물로 시작하여 반응 중간 생성물을 분리하지 않고 최종 생성물인 새로운 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조하는 방법이다.
구체적으로, 본 발명의 제조방법은 (5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxy carbonyl)Amino]-4-[(dimethylamino)carbonyl]- cyclohexyl)oxalamide(하기 화학식 2)의 탈보호기 공정을 진행하여 N-{(1S,2R,4S)-2-Amino-4-[(dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl}-N2- (5-chloropyridin-2-yl) ethanediamide(하기 화학식 3)를 제조하고 in situ로 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylthiazolo[5,4-c] pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride (하기 화학식 4)와의 커플링 반응 후, 에독사반 유리 염기의 분리 및 결정화를 거치지 않고 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물을 제조함으로써, 에독사반 유리염기의 분리 및 결정화 단계의 생략에 따른 제조공정의 단순화로 수율이 향상되고 제조단가가 낮아지며, 이에 따라 산업적으로 대량 생산할 수 있는 효과를 나타낸다.
[화학식 2]
Figure 112020058662621-pat00002
[화학식3]
Figure 112020058662621-pat00003
[화학식 4]
Figure 112020058662621-pat00004
위와 같은 본 발명의 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 신규한 제조방법으로 약제학적으로 안정하고 약제로서 유용한 형태와 물성을 가진 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물을 고수율 및 고순도로 용이하게 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은, 약학적으로 허용가능하고 물리 화학적으로 개선되어 항응고제로써 혈전증 질환의 예방 및/또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있는 신규한 화합물인 하기 화학식 5의 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다.
[화학식 5]
Figure 112020058662621-pat00005
본 발명에 따른 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형은 분말 X선 회절(XRD)분석에서 2θ 회절각이 5.2±0.2°, 10.4±0.2°, 12.3±0.2°, 13.4±0.2°, 13.9±0.2°, 14.6±0.2°, 17.3±0.2°, 17.9±0.2°, 18.9±0.2°, 19.9±0.2°, 21.0±0.2°, 21.6±0.2°, 22.0±0.2°, 22.7±0.2°, 23.2±0.2°, 24.3±0.2°의 회절패턴을 가진다.
또한, 본 발명에 따른 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형의 새로운 제조방법은, A) (5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)Amino]-4-[(dimethylamino)carbonyl]-cyclohexyl)oxalamide (상기 화학식 2)를 유기용매에 녹이고 35% 염산을 투입하여 탈보호기 반응 후 농축하는 단계(‘탈보호기 단계’); B) 상기 농축물에 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylthiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylicacid hydrochloride (상기 화학식 4), EDCI [1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide], 유기용매 및 염기를 투입하여 커플링 반응을 하는 단계(‘커플링단계’); C) 상기 B) 단계 후 유기층을 완전히 농축한 농축물에 유기용매 및 물 혼합액에 녹인 후 벤젠술폰산 수화물과 유기용매를 투입하여 결정을 생성하는 단계(‘에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조 및 결정생성단계’); 및 D) 상기 C) 단계에서 얻어진 결정을 숙성시키는 단계(‘결정 숙성단계’);를 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 A) ~ D) 단계는 아래와 같다.
A) 탈보호기 단계
상기 A) 단계는, 상기 화학식 2로 표시되는 (5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)Amino]-4-[(dimethylamino)carbonyl]-cyclohexyl)oxalamide를 유기용매에 녹이고 35% 염산으로 탈보호기 한 후 실온에서 농축하여 N1-{(1S,2R,4S)-2-Amino-4-[(dimethylamino)carbonyl] cyclohexyl}-N2-(5-chloropyridin-2-yl)ethanediamide(상기 화학식 3)를 제조하는 것이다.
위 A) 단계 중 35% 염산의 사용량은 (5-chloropyridin-2-yl)-N2- ((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)Amino]-4-[(dimethylamino)carbonyl] -cyclohexyl)oxalamide(상기 화학식 2)에 대하여 1.0 내지 3.0 당량, 바람직하게는 2.0 내지 2.5 당량을 사용한다.
상기 유기용매로는 MC, 클로로포름, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 MC, 클로로포름, 아세톤을 사용하고, 더욱 바람직하게는 MC를 사용한다.
B) 커플링단계
상기 B) 단계는, 상기 화학식 3으로 표시되는 N1-{(1S,2R,4S)-2-Amino-4-[(dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl}-N2-(5-chloropyridin-2-yl)ethanediamide의 농축물에 4,5,6,7- tetrahydro-5-methylthiazolo [5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride(상기 화학식 4), EDCI, 유기용매, 및 염기를 투입하여 커플링 반응을 하는 단계이다.
위 B) 단계 중 염기로는 TEA(Triethyl amine), DIPEA(Diisopropyl ethyl amine), pyridine, K2CO3, Na2CO3를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 TEA, DIPEA, K2CO3를 사용하고, 더욱 바람직하게는 TEA를 사용한다. 상기 염기의 사용량은 N1-{(1S,2R,4S)-2-Amino-4-[(dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl}-N2-(5-chloropyridin-2-yl)ethanediamide (상기 화학식 3)에 대해 2.0 내지 5.0 당량, 바람직하게는 3.0 내지 4.0 당량을 사용한다.
상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올을 사용하고, 더욱 바람직하게는 에탄올을 사용한다.
C) 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조 및 결정생성단계
상기 C) 단계는, 상기 B) 단계인 커플링단계의 반응혼합물을 농축시킨 농축물에 물, 및 유기용매의 혼합용매를 가하여 녹이고, 이 반응혼합액에 벤젠술폰산 수화물을 부가하여 상온에서 교반한다. 이후 반응혼합물에 상온에서 EA를 가하고 교반하여 결정을 생성시킨다.
위 C) 단계 중 상기 벤젠술폰산 수화물의 사용량은 상기 농축물 중의 에독사반 유리염기(정량적 이론치)에 대해 1.0 내지 2.0 당량, 바람직하게는 1.5 내지 1.7 당량을 사용한다.
상기 유기용매로는 MC, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 MC, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 MC와 에탄올의 혼합용매를 사용한다.
상기 B) 단계의 반응혼합물을 농축시킨 농축물에 투입되는 ‘유기용매와 물의 혼합용매’ 사용량은 상기 농축물 중의 에독사반 유리염기(정량적 이론치)에 대하여 2~5ml/g이고, 위 혼합용매 중 유기용매:물의 비율(부피비)은 3:1~9:1이다.
상기 상온에서의 교반시간은 약 5 내지 20분이다.
상기 결정화 용매로는 EA, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 EA, 에탄올을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 EA를 사용한다. 결정화용매의 사용량은 상기 농축물 중의 에독사반 유리염기(정량적 이론치) 1g 대비 5.0 내지 20배(중량) 비율, 바람직하게는 8.0 내지 10.0배 비율을 사용한다.
D) 결정 숙성단계
다음으로 D) 결정 숙성단계는, C) 단계에서 얻어진 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정을 포함한 반응혼합물을 상온에서 교반하고, 다시 냉각하여 교반하여 숙성시킨 후, 석출된 결정을 여과하여 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 결정형을 얻는 단계이다. 상기 D) 결정 숙성단계는 상기 C) 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조 및 결정생성단계의 반응혼합액으로부터 벤젠술폰산염 1 수화물이 완전히 결정화되도록 하여, 분리해내는 과정이다.
상기 D) 결정 숙성단계의 위 상온 및 냉각에서의 교반 시간은 각각 30분 내지 5시간이며, 바람직하게는 1 내지 2시간이다. 위 냉각온도는 0 내지 10℃이고, 바람직하게는 0 내지 5℃이며, 냉각온도가 5℃ 이상이거나, 냉각에서의 교반 시간이 1시간 이하일 경우에는 수율이 저하된다.
본 발명에 따른 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정의 제조방법은 제조가 용이하며 순도가 높고, 최초 반응물(상기 화학식 2)로부터 최종 생성물인 에독사반 벤젠술폰산 1 수화물의 결정화에 이르기까지 중간 생성물인 화학식 3과 에독사반 유리염기 화합물의 분리 및 결정화를 진행하지 않고 in situ로 진행하여 수율이 높고 생산단가를 낮출 수 있는 효과가 있으며, 상기 제조방법으로 제조한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정은 높은 안정성 등을 나타내는 약제 화합물로 사용할 수 있을 정도의 우수한 형태 및 물성을 보유하고 있다.
도 1은 본 연구 실시예 1에 따른 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 2는 본 연구 실시예 1에 따른 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대한 시차주사 열량 스펙트럼이고,
도 3은 본 연구 실시예 2에 따른 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 4는 본 연구 실시예 2에 따른 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대한 시차주사 열량 스펙트럼이고,
도 5는 본 연구 비교예 1에 따른 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 6은 본 연구 비교예 1에 따른 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대한 시차주사 열량 스펙트럼이고,
도 7은 본 연구에 대한 출발물질인 (5-chloropyridin-2-yl)-N2- ((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)Amino]-4-[(dimethylamino)carbonyl] -cyclohexyl)oxalamide 결정형에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 8은 본 연구에 대한 출발물질인 (5-chloropyridin-2-yl)-N2- ((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)Amino]-4-[(dimethylamino)carbonyl]- cyclohexyl)oxalamide 결정형에 대한 시차주사 열량 스펙트럼이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 등을 설명한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
하기 비교예는 대한민국특허 제10-2015-0138214호에 개시된 에독사반 톨루엔술폰산염 1 수화물의 제조방법과 같이 상기 화학식 2인 (5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl) Amino]-4-[(dimethylamino)carbonyl]-cyclohexyl)oxalamide의 반응물로부터 에독사반 유리염기 결정형을 제조하고 분리한 후, 이 분리된 결정형을 이용하여 본 발명의 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물을 제조한 것이다.
실시예 1 및 2는 본 발명의 새로운 제조방법에 따라 제조되는 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조에 관한 것이다.
비교예
(5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)Amino]-4-[(dimethylamino) carbonyl]-cyclohexyl)oxalamide (화학식 2) 2.9g을 아세토니트릴 58mL에 현탁시키고, 실온에서 메탄술폰산 2.0mL을 첨가하여 2시간 교반하였다. 그 후 반응혼합물을 0~5℃로 냉각하여 TEA 4.7mL, 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylthiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride (화학식 4) 1.6g, EDCI 1.4g, 1-Hydroxybenzotriazole 1.0g을 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. TEA 및 물을 반응혼합물에 첨가한 후, 0~5℃에서 1시간 교반하였다. 이후 석출 된 결정을 여과하여 3.0g의 에독사반 유리염기(화학식 1)를 수득하였다(수율 : 82%).
에독사반 유리염기 3.0g을 에탄올 25.5ml, 물 4.5ml에 현탁시키고, 60℃로 승온하여 벤젠술폰산 수화물 0.95g을 에탄올 4.5ml에 용해한 용액을 위 에독사반 유리염기의 현탁액에 부가하였다. 그 후, 반응혼합물을 상온으로 냉각하여 1시간 방치 후 결정이 생성된 반응혼합물에 에탄올 12.75ml, 물 2.25ml를 추가하고, 이 반응혼합물을 상온에서 2시간 교반하고, 다시 2℃로 냉각하여 2시간 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 50℃ 진공 하에서 12시간 동안 건조시켜 표기 결정을 얻었다(수율 90%, 전체수율 : 약 74%, 순도 : 99.986%).
실시예
(5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)Amino]-4-[(dimethylamino) carbonyl]-cyclohexyl)oxalamide(화학식 2) 11.0g을 MC 146.3g에 넣고 상온에서 교반한다. 35% 염산 4.9g을 투입하고 반응이 완료될 때까지 교반하고 반응이 완료되면 완전 농축한다. 농축물에 TEA 7.1g, 에탄올 39.5g을 투입하고 상온에서 교반한다. 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylthiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid hydrochloride (화학식 4) 6.1g, EDCI 5.5g을 넣고 반응이 완료될 때까지 교반한다. MC 292.6g, 물 220mL를 넣고 교반한 후 MC층을 1차 분리한다. 상기 분리 후의 물층에 다시 MC 146.3g을 투입하고 교반한 후 2차로 층분리한다. 상기 1차 및 2차의 물층으로부터 분리해낸 MC층의 전체에 물 110mL를 넣고 교반한 후 다시 3차 층분리한다. 상기 3차의 MC층을 농축한 후, 이 농축물에 추가로 MC 35.1g, 에탄올 9.2g, 물 6mL를 넣고 교반한다. 벤젠술폰산 5.7g을 투입하여 상온에서 약 10분간 교반한다. 교반된 반응액에 에틸아세테이트 110mL를 가한 후 1시간 교반한다. 상기 교반으로 결정이 생성된 혼합액을 0~5℃로 냉각한 후 1시간 다시 교반하여 상기 혼합액으로부터 결정을 완전히 생성시킨다. 생성된 결정을 여과하고 50℃ 진공 하에서 12시간 동안 건조시켜 표기 결정을 얻었다(수율 : 89%, 순도 : 99.980%)
(5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)Amino ]-4-[(dimethylamino) carbonyl]-cyclohexyl)oxalamide(화학식 2) 11.0g을 MC 146.3g에 넣고 상온에서 교반한다. 35% 염산 4.9g을 투입하고 반응이 완료될 때까지 교반하고 반응이 완료되면 완전 농축한다. 농축물에 K2CO3 9.75g, 에탄올 39.5g을 투입하고 상온에서 교반한다. 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylthiazolo[5,4-c]pyridine-2- carboxylic acid hydrochloride (화학식 4) 6.1g, EDCI 5.5g을 넣고 반응이 완료될 때까지 교반한다. MC 292.6g, 물 220mL를 넣고 교반한 후 MC층을 1차 분리한다. 상기 분리 후의 물층에 다시 MC 146.3g을 투입하고 교반한 후 2차 층분리한다. 상기 1차 및 2차의 물층으로부터 분리해낸 MC층의 전체에 물 110mL를 넣고 교반한 후 다시 3차 층분리한다. 상기 3차의 MC층을 농축한 후 추가로 85% 에탄올 44mL 가한 후 교반한다. 벤젠술폰산 5.7g을 투입하여 상온에서 약 10분간 교반한다. 교반된 반응액에 에탄올 110mL를 가한 후 1시간 교반한다. 상기 교반으로 결정이 생성된 혼합액을 0~5℃로 냉각한 후 1시간 다시 교반하여 상기 혼합액으로부터 결정을 완전히 생성시킨다. 생성된 결정을 여과하고 50℃ 진공 하에서 12시간 동안 건조시켜 표기 결정을 얻었다(수율 : 86%, 순도 : 99.985%)
상기 비교예, 및 실시예 1과 2의 수율을 아래 표 1에 기재하였다.
비교예 실시예 1 실시예 2
수율* 74% 89% 86%
수율*: 상기 수율은 화학식 2의 반응물로부터 화학식 5인 에독사반 벤젠술폰산 1 수화물의 최종 생성물까지의 제조 수율이다.
[결정형 분석]
가. 분말 X선 회절(XRD) 분석
<비교예 1>
상기 비교예 1에서 얻어진 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대하여 분말 X선 회절 분석을 실시한 결과, 도 5에서 보는 바와 같이 2θ 회절각이 5.3°, 10.5°, 12.4°, 13.5°, 14.0°, 14.7°, 17.4°, 18.1°, 19.0°, 20.0°, 21.1°, 21.8°, 22.2°, 22.9°, 23.3°, 24.4°에서 각각 피크를 보였고, 이때, 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Rigaku사의 MiniFlex 600/X선원 : Cu
2) 관 전압 : 40 kV/관 전류 : 15mA
3) 발산 슬릿 : 1°/산란 슬릿 : 1°/수광 슬릿 : 0.15mm
4) 주사 범위 : 3 내지 40°2θ/샘플링 간격 0.04℃
5) 스캔 속도 : 10°/min
<실시예 1>
상기 실시예 1에서 얻어진 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대하여 분말 X선 회절 분석을 실시한 결과, 도 1에서 보는 바와 같이 2θ 회절각이 5.3°, 10.5°, 12.4°, 13.4°, 13.9°, 14.6°, 17.3°, 18.0°, 19.0°, 20.0°, 21.1°, 21.7°, 22.1°, 22.8°, 23.2°, 24.4°에서 각각 피크를 보였고, 이때, 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Rigaku사의 MiniFlex 600/X선원 : Cu
2) 관 전압 : 40 kV/관 전류 : 15mA
3) 발산 슬릿 : 1°/산란 슬릿 : 1°/수광 슬릿 : 0.15mm
4) 주사 범위 : 3 내지 40°2θ/샘플링 간격 0.04℃
5) 스캔 속도 : 10°/min
<실시예 2>
상기 실시예 2에서 얻어진 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대하여 분말 X선 회절 분석을 실시한 결과, 도 3에서 보는 바와 같이 2θ 회절각이 5.3°, 10.5°, 12.4°, 13.5°, 14.0°, 14.7°, 17.4°, 18.0°, 19.0°, 20.0°, 21.1°, 21.7°, 22.2°, 22.9°, 23.3°, 24.4°에서 각각 피크를 보였고, 이때, 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Rigaku사의 MiniFlex 600/X선원 : Cu
2) 관 전압 : 40 kV/관 전류 : 15mA
3) 발산 슬릿 : 1°/산란 슬릿 : 1°/수광 슬릿 : 0.15mm
4) 주사 범위 : 3 내지 40°2θ/샘플링 간격 0.04℃
5) 스캔 속도 : 10°/min
위의 측정 결과로부터 본 발명의 제조방법으로 제조한 실시예 1 및 2의 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼과 비교예의 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼이 실질적으로 동일함을 알 수 있으며, 이는 비교예 및 실시예 1 및 2로부터 얻어진 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물이 모두 같은 결정형이라는 것을 의미하는 것이다.
나. 시차주사 열량(DSC) 분석
<비교예 1>
상기 비교예 1에서 수득한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대하여 시차주사 열량(DSC) 분석을 실시하고, 그 결과를 도 6에 첨부하였다. 도 6에서 보는 바와 같이, 상기 결정형은, 251.12℃의 개시온도(onset) 및 253.52℃의 흡열 피크를 보였다. 상기 시차주사 열량계 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Q20(TA instrument)
2) 측정 범위 : 10 내지 300℃/승온 간격: 10℃/min
<실시예 1>
상기 실시예 1에서 수득한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대하여 시차주사 열량(DSC) 분석을 실시하고, 그 결과를 도 2에 첨부하였다. 도 2에서 보는 바와 같이, 상기 결정형은, 251.05℃의 개시온도(onset) 및 253.26℃의 흡열 피크를 보였다. 상기 시차주사 열량계 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Q20(TA instrument)
2) 측정 범위 : 10 내지 300℃/승온 간격: 10℃/min
<실시예 2>
상기 실시예 2에서 수득한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형에 대하여 시차주사 열량(DSC) 분석을 실시하고, 그 결과를 도 4에 첨부하였다. 도 4에서 보는 바와 같이, 상기 결정형은, 251.23℃의 개시온도(onset) 및 253.55℃의 흡열 피크를 보였다. 상기 시차주사 열량계 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Q20(TA instrument)
2) 측정 범위 : 10 내지 300℃/승온 간격: 10℃/min
본 발명의 제조방법인 실시예 1과 2, 및 비교예의 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 시차주사 열량계 스펙트럼을 측정한 결과 상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예 1과 2, 및 비교예의 흡열 피크가 실질적으로 동일하고, 이러한 측정 결과는 실시예 1과 2, 및 비교예의 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물이 실질적으로 동일한 것임을 나타내는 것이다.
이와 같이 비교예 및 실시예 1과 2로부터 본 발명의 제조방법은 비교예의 종래의 제조방법에 비하여 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조에 있어 효율이 증가되는 효과가 있으며, 이러한 효율을 높인 제조방법은 대량생산이 필수적인 약품의 제조단가를 크게 낮추는 효과를 나타낸다.

Claims (3)

  1. (A) (5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl) Amino]-4-[(dimethylamino)carbonyl]-cyclohexyl)oxalamide를 유기용매에 녹이고 35% 염산을 투입하여 탈보호기 반응 후 농축하는 탈보호기 단계;
    (B) 상기 농축물에 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylthiazolo[5,4-c]pyridine-2- carboxylic acid hydrochloride, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI), 유기용매, 및 염기를 투입하여 커플링 반응을 하는 커플링단계;
    (C-1) 상기 (B) 단계 후 유기층을 농축한 농축물에 유기용매 및 물 혼합액을 가하여 녹인 후, 벤젠술폰산을 투입하고 상온에서 10분 교반하여 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물을 제조하는 제조단계;
    (C-2) 상기 (C-1) 단계의 제조된 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물에 유기용매를 투입하고 상온에서 1시간 교반하여 결정을 생성하는 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 결정생성단계; 및
    (D) 상기 (C-2) 단계에서 얻어진 결정을 숙성시키는 결정 숙성단계;를 포함하며,
    상기 (C-1) 단계의 유기용매는 MC와 에탄올의 혼합용액이며,
    상기 (C-2) 단계의 유기용매는 에틸아세테이트이고,

    상기 (A) 내지 (D)를 포함하는 단계로 얻어지는 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 분말 X선 회절(XRD) 분석의 2θ 회절각이 5.2±0.2°, 10.4±0.2°, 12.3±0.2°, 13.4±0.2°, 13.9±0.2°, 14.6±0.2°, 17.3±0.2°, 17.9±0.2°, 18.9±0.2°, 19.9±0.2°, 21.0±0.2°, 21.6±0.2°, 22.0±0.2°, 22.7±0.2°, 23.2±0.2°, 24.3±0.2°인 것을 특징으로 하는, 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (C-1) 단계 중 (B) 단계의 반응혼합물을 농축시킨 농축물에 투입되는 ‘유기용매와 물의 혼합용매’사용량은 상기 농축물 중의 에독사반 유리염기(정량적 이론치)에 대하여 2~5ml/g이고, 위 혼합용매 중 유기용매:물의 비율(부피비)은 3:1~9:1인 것을 특징으로 하는, 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형의 제조방법.
  3. 삭제
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010082531A1 (ja) * 2009-01-13 2010-07-22 第一三共株式会社 活性化血液凝固因子阻害剤
KR102087080B1 (ko) * 2018-06-08 2020-03-10 주식회사 가피바이오 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL159438A0 (en) 2001-06-20 2004-06-01 Daiichi Seiyaku Co Diamine derivatives
DK2140867T4 (da) 2007-03-29 2023-09-25 Daiichi Sankyo Co Ltd Farmaceutisk sammensætning
EP2548879B1 (en) 2010-03-19 2015-12-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystal of diamine derivative and method of producing same
CN104936961B (zh) 2013-03-29 2016-10-26 第一三共株式会社 (1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮的制备方法
EP3318568A1 (en) * 2016-11-04 2018-05-09 Esteve Química, S.A. Preparation process of edoxaban tosylate monohydrate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010082531A1 (ja) * 2009-01-13 2010-07-22 第一三共株式会社 活性化血液凝固因子阻害剤
KR102087080B1 (ko) * 2018-06-08 2020-03-10 주식회사 가피바이오 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법

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