KR20220014858A - 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20220014858A
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조경희
이승욱
김재한
강성권
박신정
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주식회사 종근당
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Abstract

본 발명은 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로 디아민 유도체인 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아마이드 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 {Crystalline Form of Diamine Derivative and Method for Preparation Thereof}
본 발명은 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로 디아민 유도체인 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아마이드 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
에독사반(Edoxaban)은 하기 화학식 2로 표시되는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아마이드이다.
<화학식 2>
Figure pat00001
에독사반은 강력한 활성화 혈액응고 제X인자(FXa)의 저해작용을 나타내, 의약 제제, 특히 활성화 혈액응고 제X인자 저해제, 혈액응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료제, 더 나아가서는 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐색전, 버거병(Buerger's disease), 심부정맥혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절치환 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 다장기부전(MODS), 체외순환시의 혈전 형성 또는 채혈시의 혈액응고의 예방 및/또는 치료제로서 보고되고 있다.
대한민국 등록특허공보 제10-0863113호와 제10-1708528호에서 하기 화학식 3으로 표시되는 에독사반 p-톨루엔술폰산염 수화물로서 이의 결정형 형태가 보고되어 있으며, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 형태로 시판되고 있다.
<화학식 3>
Figure pat00002
대한민국 등록특허공보 제10-1361441호에는 N-(5-클로로피리딘-2-일)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아마이드 p-톨루엔술폰산을 60℃에서, 30% 함수 에탄올에 용해 후, p-톨루엔술폰산 1수화물의 30% 함수 에탄올용액을 첨가하여 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물이 수득되는 것이 개시되어 있다.
또한, 대한민국 등록특허공보 제10-1463653호에는 70% (v/v) 에탄올 수용액에서 에독사반 유리염기와 p-톨루엔술폰산 1수화물을 가온(70℃)하에서 용해 및 냉각한 후, p-톨루엔술폰산 1수화물을 추가 투입하여 얻은 에독사반 p-톨루엔술폰산염 1수화물의 제조 방법이 개시되어 있다. 용매 중에서 가열 혼합시킬 때에는, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1수화물의 양이 에독사반 유리염기 1몰에 대해서 1몰 이상이면, 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 분해가 촉진된다고 보고되어 있다. 또한, 냉각하에서 고체화할 때, p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1수화물이 에독사반 유리염기보다 과량이면, 에독사반 p-톨루엔술폰산염의 용해도가 낮아진다고 한다. 상기 특허에서는 에독사반의 분해를 회피 및 수율을 증가시키기 위해 p-톨루엔술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 1수화물을 분할 첨가하였다.
상기 언급된 두 제조 방법은 화합물을 고온으로 승온하는 과정이 수반되며, 승온 시 에독사반의 탈메틸화 불순물의 발생을 가속화 시킬 수 있다.
p-톨루엔술폰산을 포함하여 메탄술폰산, 벤젠술폰산은 이전부터 약제학적으로 허용가능한 산으로, 화학적 특성 또는 생체이용률 향상을 위한 약물의 최종 염 형태로 사용되었다. 또한, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산은 약물 합성의 정제, 촉매, 알킬화제로 제약 산업에서 사용되고 있는 일반적인 시약이다. 그러나 알코올 용매 존재 하에서는 술폰산의 알킬 에스테르가 형성될 수 있으며, 생성된 메실레이트, 베실레이트 또는 토실레이트의 에스테르 형태는 잠재적으로 유전 독성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
따라서 위와 같은 이유로, 토실산염 이외에 약학적으로 유용하게 사용할 수 있으며, 유전 독성 불순물의 발생 우려가 없고, 상업적으로 안정적인 생산이 가능한 형태의 화합물과 이의 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.
대한민국 등록특허공보 제10-0863113호 대한민국 등록특허공보 제10-1708528호 대한민국 등록특허공보 제10-1361441호 대한민국 등록특허공보 제10-1463653호 국제 공개공보 제2018/083213호
Organic Process Research & Development, 2015, 19, 1465-1485
본 발명은 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형을 제공한다.
본 발명은 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 제조 방법으로 제조된 에독사반 염산염 또는 이의 수화물을 제공한다.
본 발명자들은 유전 독성 문제를 원천적으로 차단하고 약물 복용 안전성이 확보되는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형을 개발하였으며, 나아가 불순물 발생을 최소화할 수 있으며 상업적인 대량생산에 적합한 고순도, 고수율의 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 제조 방법을 개발하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00003
상기 결정형은 회절각(2θ) 12.4±0.2°, 17.6±0.2°, 18.1±0.2°, 20.9±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2° 및 25.1±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 결정형 I형일 수 있다. 상기 결정형 I형의 분말 X선 회절 패턴은 11.9±0.2°, 17.3±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, 22.7±0.2°, 23.3±0.2°, 26.4±0.2° 및 26.9±0.2°에서의 피크 중 하나 이상의 피크를 더 포함할 수 있다.
상기 결정형 I형은 분말 X선 회절(PXRD) 패턴의 피크 위치가 도 3의 피크 위치와 실질적으로 동일할 수 있다.
상기 결정형은 회절각(2θ) 7.4±0.2°, 11.2±0.2°, 16.6±0.2°, 17.0±0.2°, 17.5±0.2°, 18.3±0.2° 및 19.9±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 결정형 II형일 수 있다. 상기 결정형 II형의 분말 X선 회절 패턴은 13.3±0.2°, 13.9±0.2°, 14.9±0.2°, 19.0±0.2°, 21.1±0.2°, 25.6±0.2°, 25.9±0.2°, 28.0±0.2° 및 30.1±0.2°에서의 피크 중 하나 이상의 피크를 더 포함할 수 있다.
상기 결정형 II형은 분말 X선 회절(PXRD) 패턴의 피크 위치가 도 4의 피크 위치와 실질적으로 동일할 수 있다.
상기 결정형은 회절각(2θ) 6.4±0.2°, 9.6±0.2°, 12.8±0.2°, 15.9±0.2°, 19.1±0.2°, 22.4±0.2°, 25.2±0.2°, 25.6±0.2°, 26.7±0.2° 및 27.08±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 결정형 III형일 수 있다. 상기 결정형 III형의 분말 X선 회절 패턴은 19.7±0.2°, 20.3±0.2°, 21.1±0.2°, 21.6±0.2°, 22.9±0.2°, 23.4±0.2°, 23.8±0.2° 및 32.1±0.2°에서의 피크 중 하나 이상의 피크를 더 포함할 수 있다.
상기 결정형 III형은 분말 X선 회절(PXRD) 패턴의 피크 위치가 도 5의 피크 위치와 실질적으로 동일할 수 있다.
상기 결정형은 회절각(2θ) 6.9±0.2°, 10.4±0.2°, 20.7±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2°, 23.7±0.2°, 27.9±0.2° 및 29.0±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 결정형 IV형일 수 있다. 상기 결정형 IV형의 분말 X선 회절 패턴은 12.4±0.2°, 13.9±0.2°, 16.9±0.2°, 17.5±0.2°, 24.3±0.2°, 25.3±0.2°, 26.9±0.2°, 31.5±0.2° 및 35.1±0.2°에서의 피크 중 하나 이상의 피크를 더 포함할 수 있다.
상기 결정형 IV형은 분말 X선 회절(PXRD) 패턴의 피크 위치가 도 6의 피크 위치와 실질적으로 동일할 수 있다.
상기에서 분말 X선 회절 패턴은, Cu-Kα 선을 사용하는 분말 X선 회절(PXRD)분석을 통해 얻어지는 패턴일 수 있다.
본 명세서에서 에독사반 염산염이라 하면, 이는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라, 이의 수화물, 이의 결정형 등을 모두 지칭하는 것일 수 있다.
본 발명에서 '수화물'은 에독사반 염산염과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 화학양론적 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는, 상기 수화물은 에독사반 염산염 1당량을 기준으로 물 0.25 내지 10당량비, 보다 구체적으로는 1 내지 4 당량비로 포함할 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 일례로서, 상기 결정형 I형은 에독사반 염산염 2수화물일 수 있다.
본 발명에서 에독사반 염산염 또는 이의 수화물은 하기 화학식 4로 표시될 수 있다.
<화학식 4>
Figure pat00004
상기 n은 0 내지 4의 정수이다.
본 발명의 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형은 보관 시 순도 및 유연물질의 양에 변화가 없으며, 수분 중량의 증감량에 변화가 없는 바, 우수한 안정성을 나타내며 이로 인해 원료 의약품으로 사용되기에 매우 적합하다. 또한, 우수한 용해도를 나타내며, 입자가 균일하여 별도의 분쇄 등의 공정 없이 제제를 제조할 수 있는 바, 제제화에 있어서도 매우 적합하다.
본 발명은 결정질의 상기 화학식 1로 표시되는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 제조 방법은,
(1) 용매, 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 및 염산을 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; 및
(2) 상기 현탁액으로부터 고체를 수득하는 단계를 포함한다.
<화학식 2>
Figure pat00005
본 발명에서 결정질의 에독사반 염산염 또는 이의 수화물은 상기 두 단계를 포함하는 방법을 통해 합성될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 불순물의 발생을 최소화하고 특별한 장치와 공정 없이도 간단한 방법을 통하여 품질이 향상된 고순도, 고수율의 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형을 수득할 수 있어, 대량생산에 적합하고 안정적이며 경제적이다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 에독사반 염산염의 순도는 99.85% 이상일 수 있다.
본 발명은 출발물질로 에독사반 유리염기를 사용하고, 염산과 단일 용매 또는 2가지 이상의 혼합 용매를 사용하여 결정질의 에독사반 염산염 또는 이의 수화물을 합성할 수 있다. 이 때 용매로서 반용매를 첨가하거나 첨가하지 않을 수 있으며, 이를 통해 결정질의 에독사반 염산염 또는 이의 수화물을 높은 수율로 수득할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 (1) 용매, 상기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 및 염산을 포함하는 현탁액을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (1) 단계는 에독사반 유리염기 및 염산을 용매에 첨가한 후 교반하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (1) 단계는 에독사반 유리염기 및 염산을 제1 용매에 첨가한 후 교반하고, 제2 용매를 첨가하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (1) 단계는 에독사반 유리염기를 제1 용매에 첨가한 후 염산을 적가하여 교반하고, 제2 용매를 첨가하는 것일 수 있다.
상기 (1) 단계는 0 내지 80℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 구체적으로는 20 내지 70℃, 보다 구체적으로는 실온(20 내지 40℃)에서 수행될 수 있다. 상기한 온도에서 결정질의 에독사반 염산염 또는 이의 수화물을 제조하는 경우 불순물 발생을 최소화하면서도 이를 안정적으로 얻을 수 있다. 상기 온도가 80℃를 초과하여 높은 온도에서 에독사반과 염산이 첨가되는 경우 탈메틸화 반응이 일어난 불순물 발생이 일어날 수 있으며, 0℃ 미만인 경우 반응 시간이 지나치게 길어지는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (1) 단계에서 염산은 에독사반 유리염기 1몰에 대하여 0.5몰 내지 2.0몰, 보다 구체적으로는 0.95몰 내지 1.10몰로 사용될 수 있다. 에독사반 유리염기와 염산을 상기한 비율로 반응시키면, 결정질의 에독사반 염산염 또는 이의 수화물을 높은 순도 및 수율로 수득할 수 있으며 불순물의 생성을 최소화할 수 있다. 또한 상기 방법으로 에독사반 유리염기에 존재하는 불순물까지 정제하여 높은 순도를 가지는 결정질의 에독사반 염산염 또는 이의 수화물을 수득할 수 있다.
상기 (1) 단계에서 염산은 물, C1 내지 C5의 알코올, C4 내지 C8의 에테르, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, C5 내지 C7의 알케인, C4 내지 C10의 시클로알케인, 다이옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드, C2 내지 C4의 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물에 포함된 염산일 수 있다. 상기 C1 내지 C5의 알코올, C4 내지 C8의 에테르, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, C5 내지 C7의 알케인, C4 내지 C10의 시클로알케인, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드 또는 C2 내지 C4의 설폭사이드는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 수소가 C1 내지 C5의 알킬에서 선택된 적어도 하나에 의해 치환된 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 염산은 물에 포함된 염산일 수 있다.
상기 (1) 단계에서 용매는 물, C1 내지 C5의 알코올, C4 내지 C8의 에테르, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, C5 내지 C7의 알케인, C4 내지 C10의 시클로알케인, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디에틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드, C2 내지 C4의 설폭사이드, 테트로하이드퓨란, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 이들의 혼합물이며,
상기 C1 내지 C5의 알코올, C4 내지 C8의 에테르, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, C5 내지 C7의 알케인, C4 내지 C10의 시클로알케인, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디에틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드 또는 C2 내지 C4의 설폭사이드는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 수소가 C1 내지 C5의 알킬로 치환되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (1) 단계에서 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 프로판올, 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 페닐아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 디이소프로필케톤, 디프로필케톤, 디클로로메탄, 직쇄 또는 분지쇄의 헵탄, 직쇄 또는 분지쇄의 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디에틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 (1) 단계에서 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 디이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (1) 단계에서 용매는 1종 이상의 혼합물일 수 있으며, 이들은 동시에, 순차적으로 또는 시간차를 두고 첨가되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 (1) 단계에서 사용되는 제1 용매 및 제2 용매는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 (1) 단계에서 사용되는 제1 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 디클로로메탄, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 (1) 단계에서 사용되는 제2 용매는 디이소프로필에테르, 아세톤, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 (1) 단계에 사용되는 제2 용매는 반용매로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (1) 단계의 현탁액 제조 시 상기 용매와 에독사반 유리 염기의 비율은 현탁액이 형성되는 범위에서 용매의 종류나 양에 따라 적절하게 조정될 수 있다.
구체적으로 상기 현탁액 제조 시, 상기 용매는 에독사반 유리염기 1g에 대하여 30mL 이하, 20mL 이하, 17mL 이하, 15mL 이하, 10mL 이하, 7mL 이하, 5mL 이하, 3mL 이하, 2mL 이하 또는 1mL 이하의 범위로 첨가될 수 있으며, 용매의 종류에 따라 적절하게 조정될 수 있다. 예를 들면, 상기 용매가 디클로로메탄인 경우, 상기 디클로로메탄은 에독사반 유리염기 1g에 대하여 10mL 이하의 양으로 사용될 수 있으며, 상기 용매가 에탄올인 경우, 상기 에탄올은 에독사반 유리염기 1g에 대하여 10mL 이하의 양으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "제1", "제2" 등은 복수의 구성요소나 복수의 단계를 구별하기 위하여 사용한 것일 뿐, 우선순위를 나타내는 것이 아니다.
본 발명의 제조 방법은 (2) 상기 현탁액으로부터 고체를 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (2) 단계는 현탁액을 여과하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 수득된 고체를 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고체는 상기 화학식 4로 표시되는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물(n=0, 1, 2, 3, 4)일 수 있다. 일례로서 에독사반 염산염 2수화물의 경우 4.8 내지 6.8 중량%의 수분을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고체는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 I형일 수 있다. 예를 들어 상기 고체는 Cu-Kα 선을 사용하는 분말 X선 회절(PXRD)분석을 통해 얻어지는 분말 X선 회절 패턴이 회절각(2θ) 12.4±0.2°, 17.6±0.2°, 18.1±0.2°, 20.9±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2° 및 25.1±0.2°에서의 피크를 포함하는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 I형일 수 있다. 상기 결정형 I형의 분말 X선 회절 패턴은 11.9±0.2°, 17.3±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, 22.7±0.2°, 23.3±0.2°, 26.4±0.2° 및 26.9±0.2°에서의 피크 중 하나 이상의 피크를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고체는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 II형일 수 있다. 예를 들어 상기 고체는 Cu-Kα 선을 사용하는 분말 X선 회절(PXRD)분석을 통해 얻어지는 분말 X선 회절 패턴이 회절각(2θ) 7.4±0.2°, 11.2±0.2°, 16.6±0.2°, 17.0±0.2°, 17.5±0.2°, 18.3±0.2° 및 19.9±0.2°에서의 피크를 포함하는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 II형일 수 있다. 상기 결정형 II형의 분말 X선 회절 패턴은 13.3±0.2°, 13.9±0.2°, 14.9±0.2°, 19.0±0.2°, 21.1±0.2°, 25.6±0.2°, 25.9±0.2°, 28.0±0.2° 및 30.1±0.2°에서의 피크 중 하나 이상의 피크를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고체는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 III형일 수 있다. 예를 들어 상기 고체는 Cu-Kα 선을 사용하는 분말 X선 회절(PXRD)분석을 통해 얻어지는 분말 X선 회절 패턴이 회절각(2θ) 6.4±0.2°, 9.6±0.2°, 12.8±0.2°, 15.9±0.2°, 19.1±0.2°, 22.4±0.2°, 25.2±0.2°, 25.6±0.2°, 26.7±0.2° 및 27.08±0.2°에서의 피크를 포함하는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 III형일 수 있다. 상기 결정형 III형의 분말 X선 회절 패턴은 19.7±0.2°, 20.3±0.2°, 21.1±0.2°, 21.6±0.2°, 22.9±0.2°, 23.4±0.2°, 23.8±0.2° 및 32.1±0.2°에서의 피크 중 하나 이상의 피크를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 고체는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 IV형일 수 있다. 예를 들어 상기 고체는 Cu-Kα 선을 사용하는 분말 X선 회절(PXRD)분석을 통해 얻어지는 분말 X선 회절 패턴이 회절각(2θ) 6.9±0.2°, 10.4±0.2°, 20.7±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2°, 23.7±0.2°, 27.9±0.2° 및 29.0±0.2°에서의 피크를 포함하는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 IV형일 수 있다. 상기 결정형 IV형의 분말 X선 회절 패턴은 12.4±0.2°, 13.9±0.2°, 16.9±0.2°, 17.5±0.2°, 24.3±0.2°, 25.3±0.2°, 26.9±0.2°, 31.5±0.2° 및 35.1±0.2°에서의 피크 중 하나 이상의 피크를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 결정형 I형은 (1) 디클로로메탄, 에탄올, 디이소프로필에테르, 아세톤, 에독사반 유리염기 및 염산을 포함하는 현탁액을 제조하고, (2) 상기 현탁액으로부터 고체를 수득함으로써 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 결정형 I형은 (1) 에독사반 유리염기를 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물에 첨가한 후 염산을 적가하여 교반하고, 디이소프로필에테르와 아세톤을 첨가하여 현탁액을 제조하고, (2) 상기 현탁액을 여과하여 고체를 수득함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 결정형 II형은 (1) 에탄올, 에틸아세테이트, 에독사반 유리염기 및 염산을 포함하는 현탁액을 제조하고, (2) 상기 현탁액으로부터 고체를 수득함으로써 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 결정형 II형은 (1) 에독사반 유리염기를 에탄올에 첨가한 후 염산을 적가하여 교반하고, 에틸아세테이트를 첨가하여 현탁액을 제조하고, (2) 상기 현탁액을 여과하여 고체를 수득함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 결정형 III형 및/또는 IV형은 (1) 에탄올, 디메틸설폭사이드, 물, 에독사반 유리염기 및 염산을 포함하는 현탁액을 제조하고, (2) 상기 현탁액으로부터 고체를 수득함으로써 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 결정형 III형 및/또는 IV형은 (1) 에독사반 유리염기를 에탄올, 디메틸설폭사이드 및 물의 혼합물에 첨가한 후 염산을 적가하여 교반하고, 디이소프로필에테르를 첨가하여 현탁액을 제조하고, (2) 상기 현탁액을 여과하여 고체를 수득함으로써 제조할 수 있다. 이 때, 상기 고체 내 수분 함유량을 조절함으로써 결정형 III형, 결정형 IV형 또는 결정형 III형과 결정형 IV형의 혼합형을 얻을 수 있다.
상기 본 발명의 일 실시예에 따른 결정형 I형 내지 IV형 각각의 제조에 있어, 수득된 고체를 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 제조 방법으로 제조된 에독사반 염산염 또는 이의 수화물을 제공한다.
상기 에독사반 염산염 또는 이의 수화물은 상기 결정형 I형 내지 결정형 IV형 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서 에독사반 염산염, 이의 결정형 또는 이의 제조 방법에서 설명된 내용은 모순되지 않는 한 모두 공통적으로 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명은 고순도, 고수율의 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아마이드 염산염의 효율적인 제조 방법을 제공한다. 상기 제조 방법에 따르면 고순도 및 고수율로 에독사반 염산염의 신규 결정형을 제조할 수 있다.
본 발명은 유전 독성 문제가 없으며, 물리화학적 안정성과 용해도가 우수한 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 및 이의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로 본 발명의 결정형은 보관 시 순도 및 유연물질의 양에 변화가 없으며, 수분 중량의 증감량에 변화가 없는 바, 우수한 안정성을 나타낸다. 또한, 우수한 용해도를 나타내며, 입자가 균일하여 별도의 분쇄 등의 공정 없이 제제를 제조할 수 있다. 본 발명의 결정형은 원료 의약품으로 사용되기에 매우 적합하고, 또한 제제화에 있어서도 매우 적합하다. 안정성, 용해도 등의 향상으로 인해 제제의 안정성과 효능을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따르면 고수율, 고순도의 에독사반 염산염을 대량 생산하는데 상당한 이점이 있고, 불순물 발생을 최소화하며 불순물 제거가 용이한 효과를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 4에서 합성된 에독사반 염산염의 핵자기공명분석(1H NMR) 결과이다.
도 2는 실시예 1 내지 4에서 합성된 에독사반 염산염의 핵자기공명분석(13C NMR) 결과이다.
도 3은 실시예 2에서 합성된 에독사반 염산염 결정형 I형의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum) 데이터이다.
도 4은 실시예 2에서 합성된 에독사반 염산염 결정형 II형의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum) 데이터이다.
도 5은 실시예 3에서 합성된 에독사반 염산염 결정형 III형의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum) 데이터이다.
도 6은 실시예 3에서 합성된 에독사반 염산염 결정형 IV형의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum) 데이터이다.
도 7은 실시예 2에서 합성된 에독사반 염산염의 입도 분석 결과이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 중국의 원료제조원, Sigma-Aldrich Korea 및 TCI 사, 대정화금 등으로부터 구입한 것이며, HPLC는 Agilent Technoliges 사의 1200 Series를 사용하여 측정하였으며, 1H NMR 및 13C NMR은 Bruker(브루커) 사의 400 ultraShield NMR Spectrometer를 사용하여 측정하였다. 순도는 HPLC의 면적%로 측정하였다.
본 발명에서 사용된 HPLC 조건은 다음과 같으며, 반응 후 또는 반응 혼합물 중의 에독사반의 순도를 측정하였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 290nm)
컬럼: Waters Xbridge C18 (4.6mm X 250mm, 5μm)
이동상 A: 0.23% 인산이수소암모늄 수용액 2L에 인산으로 pH 2.0 조정 후, 트리플루오로산 200μL를 첨가한 완충액
이동상 B: 이동상 A:아세토나이트릴=20:80 (v/v)
Figure pat00006
유 량: 1.5mL/min
시 료: 에독사반 염산염 30mg / 이동상 100mL
주입량: 5μL
컬럼온도: 35℃
본 발명에서 사용된 분말 XRD 측정 조건은 다음과 같다:
1. 사용기기: X-선 회절장치(X-ray Diffractometer) (제조사: Bruker(Germany), 모델명: D8 ADVANCE)
2. 기기사양:
1) 소스(Source): Cu Kα, λ = 1.5406 Å
2) 발전기 설정(Generator setting): 40 kV/40mA
3) 발산 슬릿(Divergence slit): 0.2°
4) 축방향 솔러 슬릿 1차/2차(Axial Soller slits Primary/Secondary) = 2.5°/2.5°
5) 반-스캐터 슬릿(Anti-scatter slit): 2.6°
6) 검출기(Detector): PSD: LynxEye
3. 분석조건:
1) 스캔 타입(Scan type): Locked Coupled
2) 스캔 모드(Scan mode): 연속 스캔(Continuous Scan)
3) 스캔 축(Scan axis): 2Theta / Theta
4) 스캔 범위(Scan range): 3° 내지 40°
5) 스텝 사이즈(Step size): 0.0196°
6) 시간/스텝(Time/Step): 0.3 (s)
<실시예>
실시예 1. 에독사반 유리염기로부터 에독사반 염산염의 합성
에독사반 유리염기 2g을 하기 표 1에 따른 각종 용매에 첨가하고, 35% HCl 수용액 317μL를 가하여 표 1에 따른 온도에서 교반하여 반응시켰다. 이후, 실온에서 표 1에 따른 각종 반용매를 6mL 내지 24mL 범위에서 적절하게 적가하거나 또는 반용매 없이 냉각하여 고체를 얻고, 얻은 고체를 건조하여 NMR을 분석하고(도 1 및 2) 분말 XRD를 측정하여 결정형을 확인하였다.
[표 1]
Figure pat00007
주)
MeOH: 메탄올(Methanol)
EtOH: 에탄올(Ethanol)
EA: 에틸아세테이트(Ethyl acetate)
IPA: 이소프로필알코올(Isopropyl alcohol)
DMSO: 디메틸설폭사이드(Dimethyl sulfoxide)
DCM: 디클로로메탄(Dichloromethane)
DMAC: 디메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide)
IPE: 디이소프로필에테르(Diisopropyl ether)
결정형 III형과 IV형은 함유하고 있는 수분 중량%에 따라 두 결정형 간의 전환이 일어남을 확인하였다. 분말 XRD 측정시, 수분 5중량% 이상에서는 결정형 III형이 확인되며, 수분 1중량% 초과 내지 5중량% 미만에서는 결정형 III형과 IV형이 혼합된 결정형이 확인되고, 수분 1중량% 이하에서는 결정형 IV형이 확인되었다.
실시예 2. 에독사반 유리염기로부터 에독사반 염산염 결정형 I형의 합성
에독사반 유리염기(90g, 164.22mmol)를 DCM 450mL와 EtOH 450mL에 용해하고 35% HCl 수용액(14.2mL, 164.22mmol)을 적가하여 20℃에서 교반하였다. 이후, IPE 270mL을 서서히 첨가하여 2시간 교반하고, 아세톤 450mL를 첨가하여 교반한 뒤 고체를 여과하였다. 여과 후 아세톤 450mL로 세척하고 건조하여 수분 5.8중량%의 에독사반 염산염 결정형 I형을 93.7g 수득하였다(수율 93%, 순도 99.94%, 도 3).
실시예 3. 에독사반 유리염기로부터 에독사반 염산염 결정형 II형의 합성
에독사반 유리염기(2g, 3.65mmol)를 40℃에서 EtOH 20mL에 첨가하고, 35% HCl 수용액(317μl, 3.65mmol)을 적가하여 70℃로 승온하였다가 20℃으로 냉각하여 교반하였다. 이후, EA를 첨가하고 여과 및 건조하여 수분 0.20중량%의 에독사반 염산염 결정형 II형을 1.79g 수득하였다(수율 84%, 순도 99.85%, 도 4).
실시예 4. 에독사반 유리염기로부터 에독사반 염산염 결정형 III형 혹은 IV형의 합성
에독사반 유리염기(100g, 182.46mmol)를 EtOH 700mL, DMSO 200mL 및 H2O 100mL에 첨가하고 70℃로 승온 후, 35% HCl 수용액(15.4mL, 182.46mmol)을 적가하였다. EtOH 300mL 및 DMSO 100mL를 추가 후, 70℃에서 30분간 교반하였다. 이후 서서히 실온으로 냉각하고 50℃ 이하에서 IPE 1L를 첨가하였다. 고체를 여과 및 건조하여 수분 5.4중량%의 에독사반 염산염 결정형 III형을 102g 수득하였다(수율 95.7%, 순도 99.86%, 도 5). 또한 이를 추가로 건조하여 수분 0.98중량%의 에독사반 염산염 결정형 IV형을 확인하였다(도 6). 또한 이를 증습하여 수분 2.73중량%의 에독사반 염산염 결정형 III형과 IV형의 혼합형을 얻었다.
결정형 III형과 IV형의 혼합형은 수화하는 경우 결정형 III형으로, 추가 건조하는 경우 결정형 IV형을 얻을 수 있다. 즉, 결정형 IV형을 수화하면 결정형 III형을 얻을 수 있음을 확인하였다.
<실험예>
실험예 1. 에독사반 염산염의 안정성 비교 실험
상기 실시예 2에서 제조한 에독사반 염산염(Edoxaban HCl)을 60℃ 조건 하에 차광 밀봉보관하였다. 시료의 초기 순도와 2개월 후 순도를 측정하여 안정성을 비교 실험 하였다.
[표 2]
Figure pat00008
상기 표에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 에독사반 염산염은 순도 상의 변화가 없었으며, 따라서 현저히 우수한 안정성을 가지는 것을 확인하였다.
실험예 2. 에독사반 염산염의 장기 및 가속조건에서의 안정성 실험
에독사반 염산염의 장기 및 가속조건에서 안정성을 평가하기 위해 상기 실시예 2에서 제조한 에독사반 염산염을 차광 밀봉보관하여 품질의 변화를 측정하였다. 장기 보관조건과 가속 보관조건에서 초기, 3개월, 6개월 경과 시점에서 순도를 측정하여 안정성을 확인하였고, 각각 다음의 결과를 얻었다.
[표 3]
Figure pat00009
[표 4]
Figure pat00010
본 발명의 에독사반 염산염은 6개월 간의 장기 및 가속 보관 조건에서 순도 및 개별 최대 유연물이 오차범위내로 변화가 없음을 확인하였다. 이를 근거로 본 발명의 에독사반 염산염은 원료의약품으로 사용되기에 매우 적합한 품질과 안정성을 가지고 있음을 확인하였다.
실험예 3. 에독사반 염산염의 용해도 비교 실험
상기 실시예 2에서 제조한 에독사반 염산염(Edoxaban HCl)의 용해도를 측정하기 위해 각각 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 물(Water) 조건에서의 용해도를 측정하였으며, 시료의 농도별 검정선을 그린 후 용해도를 측정하였다.
[표 5]
Figure pat00011
본 발명의 에독사반 염산염은 다양한 pH 및 물 조건에서 우수한 용해도를 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 4. 에독사반 염산염의 흡습도 및 수분안정성 확인 실험
상기 실시예 2에서 제조한 에독사반 염산염(Edoxaban HCl)의 흡습도를 측정하기 위해 각각의 시료를 습도 54% 조건에서 open 보관하여 수분 중량%을 측정하였다. 또한, 60℃의 가혹 조건에서 차광 밀봉 보관하여 수분 중량%을 측정하였다.
[표 6]
Figure pat00012
본 발명의 에독사반 염산염은 20℃, 습도 54% 조건에서 7일 경과 후 수분 중량%의 증감량이 초기 대비 ±10% 이내로 변동이 없었으며 60℃ 가혹 조건에서도 2개월 경과 후 수분 중량%이 초기대비 ±10% 이내로 변동없이 안정하게 유지됨을 확인하였다. 즉, 에독사반 염산염 흡습도 및 수분 안정성이 우수함을 확인하였다.
실험예 5. 에독사반 염산염의 입도 분석
상기 실시예 2에서 합성한 에독사반 염산염의 입자 균일성을 확인하기 위해 하기의 조건으로 입도를 측정하였다.
1. 사용기기: 입도분석기 (제조사: Malvern(United Kingdom), 모델명: Mastersizer 3000)
2. 분석조건:
1) 습식측정 방법
2) 측정횟수(Number of measurements): 5회
3) 측정시간(Sample measurement time): 10초/회
4) 공시험 측정시간(Background measurement time): 10초
5) 초음파(Ultrasonic): 10%
입도를 5회 측정한 결과, D90 41.0으로 균일한 그래프를 얻었다(도 7).
[표 7]
Figure pat00013
또한 상기 표 7의 결과를 통해 확인할 수 있듯이, 본 발명에서 합성한 에독사반 염산염의 입도는 균일하며, 따라서 별도의 분쇄 등의 공정 없이 제제학적으로 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형으로서,
    상기 결정형은 회절각(2θ) 12.4±0.2°, 17.6±0.2°, 18.1±0.2°, 20.9±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2° 및 25.1±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 I형인, 결정형.
    <화학식 1>
    Figure pat00014

  2. 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형으로서,
    상기 결정형은 회절각(2θ) 7.4±0.2°, 11.2±0.2°, 16.6±0.2°, 17.0±0.2°, 17.5±0.2°, 18.3±0.2° 및 19.9±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 II형인, 결정형.
    <화학식 1>
    Figure pat00015

  3. 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형으로서,
    상기 결정형은 회절각(2θ) 6.4±0.2°, 9.6±0.2°, 12.8±0.2°, 15.9±0.2°, 19.1±0.2°, 22.4±0.2°, 25.2±0.2°, 25.6±0.2°, 26.7±0.2° 및 27.08±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 III형인, 결정형.
    <화학식 1>
    Figure pat00016

  4. 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형으로서,
    상기 결정형은 회절각(2θ) 6.9±0.2°, 10.4±0.2°, 20.7±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2°, 23.7±0.2°, 27.9±0.2° 및 29.0±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 IV형인, 결정형.
    <화학식 1>
    Figure pat00017

  5. (1) 용매, 하기 화학식 2로 표시되는 에독사반 유리염기 및 염산을 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; 및
    (2) 상기 현탁액으로부터 고체를 수득하는 단계;
    를 포함하는 결정질의 하기 화학식 1로 표시되는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure pat00018

    <화학식 2>
    Figure pat00019

  6. 제5항에 있어서,
    상기 용매는 물, C1 내지 C5의 알코올, C4 내지 C8의 에테르, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, C5 내지 C7의 알케인, C4 내지 C10의 시클로알케인, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디에틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드, C2 내지 C4의 설폭사이드, 테트로하이드퓨란, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 이들의 혼합물이며,
    상기 C1 내지 C5의 알코올, C4 내지 C8의 에테르, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, C5 내지 C7의 알케인, C4 내지 C10의 시클로알케인, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디에틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드 또는 C2 내지 C4의 설폭사이드는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 수소가 C1 내지 C5의 알킬로 치환되는 것인, 제조 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 프로판올, 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 페닐아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 디이소프로필케톤, 디프로필케톤, 디클로로메탄, 직쇄 또는 분지쇄의 헵탄, 직쇄 또는 분지쇄의 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드, 디에틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물인 것인, 제조 방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 용매는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 디이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물인 것인, 제조 방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 현탁액을 제조하는 단계는 0 내지 80℃에서 수행되는 것인, 제조 방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 염산은 에독사반 유리염기 1몰에 대하여 0.5몰 내지 2.0몰로 사용되는 것인, 제조 방법.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 염산은 물, C1 내지 C5의 알코올, C4 내지 C8의 에테르, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, C5 내지 C7의 알케인, C4 내지 C10의 시클로알케인, 다이옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드, C2 내지 C4의 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물에 포함된 것이며,
    상기 C1 내지 C5의 알코올, C4 내지 C8의 에테르, C3 내지 C10의 케톤, C3 내지 C9의 에스테르, C5 내지 C7의 알케인, C4 내지 C10의 시클로알케인, 포름아마이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디에틸아세트아마이드 또는 C2 내지 C4의 설폭사이드는 비치환되거나 또는 적어도 하나의 수소가 C1 내지 C5의 알킬에서 선택된 적어도 하나에 의해 치환되는 것인, 제조 방법.
  12. 제5항에 있어서,
    상기 고체는 회절각(2θ) 12.4±0.2°, 17.6±0.2°, 18.1±0.2°, 20.9±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2° 및 25.1±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 I형인, 제조 방법.
  13. 제5항에 있어서,
    상기 고체는 회절각(2θ) 7.4±0.2°, 11.2±0.2°, 16.6±0.2°, 17.0±0.2°, 17.5±0.2°, 18.3±0.2° 및 19.9±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 II형인, 제조 방법.
  14. 제5항에 있어서,
    상기 고체는 회절각(2θ) 6.4±0.2°, 9.6±0.2°, 12.8±0.2°, 15.9±0.2°, 19.1±0.2°, 22.4±0.2°, 25.2±0.2°, 25.6±0.2°, 26.7±0.2° 및 27.08±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 III형인, 제조 방법.
  15. 제5항에 있어서,
    상기 고체는 회절각(2θ) 6.9±0.2°, 10.4±0.2°, 20.7±0.2°, 21.4±0.2°, 22.2±0.2°, 23.7±0.2°, 27.9±0.2° 및 29.0±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 에독사반 염산염 또는 이의 수화물의 결정형 IV형인, 제조 방법.
  16. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로 제조된 에독사반 염산염 또는 이의 수화물.
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