KR20190064589A - 4-(2-((1r,2r)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-n-메틸피콜린아미드의 결정질 형태 - Google Patents

Abstract

본 출원은 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 염의 다양한 결정질 형태 뿐만 아니라 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서 결정질 형태는 또한 물 ("수화물")을 함유한다. 이들 물질은 다형성 교모세포종, 유방암, 췌장암 및 다른 고형 종양을 포함하여, 다양한 질환의 치료에 유용하다.

Description

4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 결정질 형태

관련 출원

본 출원은 2016년 10월 14일에 제출된 미국 가출원 번호 62/408,358의 우선권 및 이익을 주장하며, 그의 전체 내용은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 개시내용은 일반적으로 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 일반적으로 상기 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 또한 특정한 암의 치료에서 결정질 형태를 사용하는 방법, 및 이러한 결정질 형태를 수득하는 방법에 관한 것이다.

4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드는, 그의 전문이 참조로 포함된 2007년 4월 18일에 제출된 WO2007/121484에 처음 개시되었으며, 화학식 I의 구조를 갖는 CSF-1R 키나제 억제제이다:

화학식 I의 화합물은 비-신생물성 세포 예컨대 섬유모세포, 내피 세포 및 대식세포의 활성화와 연관된 다양한 질환 상태의 치료에 유용하다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물은 따라서 예를 들어 다형성 교모세포종, 유방암, 췌장암 및 다른 고형 종양을 포함하여, 특정 암의 치료에 유용하다.

특정한 약물의 활성 제약 성분 (API)의 고체 상태 형태가 종종 약물의 제조 용이성, 흡습성, 안정성, 용해도, 저장 안정성, 제제화의 용이성, 위장액 중의 용해 속도 및 생체내 생체이용률의 중요한 결정인자인 것으로 널리 공지되어 있다. 결정질 형태는 동일한 조성의 물질이 상이한 격자 배열로 결정화하는 경우에 발생하며 특정한 결정질 형태에 대해 특이적인 상이한 열역학적 특성 및 안정성을 생성한다. 결정질 형태는 또한 동일한 화합물의 상이한 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 어떠한 형태가 바람직한지를 결정하는데 있어서, 형태의 수많은 특성이 비교되고, 바람직한 형태는 다수의 물리적 특성 변수에 근거하여 선택된다. 특정 측면, 예컨대 제조의 용이성, 안정성 등이 중대하게 여겨지는 일부 상황에서 한 형태가 바람직할 수 있다는 것은 전적으로 가능하다. 다른 상황에서, 상이한 형태가 보다 큰 용해 속도 및/또는 보다 우수한 생체이용률에 바람직할 수 있다. 특정한 화합물 또는 화합물의 염이 다형체를 형성할 것인지, 임의의 이러한 다형체가 치료 조성물에서 상업적인 용도에 적합할 것인지, 또는 어떠한 다형체가 이러한 바람직한 특성을 나타낼 것인지를 예측하는 것은 아직 가능하지 않다.

본 개시내용은 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 히드로클로라이드 염의 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 히드로클로라이드 염은 추가로 물을 포함한다 (본원에서 수화물로 지칭됨). 이들 결정질 형태의 실시양태는 형태 A 및 형태 B로서 본원에서 나타낸 그 형태를 포함한다. 특정 형태, 예를 들어 "형태 A" 등을 확인하는데 본원에 사용된 명칭은, 유사하거나 또는 동일한 물리적 및 화학적 특징을 보유하는 임의의 다른 물질과 관련하여 제한하는 것으로 여겨져서는 안되며, 오히려 이들 명칭이 또한 본원에 기재된 특징화 정보에 따라 해석되어야 하는 단순한 식별자일 뿐인 것으로 이해되어야 한다.

도 1은 X-축 상의 도 2θ (2-세타) 및 Y-축 상의 상대 강도를 나타내는, 형태 A로서 본원에서 나타낸, 화학식 I의 화합물의 디-히드로클로라이드 (HCl) 1수화물 염에 대한 예시적인 XRPD 스펙트럼을 제공한다.
도 2는 X-축 상의 도 2θ (2-세타) 및 Y-축 상의 상대 강도를 나타내는, 형태 B로서 본원에서 나타낸, 화학식 I의 화합물의 모노-히드로클로라이드 (HCl) 염에 대한 예시적인 XRPD 스펙트럼을 제공한다.
도 3은 형태 A로서 본원에서 나타낸, 화학식 I의 화합물의 디-히드로클로라이드 (HCl) 1수화물 염에 대한 예시적인 TG/DTA (열중량측정법 및 시차 열 분석) 트레이스를 제공한다.
각각의 형태 A 및 B에 대한 XRPD 피크의 보다 상세한 목록은 하기 표 1 및 2에 기재되며, % 상대 강도 (I/I₀ x 100)가 또한 제공된다. X선 분말 회절 스펙트럼 또는 패턴에서, 예를 들어 기기적 변화 (기기 간의 차이를 포함함)의 결과로서의 도 2θ (˚2θ)로 측정된 값에서 고유한 가변성이 존재하는 것으로 이해되어야 한다. 이에 따라, XRPD 피크 측정값에서 최대 ± 0.2 ˚2θ의 가변성이 존재하고, 이러한 피크 값이 본원에 기재된 결정질 물질의 특정한 고체 상태 형태의 대표적인 것으로 여전히 간주될 것임이 이해되어야 한다. 또한, 예를 들어 샘플 제조 및/또는 저장 및/또는 환경 조건의 결과로서 XRPD 실험 및 칼 피셔 분석으로부터의 다른 측정된 값, 예컨대 상대 강도 및 물 함량이 다를 수 있고, 측정된 값은 본원에 기재된 결정질 물질의 특정한 고체 상태 형태의 대표적인 것으로 여전히 간주될 것임이 이해되어야 한다.

본 개시내용은 본원에 기재되고 특징화된 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화학식 I의 화합물)의 다양한 히드로클로라이드 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 12.1 ± 0.2 ˚2θ에서의 ˚2θ의 관점에서 대표적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태 (형태 A)를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, XRPD 패턴은 7.3 ± 0.2 ˚2θ, 10.9 ± 0.2 ˚2θ, 및 17.9 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 추가의 대표적인 피크를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, XRPD 패턴은 6.3 ± 0.2 ˚2θ, 7.3 ± 0.2 ˚2θ, 10.9 ± 0.2 ˚2θ, 17.9 ± 0.2 ˚2θ 및 19.0 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 추가의 대표적인 피크를 추가로 포함한다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 1, 2, 3 또는 4개의 대표적인 피크를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태는 8.9 ± 0.2 ˚2θ, 21.2 ± 0.2 ˚2θ 및 24.2 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 추가의 대표적인 피크를 추가로 포함할 수 있는 XRPD 패턴을 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 대표적인 피크를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 형태 A의 물 함량은 약 3.2% 내지 약 4.0 %의 범위일 수 있고, 상기 기재된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 대표적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 1수화물인 것으로 여전히 간주될 수 있음은 이해되어야 한다. 형태 A를 대한 이론적 물 함량은 3.68%이다.

4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태는 열적으로 특징화될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태는 약 156.6℃에서 출발하는 흡열을 포함하는 시차 열중량측정 프로파일을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 TG/DTA 프로파일을 갖는다. 수화 형태가 기기 파라미터에 따라 (피크 형상 및 프로파일의 관점에서) 상이한 온도기록도를 제시할 수 있고, 따라서 데이터가 2종의 상이한 기기에서 작성되는 경우 동일한 물질이 실질적으로 서로 상이하게 보이는 온도기록도를 가질 수 있음은 이해되어야 한다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 ˚2θ의 관점에서 14.4 ± 0.2 ˚2θ에서의 대표적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 (형태 B)의 모노-히드로클로라이드 염의 결정질 형태를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, XRPD 패턴은 6.4 ± 0.2 ˚2θ, 12.4 ± 0.2 ˚2θ, 및 15.0 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 추가의 대표적인 피크를 추가로 포함한다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 모노-히드로클로라이드 염의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 1, 2, 3 또는 4개의 대표적인 피크를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-히드로클로라이드 염의 결정질 형태는 18.0 ± 0.2 ˚2θ 및 21.2 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 추가의 대표적인 피크를 추가로 포함할 수 있는 XRPD 패턴을 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 모노-히드로클로라이드 염의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 대표적인 피크를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 모노-히드로클로라이드 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.

본원에 사용된 용어 "약" 및 "실질적으로"는 특색 예컨대 흡열, 발열, 기준선 이동 등과 관련하여 이들의 값이 ± 2℃ 변할 수 있다는 것을 나타낸다. 시차 주사 열량측정 (DSC)의 경우, 관찰된 온도에서의 변화는 온도 변화의 속도 뿐만 아니라 샘플 제조 기술 및 사용된 특정한 기기에 따라 달라질 것이다. 따라서, TG/DTA 온도기록도와 관련하여 본원에 보고된 흡열/융점 값은 ± 4℃ 변할 수 있다 (그리고 언급된 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 특정한 결정질 형태의 특징이라고 여전히 간주됨). 다른 특색, 예컨대, 예를 들어 중량 기준 백분율 (중량%)의 문맥에서 사용된 경우, 용어 "약"은 ± 5%의 분산을 나타낸다.

본원에 사용된 "다형체"는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 상이한 공간적 배열을 갖는 결정질 형태를 나타낸다.

본원에 사용된 "용매화물"은 결정질 격자 구조에 혼입된 용매 또는 용매들의 분자를 추가로 포함하는 분자, 원자, 및/또는 이온의 결정질 형태를 지칭한다. 용매화물 중의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비화학량론적 양의 용매 분자를 갖는 용매화물은 용매화물로부터의 용매의 부분적 손실로부터 생성될 수 있다. 대안적으로, 용매화물은 1개 초과의 분자를 포함하는 이량체 또는 올리고머로서, 또는 결정질 격자 구조 내에 발생할 수 있다.

본원에 사용된 "무정형"은 결정질이 아닌 분자, 원자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본원에 사용된 "실질적으로 순수한 상"은, 화학식 I의 화합물의 임의의 결정질 형태에 대하여 사용되는 경우, 무수 기준으로 화합물의 중량을 기준으로 화학식 I의 화합물을 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 약 99 중량% 초과로 포함하고, 또한 약 100 중량%와 동등한 순도를 포함하여, 약 90 중량% 초과의 상 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 용어 "순수한 상" 또는 "상 순도"는 본원에서 화학식 I의 화합물의 특정한 고체 상태 형태에 대한 상 균질성을 지칭하지만, 그러한 취지의 분명한 언급이 없는 경우는 고도의 화학적 순도를 반드시 의미하지는 않는다. 특정 실시양태에서, 특정한 다형체 형태와 관련된 용어 "실질적으로 순수한 상"은 다형체 형태가 화합물의 임의의 다른 물리적 형태를 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 3% 미만, 가장 바람직하게는 1 중량% 미만으로 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "실질적으로 상 순수한 형태 A"는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 다른 물리적 형태 예컨대 무정형 형태 및 형태 B가 10 중량% 미만임을 지칭한다. 상 순도는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 1종 이상의 접근법을 사용하여 정량적 상 분석을 행하는 XRPD를 사용하여, 예를 들어 외부 표준 방법을 통해 (특정한 스펙트럼에서의 상이한 상들에 기여한 선 (피크) 특징의 직접 비교) 또는 내부 표준 방법을 통해 결정된다. 그러나 상 순도의 XRPD 정량화는 무정형 물질의 존재로 인해 복잡화될 수 있다. 따라서, 상 순도를 결정하기에 유용할 수 있는 다른 방법은, 예를 들어 고체 상태 NMR 분광분석법, 라만 및/또는 적외선 분광분석법을 포함한다.

본원에 사용된 "실질적으로 화학적으로 순수한"은, 화학식 I의 화합물의 임의의 결정질 형태에 대하여 사용되는 경우, (무수 기준으로) 염의 중량을 기준으로 화학식 I의 화합물을 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 약 99 중량% 초과로 포함하고, 또한 약 100 중량%와 동등한 순도를 포함하여, 약 90 중량% 초과의 화학적 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 일반적으로 다른 화합물, 예컨대 예를 들어, 특정한 결정질 형태의 제조 및/또는 단리 및/또는 정제에서 발생하는 화학식 I의 화합물의 다른 입체이성질체, 반응 불순물, 출발 물질, 시약, 부산물, 및/또는 다른 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태가 표준 및 일반적으로 허용되는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 측정시에, 약 90 중량% 초과의 화학적 순도를 갖는다고 결정된 경우, 실질적으로 화학적으로 순수하다고 간주될 수 있으며, 약 10 중량% 미만의 나머지는 다른 물질 예컨대, 화학식 I의 화합물의 다른 입체이성질체, 반응 불순물, 출발 물질, 시약, 부산물, 및/또는 가공 불순물로 이루어진다. 화학적 순도는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), LC-MS (액체 크로마토그래피 질량 분광법), 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법, 또는 적외선 분광분석법에 따라 결정될 수 있다.

본원에 개시된 화합물에 대한 용어 "치료 유효량"은 대상체에서의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 도출하거나, 또는 증상을 호전하거나, 상태를 완화하거나, 질환 진행을 저속화 또는 지연시키는 등의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비-제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우, (1) (i) CSF-1R에 의해 매개되거나, 또는 (ii) CSF-1R 활성과 연관되거나, 또는 (iii) CSF-1R의 (정상 또는 비정상적인) 활성을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화시키고/거나, 억제시키고/거나, 호전시키는데; 또는 (2) CSF-1R의 활성을 감소시키거나 또는 억제시키는데; 또는 (3) CSF-1R의 발현을 감소시키거나 또는 억제시키는데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 또 다른 비-제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우, CSF-1R의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 또는 억제시키는데 유효하거나; 또는 CSF-1R의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 또는 억제시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.

본원에 사용된, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 호전 (즉, 질환 또는 장애 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생의 저속화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 질환 또는 상태와 연관된 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 호전을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리학적으로 조정하는 것 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 조정하는 것 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행의 지연을 지칭한다.

본원에 기재된 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 결정질 형태는, 예를 들어 유방암 (보다 구체적으로, 삼중 음성 유방암), 췌장암 및 뇌암 (예컨대, 예를 들어, 신경교종 및 다형성 교모세포종)을 포함하여 다양한 암의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 결정질 형태는 치료될 질환 또는 상태를 위해 단일 작용제로서 또는 널리 공지된 표준 관리 (SOC) 요법과 조합하여 사용된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 결정질 형태는 다른 치료 양식 예컨대, 예를 들어, 수술 또는 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서 본원에 기재된 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 결정질 형태는 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 이들은 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 함유하고, 종종 적어도 2종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 일부 적합한 부형제가 본원에 개시된다. 본 출원의 의도 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야에 공지된 다른 부형제가 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 사용한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 포함함) 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업 예컨대 멸균에 적용되고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 담체 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 용매, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 벌킹제 등을 함유할 수 있다.

전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 적어도 1종의 부형제, 예컨대 하기와 함께 포함하는 정제 또는 캡슐이다:

a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한

c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에;

d) 담체 예컨대 공용매화 물질 예컨대 캅티솔, PEG, 글리세린, 시클로덱스트린 등을 함유하는 수성 비히클;

e) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는

f) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.

정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.

바람직하게는, 화합물 또는 조성물은 경구 투여를 위해, 예컨대 예를 들어 정제 또는 캡슐로 제조되고, 제약 제품의 단위 용량을 저장하고/거나 분배하는데 적합한 다중-용량 포맷으로 임의로 패키징된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물 중에 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨이고; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 비코팅되거나 공지된 기술로 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고, 따라서 장기간에 걸쳐서 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 1일당 약 150 mg 내지 1일당 약 2000 mg이다. 특정한 실시양태에서, 유효량은 1일당 약 150 mg 내지 1일당 약 300 mg이다. 투여량은 1일당 1-4회 용량으로 투여될 수 있거나, 이는 격일로 또는 투여에 간격을 두고 다수일로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 투여량은 1일당 약 1000 mg이고, 1일당 1회 또는 2회 경구 용량으로 투여된다.

달리 명시되지 않는 한, 특정한 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물) 또는 개시내용의 그의 결정질 형태에 대해 본원에 언급된 중량 또는 투여량은 그의 염 또는 용매화물의 것이 아니라 화합물 자체의 중량 또는 투여량이며, 이는 의도된 치료 효과를 달성하는데 상이할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법, 조성물 또는 조합에 적합한 화합물의 상응하는 염의 중량은 염과 화합물 자체의 분자량의 비에 기초하여 계산될 수 있다.

본원에 기재된 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 결정질 형태는, 활성 제약 성분 (API) 뿐만 아니라 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 도입하고 인간 대상체에게의 투여에 적합한 제제를 제조하기 위한 물질로서 또한 유용하다. 일부 실시양태에서 이들 제제는 제약 제품, 예컨대, 예를 들어, 고체 경구 투여 형태 예컨대 정제 및/또는 캡슐일 것이다. 이들 제제의 제조에서, 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 결정질 형태는 임의의 충분한 양으로 검출가능하지 않을 수 있다. 이러한 것은 결정질 API가 API의 용해를 촉진하기에 충분한 양으로 용매 예컨대, 예를 들어, 물의 존재 하에 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 접촉되는 경우여서, 그의 결정질 특성은 사라지고, 따라서 최종 제약 제품에 부재한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제"는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 임의의 및 모든 용매, 담체, 희석제, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제, 항산화제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정화제, 결합제, 첨가제, 벌킹제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합물을 포함한다 (예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 통상적인 부형제가 활성 성분과 비상용성이 아닌 경우라면 임의의 치료 또는 제약 조성물 중의 임의의 통상적인 부형제의 사용은 본 출원에 의해 고려된다는 것이 이해되어야 한다.

따라서, 개시내용의 한 실시양태에서, 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태 (형태 A)는 실질적으로 상 순수한 형태로 제공된다. 실질적으로 상 순수한 형태의 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디히드로클로라이드 1수화물 염의 이 결정질 형태 (형태 A)는 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있고, 이는 추가로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디히드로클로라이드 1수화물 염은 그의 결정화도를 제약 조성물 중에서 유지하지 않을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 결정질 형태 A는 예를 들어 분무 건조 또는 습식 과립화를 포함하는 제약 조성물을 제조하기 위한 공정에 사용될 수 있고; 따라서 생성된 제약 조성물 중에 결정질 형태 A가 거의 내지 전혀 검출되지 않을 것임이 예상된다. 본원에 사용된 용어 "접촉"은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 결정질 형태를 조합하는 방법을 명시적으로 포함하며, 여기서 API의 결정화도는 유지되거나 또는 API의 결정화도는 제약 조성물 또는 제약 제품을 제조하는 공정의 결과로서 손실된다는 것이 이해되어야 한다.

한 실시양태에서, 조성물은 형태 B와 함께 결정질 형태 A를 포함하여 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 무정형 형태와 함께 결정질 형태 A를 포함하여 제공된다. 일부 실시양태에서 무정형 형태는 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 비-염 (유리 염기)이다.

4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 결정질 디-히드로클로라이드 1수화물 염 (형태 A)은 주로 결정질 물질로서 존재한다. 형태 A는 흡습성이고, 25℃에서의 약 10.79%의 최대 수분 흡수 및 최대 95%의 상대 습도 (RH)를 갖는다. 일반적으로, 형태 A는 습도에 대한 노출에 대해 상 변화를 거의 내지 전혀 나타내지 않는다. 형태 A는 중성 pH (약 0.006 mg/mL)에서 매우 낮은 수용해도를 갖지만, 이는 낮은 pH에서 높은 수용해도 (약 >20 mg/mL)를 갖는다.

디-히드로클로라이드 염의 5종의 수화 형태가 확인되었으며, 이는 본원에 논의된 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 결정질 디-히드로클로라이드 1수화물 염 (형태 A)을 포함하였다. 확인된 상이한 수화물 중에, 결정질 형태 A는 주위 조건에서 다른 4종의 수화 형태와 비교된 바와 같이 보다 열역학적으로 안정한 수화물이다. 더욱이, 형태 A는 확인된 다른 수화 형태와 비교하여 보다 우수한 물리적 및 화학적 안정성 특성을 갖는 것을 나타냈다. 특히, 형태 A는 주위 상대 습도에서 80℃에서 1주 동안 노출시키는 경우 벌크로 물리적으로 및 화학적으로 안정하다는 것을 나타냈다. 특히, 결정질 형태 A 약물 물질의 분석은 이들 조건 하에 형태 A 물질의 1% 미만의 분해가 존재하였음을 나타냈다. 형태 A는 또한 주위 상대 습도에서 50℃에서 뿐만 아니라 75% 상대 습도에서 50℃에서 1 내지 2주 동안 벌크로 물리적으로 및 화학적으로 안정한 것으로 증명하였다. 특히, 결정질 형태 A 약물 물질의 분석은 조건의 둘 다의 세트 하에 형태 A 물질의 1% 미만의 분해가 존재하였음을 나타냈다.

4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 염의 다른 용매화 형태는 또한, 즉 에탄올 용매화물 뿐만 아니라 2-프로판올 용매화물로 확인되었다.

디-히드로클로라이드 1수화물 염 (형태 A)의 고유 용해 속도는 pH 4.5에서의 모노-히드로클로라이드 염 (형태 B)의 것보다 약 150배 초과이다.

결정질 형태는, 예를 들어 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또 다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화 및 제트 분무를 비롯한 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 용매 혼합물로부터의 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술은, 예를 들어 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물에 대한 역용매 (반대용매)의 첨가를 포함한다. 본원에 기재된 결정질 형태를 제조하는 예시적인 방법은 하기에 상세히 설명된다.

다형체를 포함하는 약물 결정, 약물 결정의 제조 방법 및 특징화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.

용매를 사용하는 결정화 기술의 경우에, 용매 또는 용매들의 선택은 전형적으로 1개 이상의 인자, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기술 및 용매의 증기압에 따라 달라진다. 용매의 조합물이 사용될 수 있고, 예를 들어 화합물을 제1 용매 중에 가용화시켜 용액을 수득한 후, 역용매를 첨가하여 용액 중의 화합물의 용해도를 감소시키고 결정을 형성할 수 있다. 역용매는 화합물이 저용해도를 갖는 용매이다.

결정을 제조하기 위한 한 방법에서, 화합물을 적합한 용매 중에 현탁시키고/거나 교반하여 슬러리를 수득하고, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 추가량의 화합물을 함유하여 주어진 온도에서 화합물 및 용매의 불균질 혼합물을 제공할 수 있다. 이는 또한 현탁액으로서 지칭될 수 있다.

시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진할 수 있다. 시딩은 특정한 다형체의 성장을 제어하기 위해 또는 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 제어하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 요구된 시드의 양의 계산은, 예를 들어 문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377]에 기재된 바와 같이, 이용가능한 시드의 크기 및 평균 생성물 입자의 목적하는 크기에 따라 달라진다. 일반적으로, 배치에서 결정의 성장을 효과적으로 제어하기 위해 작은 크기의 시드가 필요하다. 작은 크기의 시드는 큰 결정의 체질, 밀링 또는 마이크로화에 의해, 또는 용액의 미세결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 마이크로화는 목적하는 결정 형태를 형성하는 결정화도에 어떠한 변화 (즉, 무정형으로 또는 또 다른 다형체로의 변화)도 유발하지 않는 것을 유의하여야 한다.

냉각된 결정화 혼합물을 진공 하에 여과할 수 있고, 단리된 고체를 적합한 용매, 예컨대 차가운 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼징 하에 건조시켜 목적하는 결정질 형태를 수득할 수 있다. 단리된 고체를 적합한 분광학적 또는 분석적 기술, 예컨대 고체 상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량측정, X선 분말 회절 등에 의해 분석하여 생성물의 목적한 결정질 형태의 형성을 확인할 수 있다. 생성된 결정질 형태는, 결정화 절차에서 본래 사용된 화합물의 중량을 기준으로, 전형적으로 약 70 중량％를 초과하는 단리 수율, 바람직하게는 90 중량％를 초과하는 단리 수율의 양으로 생성된다. 필요한 경우에, 동시-밀링하거나 또는 메쉬 스크린을 통과시켜 생성물의 덩어리를 제거할 수 있다.

대안적으로, 결정질 형태는 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드를 제조하기 위한 최종 공정의 반응 매질로부터 직접적으로 제조될 수 있다. 이는, 예를 들어, 용매 또는 용매의 혼합물을 최종 공정 단계에 사용함으로써 달성될 수 있으며, 그로부터 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 히드로클로라이드 염이 결정화될 수 있다. 게다가, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득될 수 있다.

하기 간략하게 논의된 방법 외에, 다양한 분석 방법이 본원에 기재된 임의의 물질의 특성화에 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

본 개시내용의 다른 측면에서, 결정질 형태 A는 약 22℃의 온도에서 측정된, ˚2θ의 관점에서 12.1 ± 0.2 ˚2θ에서의 대표적인 피크를 포함하는 2θ 값 (CuKα λ =1.5418 Å)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, XRPD 패턴은 7.3 ± 0.2 ˚2θ, 10.9 ± 0.2 ˚2θ, 및 17.9 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 추가의 대표적인 피크를 추가로 포함한다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 1, 2, 3 또는 4개의 대표적인 피크를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태는 8.9 ± 0.2 ˚2θ 및 24.2 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 추가의 대표적인 피크를 추가로 포함할 수 있는 XRPD 패턴을 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태에 대한 XRPD 패턴은 약 22℃의 온도 및 1.5418 Å의 X선 파장, λ에서 측정된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 대표적인 피크를 포함할 수 있다. 특히, 한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 약 22℃의 온도에서 측정된, 12.1 ± 0.2 ˚2θ에서의 피크 (CuKα λ =1.5418 Å) 및 7.3 ± 0.2 ˚2θ, 8.9 ± 0.2 ˚2θ, 10.9 ± 0.2 ˚2θ, 17.9 ± 0.2 ˚2θ 및 24.2 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.

달리 나타내지 않는 한, 단수 용어는 "1개", "적어도 1개" 또는 "1개 이상"을 의미하는 것으로 해석된다. 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 본원에서 사용된 단수 용어는 복수를 포함할 것이며, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 본원 명세서 전체에 걸쳐서 언급되는 임의의 특허, 특허 출원, 및 참고 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

하기 비제한적 실시예는 개시내용을 예시한다.

실시예

본원에 기재된 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 다양한 결정질 형태를 하기와 같이 제조하였다. 이들 예가 예시적이고, 이들 물질이 본원에 기재된 다른 방법에 따라 또는 관련 기술분야에 공지된 방법을 통해 제조될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

(형태 A) 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염

THF 중 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 유리 염기의 투명한 용액에 H₂O 중 6N HCl (3.0 당량)을 60-65℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60-65℃에서 약 6시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 새로운 THF로 세척하고, 건조시켜 결정질 형태 A를 수득하였다.

4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 염의 에탄올 용매화물

대략 10 mg의 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염을 25℃에서 약 24시간 동안 순수한 에탄올 중에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 공기-건조시켰다. 회수된 물질의 XRPD 분석은 고도의 결정질 에탄올 용매화물이 형성된 것을 나타냈다.

대략 10 mg의 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염을 25℃에서 약 24시간 동안 수용액 중 94% 에탄올 중에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 공기-건조시켰다. 회수된 물질의 XRPD 분석은 순수한 에탄올과의 평형을 통해 제조된 동일한 에탄올 용매화물의 존재를 나타냈다.

4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 염의 2-프로판올 용매화물

2-프로판올 중 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 염의 투명한 용액에 HCl 용액 (과잉)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 증발되게 하였다. 생성된 고체를 XRPD에 의해 수집하고 분석하였다.

(형태 B) 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 모노-히드로클로라이드 염

이소프로필 알콜 (IPA) 중 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 유리 염기의 현탁액에 IPA 중 HCl (1.1-1. 2 당량)을 55-60℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 교반되게 하고, 그 후에 용액을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 농축시키고, 고체를 단리하고, XRPD에 의해 분석하였다.

분말 X-선 회절

X선 분말 회절 (XRPD) 데이터는 브루커 GADDS (제너럴 에리어 디텍터 디프랙션 시스템(General Area Detector Diffraction System)) 매뉴얼 카이 플랫폼 측각기를 사용하여 수득하였다. 분말 샘플을 2개의 캡톤 호일 사이에 제조하였다. 샘플-검출기 거리는 17 cm였다. 방사선은 CuKα (λ = 1.5418 Å)였다. 데이터를 적어도 300초의 샘플 노출 시간으로 3<2θ<40˚에 대해 수집하였다.

표 1

형태 A에 대한 X선 분말 회절 데이터

표 2

형태 B에 대한 X선 분말 회절 데이터

열 분석

결정질 형태 A를 열중량측정법 (TG) 및 시차 열 분석 (DTA)을 사용하여 분석하였다 (세이코 TG/DTA). 셀/샘플 챔버를 100 ml/분의 초-고순도 질소 기체로 퍼징하였다. 기기를 고순도 인듐으로 보정하였다. 가열 속도는 10 도/분의 스캔 속도에 의해 25 내지 295℃의 온도 범위에서 분당 10℃였다. 샘플 중량에 의해 정규화된 열 유량을 측정된 샘플 온도에 대해 플롯팅하였다. TG 데이터는 % wt 손실 및 에너지 (마이크로 볼트 (uV) 단위)를 나타낸다. 흡열 피크가 아래를 향하는 플롯이 만들어졌다. 흡열 용융 피크 (융점)를 외삽된 개시 온도에 대해 평가하였다. 결정질 형태 A를 사용하여 생성된 예시적 TG/DTA 트레이스는 도 3에 제시된다.

본 발명 및 그의 실시양태가 자세히 설명되었다. 그러나, 본 발명의 범위는 명세서에 기술된 임의의 공정, 제조, 물질의 조성, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계의 특정 실시양태로 제한되는 것은 의도되지 않는다. 본 발명의 사상 및/또는 본질적 특성을 벗어나지 않으면서 다양한 변경, 대체, 및 변형이 개시된 물질에 가해질 수 있다. 따라서, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 실질적으로 본원에 설명된 실시양태와 같은 동일한 결과를 달성하는 후기의 변경, 대체, 및/또는 변형이 본 발명의 그러한 관련된 실시양태에 따라 사용될 수 있다는 것이 본 개시내용으로부터 용이하게 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 이하의 청구범위가 그의 범위 내에 본원에 개시된 공정, 제조, 물질의 조성, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계의 변경, 대체 및 변형을 포함하는 것이 의도된다. 청구범위는 그 효과에 대해 명시된 경우를 제외하고는 설명된 순서 또는 요소로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 한다. 첨부된 청구범위의 범주를 벗어나지 않으면서 형태 및 상세내용에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있음은 이해되어야 한다.

Claims (29)

1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 12.1 ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태.

제1항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴이, 1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 6.3± 0.2 ˚2θ, 7.3 ± 0.2 ˚2θ, 10.9 ± 0.2 ˚2θ 및 17.9 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 것인 결정질 형태.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴이, 1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 8.9 ± 0.2 ˚2θ 및 24.2 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 것인 결정질 형태.

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 형태 A인 결정질 형태.

제4항에 있어서, 상기 형태 A가 실질적으로 순수한 상인 결정질 형태.

1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 12.1 ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.

제6항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴이, 1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 6.3± 0.2 ˚2θ, 7.3 ± 0.2 ˚2θ, 10.9 ± 0.2 ˚2θ 및 17.9 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 것인 제약 조성물.

제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴이, 1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 8.9 ± 0.2 ˚2θ 및 24.2 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 것인 제약 조성물.

제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태가 형태 A인 제약 조성물.

제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 적어도 1종의 다른 고체 상태 형태를 추가로 포함하는 제약 조성물.

제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 모노-히드로클로라이드 염을 추가로 포함하는 제약 조성물.

제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 무정형 형태를 추가로 포함하는 제약 조성물.

제12항에 있어서, 무정형 형태가 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 히드로클로라이드 염인 제약 조성물.

제9항에 있어서, 형태 A가 실질적으로 순수한 상인 제약 조성물.

1.5418 Å의 파장으로 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 12.1 ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 다형성 교모세포종의 치료를 필요로 하는 것으로 인지된 인간 대상체에서 다형성 교모세포종을 치료하는 방법.

제15항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴이, 1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 7.3 ± 0.2 ˚2θ, 10.9 ± 0.2 ˚2θ, 및 17.9 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 것인 방법.

제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴이, 1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 8.9 ± 0.2 ˚2θ 및 24.2 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 것인 방법.

제15항에 있어서, 상기 결정질 형태가 형태 A인 방법.

1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 12.1 ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료를 필요로 하는 것으로 인지된 인간 대상체에서 유방암을 치료하는 방법.

제19항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴이, 1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 7.3 ± 0.2 ˚2θ, 10.9 ± 0.2 ˚2θ, 및 17.9 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 것인 방법.

제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴이, 1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 8.9 ± 0.2 ˚2θ 및 24.2 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 것인 방법.

제21항에 있어서, 상기 결정질 형태가 형태 A인 방법.

1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 12.1 ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료를 필요로 하는 것으로 인지된 인간 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법.

제23항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴이, 1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 7.3 ± 0.2 ˚2θ, 10.9 ± 0.2 ˚2θ, 및 17.9 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 것인 방법.

제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴이, 1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 8.9 ± 0.2 ˚2θ 및 24.2 ± 0.2 ˚2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 것인 방법.

제23항에 있어서, 상기 결정질 형태가 형태 A인 방법.

1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 12.1 ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태의 제약 제품의 제조에서의 용도.

1.5418 Å의 파장에 의해 CuKα 방사선을 사용하여 약 22℃의 온도에서 측정된 경우, 12.1 ± 0.2 ˚2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 디-히드로클로라이드 1수화물 염의 결정질 형태를, 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 접촉시키는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.

제18항, 제22항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형태 A가 실질적으로 순수한 상인 방법.

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