CZ2019134A3 - Pevné formy apalutamidu a způsob jejich přípravy - Google Patents
Pevné formy apalutamidu a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2019134A3 CZ2019134A3 CZ2019-134A CZ2019134A CZ2019134A3 CZ 2019134 A3 CZ2019134 A3 CZ 2019134A3 CZ 2019134 A CZ2019134 A CZ 2019134A CZ 2019134 A3 CZ2019134 A3 CZ 2019134A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- apalutamide
- acid
- solid form
- organic acid
- crystalline solid
- Prior art date
Links
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 101000582767 Homo sapiens Regucalcin Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030262 Regucalcin Human genes 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- -1 glidants Substances 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení poskytuje pevné formy apalutamidu s organickými kyselinami, zejména s kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou a kyselinou citronovou. Je popsána příprava těchto pevných forem, farmaceutická kompozice je obsahující, a jejich použití pro léčbu rakoviny prostaty.
Description
Dosavadní stav techniky
Účinná látka apalutamid byla uvedena na trh v lékové formě pod názvem Erleada®, která je používána pro léčbu rakoviny prostaty.
Molekula apalutamidu byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 2007126765. Některé krystalické formy apalutamidu (polymorfy, solváty) byly zveřejněny v WO 2013184681, další v patentových přihláškách WO 2016124149 a WO 2018112001. Amorfní formy apalutamidu, včetně směsí s různými polymery (tzv. tuhé roztoky) byly popsány vWO 2014113260, WO 2015118015, WO 2016090105, WO 2016090101 aWO 2016090098.
Patentová přihláška firmy Aragon WO 2016090098 popisuje tuhou disperzi apalutamidu s polymery, zvláště pak s HPMCAS, což je hydroxypropyl methylcellulosa acetát sukcinát. Disperze se v této patentové přihlášce připravuje z málo ve vodě rozpustné krystalické formy B sprejovým sušením nebo extruzí z horké taveniny (hot-melt extruzí). Obě technologie nejsou ve farmaceutické výrobě běžné a jsou cenově nákladné.
Apalutamid je látka se špatnou rozpustností ve vodě a také nízkou biologickou dostupností. Je tedy zřejmé, že existuje potřeba nalézt nové pevné formy apalutamidu, které by vykazovaly výhodné fyzikálně-chemické vlastnosti, jako je vysoká stabilita, rozpustnost a biodostupnost.
Apalutamid lze připravit cyklizací isothiokyanátu s methylesterem podle následujícího reakčního schématu:
Isothiokyanát cyklizuje s methylesterem za vzniku apalutamidu, který se obvykle izoluje jako solvát s isopropanolem nebo ethanolem. Solvát se dále může převést na formu B, která je
- 1 CZ 2019 - 134 A3 bezvodá a nesolvatovaná. Při výše uvedené cyklizaci vzniká celá řada nečistot, nejhůře se pak z produktu čistí strukturálně podobná nečistota, kterou je „oxo“-apalutamid vzorce III:
III
Surová báze apalutamidu po cyklizaci obvykle obsahuje 0,5 až 1 hm. % této nečistoty.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové krystalické pevné formy apalutamidu s organickými kyselinami. Výhodnou vlastností nových forem apalutamidu je vyšší rozpustnost ve vodě oproti dříve popsaným formám volné báze apalutamidu (WO 2013184681), a také schopnost zvyšovat chemickou čistotu při přípravě (krystalizaci) těchto nových forem. Nové formy apalutamidu dle této patentové přihlášky vykazují podobné vlastnosti jako složitě připravená disperze podle přihlášky WO 2016090098.
Organická kyselina je s výhodou vybraná ze skupiny zahrnující kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou a kyselinu citrónovou.
Pevné formy v tomto vynálezu zahrnují soli apalutamidu s organickou kyselinou a kokrystaly apalutamidu s organickou kyselinou.
Molámí poměr apalutamidu a organické kyseliny v pevné formě je s výhodou 1:0,9 až 1:1,1, výhodněji 1:1.
S výhodou jsou předmětem pevné formy apalutamidu s organickou kyselinou vybranou ze skupiny zahrnující kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou a kyselinu citrónovou, v molámím poměru apalutamidu a organické kyseliny v pevné formě 1:1.
Konkrétněji je předmětem vynálezu nová krystalická forma apalutamidu s kyselinou benzensulfonovou, charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 4,70; 12,00; 14,91; 17,67; 23,09; 27,56 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.
Tato forma vykazuje s výhodou ještě další charakteristické reflexe: 6,55; 14,18; 21,45 ± 0,2° 2theta.
Dále je konkrétněji předmětem vynálezu nová krystalická forma apalutamidu s kyselinou ptoluensulfonovou, charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 4,76; 9,55; 11,70; 14,35; 22,95 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.
Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 10,54; 15,04; 17,25; 24,40 ± 0,2° 2-theta.
-2 CZ 2019 - 134 A3
Dále je konkrétněji předmětem vynálezu nová krystalická forma apalutamidu s kyselinou citrónovou charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,45; 14,52; 18,00; 20,34; 25,45 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.
Tato forma s výhodou vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 13,78; 20,85; 28,41; 30,18 ± 0,2° 2-theta.
Pevné krystalické formy apalutamidu s organickými kyselinami vykazují vysokou rozpustnost ve vodě, kdy jsou schopny generovat vysoké přesycení obdobně jako dříve popsané tuhé roztoky. Zároveň při jejich krystalizaci dochází ke zvýšení čistoty apalutamidu.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále způsob přípravy krystalických pevných forem apalutamidu s organickými kyselinami, v němž se apalutamid báze rozpustí v rozpouštědle vybraném z C3-C5 ketonu, C1-C4 alkoholu, esteru kyseliny octové s C1-C4 alkoholem, tetrahydrofiiranu nebo dioxanu, přidá se organická kyselina, a ze vzniklého roztok se pak krystalizaci izoluje produkt. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 20 až 120 °C. Rozpouštědlem může s výhodou být ethylacetát. Krystalizaci lze provádět například ochlazením roztoku na teplotu nižší než je teplota přípravy, například na teplotu v rozmezí -20 až 40 °C. Před ochlazením lze roztok zahustit odpařením části rozpouštědla. Alternativně lze krystalizaci provádět přidáním antisolventu, který může být vybrán z diethyletheru, terc.butylmethyletheru nebo diisopropyletheru. Po krystalizaci lze produkt oddělit například filtrací.
Organická kyselina se použije v rozmezí 0,9 až 1,1 molámího ekvivalentu, vztaženo na množství apalutamidu.
Pevné formy podle předkládaného vynálezu lze použít k přípravě farmaceutických kompozic. Vynález tedy zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující alespoň jednu pevnou krystalickou formu apalutamidu s organickou kyselinou a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. Farmaceuticky přijatelné excipienty zahrnují typicky plniva, pojivá, disintegranty, kluzné látky, konzervanty, sorbenty, nosiče, látky zlepšující senzorické vlastnosti lékové formy.
Dále je předmětem vynálezu pevná krystalická forma apalutamidu s organickými kyselinami pro použití pro léčbu rakoviny prostaty.
Objasnění výkresů
Obr. 1: RTG záznam krystalické formy apalutamidu s kyselinou benzensulfonovou.
Obr. 2: RTG záznam krystalické formy apalutamidu s kyselinou p-toluensulfonovou.
Obr. 3: RTG záznam krystalické formy apalutamidu s kyselinou citrónovou.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1: Příprava apalutamidu volné báze
-3 CZ 2019 - 134 A3 g methylesteru a 6,8 g isokyanátu se zahřívalo při 85°C v 24 ml DMSO 18h, přidal se isopropylacetát (50 ml), organický roztok se protřepal s vodou (2 x 10 ml), po zahuštění a výměně rozpouštědla za isopropanol (30 ml) krystaloval produkt, po filtraci a vysušení za vakua bylo získáno 5 g apalutamidu jako formy C, HPLC čistota 98,5 %, „oxo“ nečistota 0,67 %.
Příklad 2: Příprava pevné formy (soli) apalutamidu s kyselinou benzensulfonovou 1:1 g apalutamidu se rozpustily v 10 ml ethylacetátu, k roztoku se přidala kyselina benzensulfonová (0,66 g) rozpuštěná v ethylacetátu (5 ml).
Roztok se zahřál na 50 °C, přičemž pomalu krystaloval produkt. Po ochlazení na laboratorní teplotu se odsál produkt a vysušil za vakua, získalo se 1,82 g soli, HPLC čistota 99,9 %, bod tání 178 °C až 180 °C, poměr apalutamidu a kyseliny benzensulfonové dle Ή NMR (1:1).
Tab. 1: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě apalutamidu s kyselinou benzensulfonovou
| Pozice [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,lnm | Rel. Int. [%] |
| 4,70 | 18,78 | 100,00 |
| 6,55 | 13,49 | 15,07 |
| 10,49 | 8,42 | 15,06 |
| 12,00 | 7,37 | 55,40 |
| 12,64 | 7,00 | 16,36 |
| 14,18 | 6,24 | 44,26 |
| 14,91 | 5,94 | 38,14 |
| 17,67 | 5,02 | 47,45 |
| 18,11 | 4,89 | 28,16 |
| 21,45 | 4,14 | 46,32 |
| 22,15 | 4,01 | 13,29 |
| 22,82 | 3,89 | 16,60 |
| 23,09 | 3,85 | 36,39 |
| 24,86 | 3,58 | 15,65 |
| 27,56 | 3,23 | 16,92 |
Příklad 3: Příprava pevné formy (soli) apalutamidu s kyselinou p-toluensulfonovou 1:1 g apalutamidu se rozpustily v 10 ml ethylacetátu, k roztoku se přidala kyselina ptoluensulfonová (0,8 g) rozpuštěná v ethylacetátu (5 ml).
Roztok se zahřál na 50 °C, přičemž pomalu krystaloval produkt. Po ochlazení na laboratorní teplotu se odsál produkt a vysušil za vakua, získalo se 2,04 g soli, HPLC čistota 99,8 %, bod tání 187 °C až 189 °C, poměr apalutamidu a kyseliny p-toluensulfonové dle Tf NMR (1:1).
Tab. 2: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě apalutamidu s kyselinou p-toluensulfonovou
| Pozice [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,lnm | Rel. Int. [%] |
| 4,76 | 18,54 | 100,00 |
| 9,55 | 9,25 | 63,86 |
| 10,11 | 8,74 | 18,77 |
-4 CZ 2019 - 134 A3
| 10,54 | 8,39 | 19,05 |
| 11,70 | 7,56 | 33,09 |
| 14,35 | 6,17 | 49,70 |
| 15,04 | 5,89 | 64,02 |
| 17,25 | 5,14 | 18,72 |
| 18,52 | 4,79 | 23,15 |
| 19,10 | 4,64 | 20,93 |
| 19,66 | 4,51 | 20,56 |
| 20,95 | 4,24 | 25,43 |
| 21,33 | 4,16 | 16,08 |
| 22,95 | 3,87 | 23,00 |
| 24,40 | 3,65 | 16,43 |
Příklad 4: Příprava pevné formy (kokrystalu) apalutamidu s kyselinou citrónovou 1:1 g apalutamidu se rozpustily v 20 ml ethylacetátu, k roztoku se přidala kyselina citrónová (0,8 g) rozpuštěná v ethylacetátu (10 ml).
Roztok se zahustil na cca 10 ml, přičemž pomalu krystaloval produkt. Po ochlazení na 25 °C se odsál produkt a vysušil za vakua, získalo se 1,5 g kokrystalu , HPLC čistota 99,8 %, bod tání 156 °C až 160 °C, poměr dle 1HNMR(1:1).
Tab. 3: RTG - charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě apalutamidu s kyselinou citrónovou
| Pozice [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,lnm | Rel. Int. [%] | |
| 10,45 | 8,46 | 30,02 | |
| 12,40 | 7,13 | 18,23 | |
| 13,78 | 6,42 | 46,30 | |
| 14,52 | 6,10 | 100,00 | |
| 15,47 | 5,72 | 26,03 | |
| 18,00 | 4,92 | 37,67 | |
| 18,22 | 4,87 | 34,05 | |
| 19,81 | 4,48 | 17,09 | |
| 19,96 | 4,44 | 23,07 | |
| 20,34 | 4,36 | 57,14 | |
| 20,85 | 4,26 | 37,17 | |
| 25,45 | 3,50 | 44,91 | |
| 27,21 | 3,28 | 20,29 | |
| 28,41 | 3,14 | 25,61 | |
| 30,18 | 2,96 | 24,96 | |
| Příklad 5 |
Apalutamid obsahující 0,67 % „oxo“nečistoty byl rekrystalizován ve formě známých krystalických forem volné báze A, B a C, a rovněž ve formě nových pevných forem apalutamidu s organickou kyselinou. Následně byla sledována množství „oxo“ nečistoty v jednotlivých rekrystalizováných formách.
V následující tabulce jsou uvedeny obsahy „oxo“ nečistoty v jednotlivých formách po rekrystalizaci.
- 5 CZ 2019 - 134 A3
Tab 1:
| Finální forma | Rozpouštědlo krystalizace | % „oxo“ nečistoty (HPLC) |
| B (volná báze) | Ethylacetát/cyklohexan | 0,38 % |
| A (volná báze) | ethanol | 0,28 % |
| C (volná báze) | ispopropanol | 0,39 % |
| apalutamid benzensulfonát (1:1) | ethylacetát | 0,12 % |
| apalutamid p-toluensulfonát (1:1) | ethylacetát | 0,18 % |
| apalutamid citrát (1:1) | ethylacetát | 0,24 % |
Všechny nové formy apalutamidu dle této přihlášky vykazují lepší čistící efekt než dříve popsané formy.
Forma B volné báze apalutamidu vykazuje nízkou rozpustnost a je třeba speciální formulace k přípravě rozpustnější amorfní formy stabilizované polymery. Je tedy výhodnou vlastností nových forem apalutamidu jejich vyšší rozpustnost, v tabulce 2 je zachycena rozpustnost nových forem apalutamidu ve srovnání s formou volné báze B.
Stanovení rychlosti rozpouštění metodou pravé disoluce
Rychlost rozpouštění byla změřena na disolučním přístroji Sirius inForm. Disky pro pravou disoluci (d = 0,3 cm) byly připraveny pomocí lisu Specac. Doba lisování byla 2x2 minuty při lisovacím tlaku 100 kg. Disoluce byla provedena v 40 ml roztoku o pH 4.5 (50 mM fosfátový pufir s přídavkem 0.25 % SDS), při konstantní rychlosti 100 ot/min. Vzorky byly odebrány v 5sekundových intervalech a koncentrace rozpuštěného apalutamidu byla stanovena pomocí vestavěné UV/VIS spektrofotometrické sondy v rozsahu vlnových délek 230 až 400 nm.
Tab. 2
| Pevná forma | Rychlost rozpouštění [mg-mm^-min1] |
| Forma B | 0,0064 |
| Apalutamid benzensulfonát (1:1) | 0,0171 |
| Apalutamid p-toluensulfonát (1:1) | 0,0165 |
| Apalutamid citrát (1:1) | 0,0100 |
Seznam analytických metod
Měřicí parametry RTG:
Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,0167° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Ή NMR spektra byla změřena na spektrometru Bruker Avance 500 s měřící frekvencí 500,131 MHz. Spektra byla měřena pro roztoky v DMSO-D6, chemické posuny byly vztaženy na vnitřní standard TMS 5 = 0 ppm.
-6CZ 2019 - 134 A3
HPLC chromatogramy byly měřeny na přístroji HP 1100. K analýzám byla užita kolona Ascentis Express 100 mm x 4.6 mm I. D.; 2,7 Im. Jako mobilní fáze byla použita směs acetonitrilu (70 %) a fosfátového pufiru (1,2 g NalLPCE na 1 1 vody, pH upraveno kyselinou fosforečnou na 5 3) Měření byla provedena v gradientovém modu s průtokem mobilní fáze 1 ml/min při 25 °C na koloně.
Body tání byly měřeny na přístroji Stuart SMP30.
Claims (13)
1. Krystalická pevná forma apalutamidu s organickou kyselinou.
2. Krystalická pevná forma apalutamidu s organickou kyselinou podle nároku 1, kde organická kyselina je vybraná ze skupiny zahrnující kyselinu benzensulfonovou, kyselinu ptoluensulfonovou a kyselinu citrónovou.
3. Krystalická pevná forma apalutamidu s organickou kyselinou podle nároku 1 nebo 2, kde organická kyselina je vybraná ze skupiny zahrnující kyselinu benzensulfonovou, kyselinu ptoluensulfonovou a kyselinu citrónovou, v molámím poměru apalutamidu a organické kyseliny v pevné formě 1:1.
4. Krystalická pevná forma apalutamidu s organickou kyselinou podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde kyselinou je kyselina benzensulfonová, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 4,70; 12,00; 14,91; 17,67; 23,09; 27,56 ± 0,2° 2-theta.
5. Krystalická pevná forma apalutamidu podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále vykazuje charakteristické reflexe 6,55; 14,18; 21,45 ± 0,2° 2-theta.
6. Krystalická pevná forma apalutamidu s organickou kyselinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde kyselinou je kyselina p-toluensulfonová, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 4,76; 9,55; 11,70; 14,35; 22,95 ± 0,2° 2-theta.
7. Krystalická pevná forma apalutamidu podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále vykazuje charakteristické reflexe 10,54; 15,04; 17,25; 24,40 ± 0,2° 2-theta.
8. Krystalická pevná forma apalutamidu s organickou kyselinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde kyselinou je kyselina citrónová, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 10,45; 14,52; 18,00; 20,34; 25,45 ± 0,2° 2-theta.
9. Krystalická pevná forma apalutamidu podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále vykazuje charakteristické reflexe 13,78; 20,85; 28,41; 30,18 ± 0,2° 2-theta.
10. Způsob přípravy krystalické pevné formy apalutamidu s organickou kyselinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se apalutamid báze rozpustí v rozpouštědle vybraném z C3-C5 ketonu, C1-C4 alkoholu, esteru kyseliny octové s C1-C4 alkoholem, tetrahydrofůranu a dioxanu, přidá se organická kyselina, a z roztoku se vykrystaluje produkt.
11. Způsob přípravy podle nároku 10, vyznačující se tím, že se použije organická kyselina v množství 0,9 až 1,1 ekvivalentu, vztaženo na apalutamid.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu krystalickou pevnou formu apalutamidu s organickou kyselinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
13. Krystalická pevná forma apalutamidu s organickou kyselinou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro použití pro léčbu rakoviny prostaty.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-134A CZ2019134A3 (cs) | 2019-03-07 | 2019-03-07 | Pevné formy apalutamidu a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-134A CZ2019134A3 (cs) | 2019-03-07 | 2019-03-07 | Pevné formy apalutamidu a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2019134A3 true CZ2019134A3 (cs) | 2020-09-16 |
Family
ID=72432584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2019-134A CZ2019134A3 (cs) | 2019-03-07 | 2019-03-07 | Pevné formy apalutamidu a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2019134A3 (cs) |
-
2019
- 2019-03-07 CZ CZ2019-134A patent/CZ2019134A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6535748B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の新規結晶形及びその製造方法 | |
| US11332467B2 (en) | Solid state forms of palbociclib dimesylate | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| JP7060579B2 (ja) | 抗微生物化合物 | |
| CA2958139A1 (en) | Solid state forms of ibrutinib | |
| KR20150020683A (ko) | 다사티닙 및 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 다성분 결정 | |
| US10464933B2 (en) | Solid state forms of dasatinib and processes for their preparation | |
| US20090076272A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| JP6501773B2 (ja) | 結晶形態のダサチニブの塩 | |
| CN111689905B (zh) | 一种奥拉帕尼与马来酸的共晶及其制备方法 | |
| RS55515B1 (sr) | Postupak pripremanja pemetrekseda i njegovih lizinskih soli | |
| ES2774053T3 (es) | Formas cristalinas de maleato de1-((2r, 4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(4-cianofenil)urea | |
| CZ2015384A3 (cs) | Pevné formy Tenofovir alafenamidu | |
| WO2015085972A1 (en) | NOVEL SALTS OF 3-(2-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZIN-3-YLETHYNYL)-4-METHYL-N-[4-[(4-METHYL- 1-PIPERAZINYL)METHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL] BENZAMIDE | |
| CZ2014773A3 (cs) | Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu | |
| CZ2019134A3 (cs) | Pevné formy apalutamidu a způsob jejich přípravy | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| CA3024727A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salt as renal outer medullary potassium channel inhibitor | |
| US20240300899A1 (en) | A quinolone compound in solid forms and processes for the preparation thereof | |
| CA3219001A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salt of pyrazoloheteroaryl derivative and crystal form thereof | |
| KR20190064589A (ko) | 4-(2-((1r,2r)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-n-메틸피콜린아미드의 결정질 형태 | |
| US6235738B1 (en) | Diphenyl-substituted heterocycles with 6-membered ring, processes for the preparation thereof and the use thereof as medicaments | |
| WO2015085971A1 (en) | Hydrobromide salt of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| KR20220014858A (ko) | 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 |