CN109843880A - 4-(2-((1r,2r)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-n-甲基吡啶酰胺的晶型 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及4‑(2‑((1R,2R)‑2‑羟基环己基氨基)苯并噻唑‑6‑基氧基)‑N‑甲基吡啶酰胺盐酸盐的多种晶型以及组合物及其使用方法。在一些实施例中，所述晶型也含有水(“水合物”)。这些材料可用于治疗多种疾病，包括多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌以及其他实体瘤。

Description

4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N- 甲基吡啶酰胺的晶型
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年10月14日提交的美国临时申请号62/408,358的优先权和权益，将其全部内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本披露总体上涉及4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的晶型。本披露总体上还涉及一种包含所述晶型的药物组合物，以及在特定癌症的治疗中使用所述晶型的方法，以及用于获得此类晶型的方法。
背景技术
2007年4月18日提交的WO 2007/121484(该文献通过引用以其全文并入)中首次披露了4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺，其是具有式I的结构的CSF-1R激酶抑制剂：
具有式I的化合物可用于治疗与非肿瘤细胞，如成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞的活化相关的多种疾病状态。同样，具有式I的化合物因此可用于治疗某些癌症，包括例如多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌以及其他实体瘤。
众所周知的是，特定药物的活性药物成分(API)的固态形式通常是药物易于制备、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度的重要决定因素。在相同的物质组合物以不同的晶格排列结晶的地方，出现晶型，导致特异于特定晶型的不同的热力学特性和稳定性。晶型还可以包括相同化合物的不同的水合物或溶剂化物。在决定哪种形式优选时，比较了形式的许多特性并且基于许多物理特性变量选择优选的形式。完全有可能的是在一些情况下，其中某些方面如易于制备、稳定性等被认为是至关重要的，一种形式可以是优选的。在其他情况下，对于更大的溶解速率和/或优越的生物利用度而言，不同的形式可以是优选的。还不可能预测特定化合物或化合物的盐是否将形成多晶型物、任何此类多晶型物是否将适合于治疗组合物中的商业用途、或者哪种多晶型物将显示此类令人希望的特性。
发明内容
本披露提供了4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺盐酸盐的晶型。在一些实施例中，所述盐酸盐进一步包含水(本文被称为水合物)。这些晶型的实施例包括本文被指定为A型和B型的那些形式。本文用于标识特定形式的名称(例如“A型”等)不应被认为对于具有相似或相同的物理和化学特征的任何其他物质的限制，而是应理解这些指定仅仅是应根据本文还呈现的特征信息而解释的标识符。
附图说明
图1提供了具有式I的化合物的二盐酸(HCl)盐一水合物(本文被指定为A型)的说明性XRPD谱，示出了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。
图2提供了具有式I的化合物的单盐酸(HCl)盐(本文被指定为B型)的说明性XRPD谱，示出了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。
图3提供了具有式I的化合物的二盐酸(HCl)盐一水合物(本文被指定为A型)的说明性TG/DTA(热重分析法和差热分析)迹线。
下表1和2中列出了A型和B型中的每种的XRPD峰的更详细的列表，其中还提供了相对强度％(I/I0x 100)。应理解，由于例如仪器变化(包括仪器之间的差异)，在X-射线粉末衍射谱或X-射线粉末衍射图中以度2θ(°2θ)所测量的值中存在固有可变性。同样，应理解，在XRPD峰测量值中存在最高达±0.2°2θ的可变性，然而此类峰值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。还应理解，由于例如样品制备和/或储存和/或环境条件，来自XRPD实验和卡尔·费休(KarlFisher)分析的其他测量值(如相对强度和水含量)可能变化，然而所述测量值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。
具体实施方式
本披露涉及4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(具有式I的化合物)的多种盐酸盐的晶型，本文对其进行描述和表征。
在一个实施例中，本披露提供了4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型(A型)，其具有包括就°2θ而言在12.1±0.2°2θ处的代表性峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。在另一个实施例中，XRPD图进一步包括一个或多个另外的选自7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、和17.9±0.2°2θ的代表性峰。在另一个实施例中，XRPD图进一步包括一个或多个另外的选自6.3±0.2°2θ、7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、17.9±0.2°2θ和19.0±0.2°2θ的代表性峰。因此，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型的XRPD图可以包括一个、两个、三个、或四个代表性峰。在另一个实施例中，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型具有XRPD图，所述图可进一步包括一个或多个另外的选自8.9±0.2°2θ、21.2±0.2°2θ和24.2±0.2°2θ的代表性峰。因此，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型的XRPD图可包括一个、两个、三个、四个、五个或六个代表性峰。在又另一个实施例中，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型具有基本上如图1中示出的XRPD图。应理解，A型的水含量可以在约3.2％至约4.0％的范围内，并且所述A型仍被认为是具有包括以上描述的一个、两个、三个、四个、五个或六个代表性峰的XRPD图的一水合物。A型的理论水含量为3.68％。
4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型可以被热表征。在一个实施例中，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型具有包括在约156.6℃处开始的吸热峰(endotherm)的差示热重曲线。在另一个实施例中，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型具有基本上如图3中示出的TG/DTA曲线。应理解，水合形式取决于仪器参数可产生不同的热分析图(就峰的形状和轮廓而言)，因此，当在两个不同的仪器上生成数据时，相同的材料可具有看起来基本上彼此不同的热分析图。
在另一个实施例中，本披露提供了4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的单盐酸盐的晶型(B型)，其具有包括就°2θ而言在14.4±0.2°2θ处的代表性峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。在另一个实施例中，XRPD图进一步包括一个或多个另外的选自6.4±0.2°2θ、12.4±0.2°2θ、和15.0±0.2°2θ的代表性峰。因此，具有式I的化合物的单盐酸盐的晶型的XRPD图可包括一个、两个、三个、或四个代表性峰。在另一个实施例中，具有式I的化合物的单盐酸盐的晶型具有XRPD图，所述图可进一步包括一个或多个另外的选自18.0±0.2°2θ和21.2±0.2°2θ的代表性峰。因此，具有式I的化合物的单盐酸盐的晶型的XRPD图可包括一个、两个、三个、四个、五个或六个代表性峰。在又另一个实施例中，具有式I的化合物的单盐酸盐的晶型具有基本上如图2中示出的XRPD图。
如本文使用的，术语“约”和“基本上”指示对于特征如吸热峰、放热峰、基线位移等，它们的值可以变化±2℃。对于差示扫描量热法(DSC)，观察到的温度变化将取决于温度变化的速率以及样品制备技术和所使用的特定仪器。因此，本文报告的关于TG/DTA热分析图的吸热峰/熔点值可以变化±4℃(并且仍被认为是所引用的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的特定晶型的特征)。当在其他特征例如像重量百分比(按重量计％)的上下文中使用时，术语“约”指示±5％的方差。
如本文使用的“多晶型物”是指具有相同化学组成但形成晶体的分子、原子、和/或离子的不同空间排列的晶型。
如本文使用的“溶剂化物”是指进一步包含结合到晶格结构中的一种或多种溶剂的分子的分子、原子、和/或离子的晶型。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。例如，具有非化学计量量的溶剂分子的溶剂化物可能由溶剂化物中溶剂的部分损失而产生。可替代地，溶剂化物可能作为包含多于一个分子的二聚物或低聚物或者在晶格结构中出现。
如本文使用的“无定形”是指不是晶体的分子、原子、和/或离子的固体形式。无定形固体不显示限定的X-射线衍射图。
如本文使用的，“基本上相纯的”，当关于具有式I的化合物的任何晶型使用时，意指一种化合物，所述化合物具有基于化合物(在无水的基础上)的重量按重量计大于约90％，包括按重量计大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、以及约99％，并且还包括按重量计等于约100％的具有式I的化合物的相纯度。术语“相纯的”或“相纯度”本文是指关于具有式I的化合物的特定固态形式的相均匀性并且在不存在对其作出明确的陈述下不一定暗示高度的化学纯度。在某些实施例中，关于特定多晶形形式的术语“基本上相纯的”意指多晶形形式包括按重量计小于10％、优选小于5％、更优选小于3％、最优选小于1％的化合物的任何其他物理形式。例如，“基本上相纯的A型”是指按重量计小于10％的具有式(I)的化合物的任何其他物理形式，如无定形形式和B型。相纯度可以根据本领域已知的方法来确定，例如，使用一种或多种本领域已知的途径使用XRPD进行定量相分析，例如，通过外标法，线(峰)特征的直接比较(这归因于特定谱中的不同相)，或者通过内标法。然而，无定形材料的存在可能使相纯度的XRPD定量复杂。因此，可用于确定相纯度的其他方法包括例如固态NMR光谱法、拉曼和/或红外光谱法。
如本文使用的，“基本上化学纯的”，当关于具有式I的化合物的任何晶型使用时，意指一种化合物，所述化合物具有基于盐(在无水的基础上)的重量按重量计大于约90％，包括按重量计大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、以及约99％，并且还包括按重量计等于约100％的具有式I的化合物的化学纯度。剩余的材料通常包括其他化合物(例如像具有式I的化合物的其他立体异构体)、反应杂质、起始材料、试剂、副产物、和/或从特定晶型的制备和/或分离和/或纯化产生的其他加工杂质。例如，如果已经确定具有式I的化合物的晶型具有如通过本领域已知的标准和普遍接受的方法测量的按重量计大于约90％的化学纯度，则它可以被认为是基本上化学纯的，其中剩余的按重量计小于约10％构成其他材料，如具有式I的化合物的其他立体异构体、反应杂质、起始材料、试剂、副产物、和/或加工杂质。化学纯度可以根据本领域已知的方法来确定，例如，高效液相色谱法(HPLC)、LC-MS(液相色谱法–质谱法)、核磁共振(NMR)光谱法、或红外光谱法。
本文披露的化合物的术语“治疗有效量”是指将引起受试者的生物或医学应答，例如，减少或抑制酶或蛋白质活性、或改善症状、缓解病症、或减缓或延迟疾病进展等的化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指化合物的以下量，当给予受试者时，所述量有效地(1)至少部分地缓解、抑制、和/或改善病症，或(i)由CSF-1R介导的或(ii)与CSF-1R活性相关的或(iii)以CSF-1R活性(正常或异常)为特征的障碍或疾病；或(2)减少或抑制CSF-1R的活性；或(3)减少或抑制CSF-1R的表达。在另一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指化合物的以下量，当给予至细胞、或组织、或非细胞生物材料或介质时，所述量有效地至少部分减少或抑制CSF-1R的活性；或至少部分地减少或抑制CSF-1R的表达。
如本文使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文使用的，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”在一个实施例中，是指改善疾病或障碍(即，减缓或阻止或减少疾病或障碍或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或改善至少一种与疾病或病症相关的身体参数，包括不能被患者可辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)、在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指延迟疾病或障碍的发病或发展或进展。
本文描述的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的晶型可用于治疗多种癌症，包括例如乳腺癌(更确切地，三阴性乳腺癌)、胰腺癌和脑癌(例如像，神经胶质瘤和多形性成胶质细胞瘤)。在一些实施例中，本文描述的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的晶型作为单一试剂或与众所周知的用于有待治疗的疾病或病症的护理标准(SOC)疗法组合使用。在其他实施例中，本文描述的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的晶型可以与其他治疗方式结合使用，例如像手术或放射疗法。
在一些实施例中，本文描述的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的晶型可以单独使用或者它们可以被配制成药物组合物，所述药物组合物还含有至少一种药学上可接受的赋形剂，并且通常含有至少两种或更多种药学上可接受的赋形剂。本文披露了一些合适的赋形剂。在不脱离本申请的目的和范围的情况下，可以使用本领域已知的其他赋形剂。
在一些实施例中，本发明使用药物组合物，所述药物组合物包含本发明的晶型和药学上可接受的赋形剂。药物组合物可以被配制成用于特定的给予途径，如口服给予、肠胃外给予、和直肠给予等。此外，本发明的药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。药物组合物可经受常规医药操作(如灭菌)和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂、载体或缓冲剂以及辅助剂(如溶剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂以及膨胀剂等)。
典型地，药物组合物是包含活性成分连同至少一种赋形剂的片剂或胶囊，所述赋形剂如：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)黏合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望的话；
d)载体，如含有共溶剂化材料的水性媒介物，如captisol、PEG、甘油、环糊精等；
e)崩散剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
f)吸附剂、着色剂、调味剂以及甜味剂。
片剂可根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。
优选地，将化合物或组合物制备成用于口服给予，例如像片剂或胶囊，并且任选地将其以适合于储存和/或分配单位剂量的药物产品的多剂量形式包装。合适的包装的实例包括但不限于经气密密封的箔、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装及条形包装。
片剂可含有与适用于制造片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂及崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；黏合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是不添加包衣或借由已知技术添加包衣以延迟在胃肠道中的分解及吸收且借此提供长期持续作用。例如，可采用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的配制品可呈现为硬质明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软质明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物的晶型的治疗有效量是在约150mg/天与约2000mg/天之间。在具体实施例中，有效量是在约150mg/天与约300mg/天之间。可以按1剂至4剂/天给予所述剂量，或者可以隔天或在两次给予之间相隔多天给予所述剂量。在优选的实施例中，剂量是约1000mg/天，并且以一个或两个口服剂量/天给予。
除非另有说明，否则本文提及的本披露的特定化合物(例如，具有式(I)的化合物)或其晶型的重量或剂量是化合物本身(而不是其盐或溶剂化物)的重量或剂量，所述重量或剂量对于实现预期的治疗效果可以是不同的。例如，适合于本文披露的方法、组合物或组合的化合物的相应盐的重量可以基于盐和化合物本身的分子量的比率来计算。
本文描述的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的晶型还可用作活性药物成分(API)以及用于制备配制品的材料，所述配制品结合一种或多种药学上可接受的赋形剂并且适合于给予人类受试者。在一些实施例中，这些配制品将是药物产品，例如像，固体口服剂型，如片剂和/或胶囊。在这些配制品的制备中，可以是以下情况：4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的晶型以任何足够的量都是不可检测的。情况就是这样，其中结晶API在溶剂(例如像水)的存在下与一种或多种药学上可接受的赋形剂接触，其量足以促进API的溶解，使得其结晶特性丧失并且因此不存在于最终的药物产品中。
如本文使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有溶剂、载体、稀释剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂、抗氧化剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、黏合剂、添加剂、膨胀剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料及类似物及其组合，如本领域技术人员将已知的(参见，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]，第18版，Mack出版公司(Mack PrintingCompany)，1990，第1289-1329页)。应理解，除非常规赋形剂与活性成分不相容，否则本申请考虑在任何治疗或药物组合物中使用任何常规赋形剂。
因此，在本披露的实施例中，4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型(A型)以基本上相纯的形式提供。呈基本上相纯的形式的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型(A型)可以用于制备药物组合物，所述药物组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物在药物组合物中可能不保持其结晶度。例如，在一些实施例中，晶型A可以用于例如涉及喷雾干燥或湿法制粒的方法中以制备药物组合物；因此，预期所得药物组合物中将几乎检测不到晶型A。应理解，如本文使用的，术语“使…接触”明确地包括使本文描述的具有式I的化合物的晶型组合的方法，其中API的结晶度被维持或者API的结晶度由于制备药物组合物或药物产品的方法而丧失。
在一个实施例中，提供了包含晶型A及B型的组合物。在另一个实施例中，提供了包含晶型A及4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的无定形形式的组合物。在一些实施例中，无定形形式是4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的非盐(游离碱)。
4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的结晶二盐酸盐一水合物(A型)主要作为结晶材料存在。A型是吸湿的，在25℃和最高达95％相对湿度(RH)下具有约10.79％的最大水摄取。通常，A型示出在暴露湿度时几乎没有相变。A型在中性pH下具有非常低的水溶解度(约0.006mg/mL)，然而它在低pH下具有高的水溶解度(约>20mg/mL)。
鉴定了五种水合形式的二盐酸盐，其包括本文讨论的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的结晶二盐酸盐一水合物(A型)。在所鉴定的不同水合物之中，与环境条件下的其他四种水合形式相比，晶型A是热力学更稳定的水合物。另外，与所鉴定的其他水合形式相比，A型被示出具有更好的物理和化学稳定性特性。特别地，当在80℃下在环境相对湿度下暴露一周时，A型被示出是在体积上物理和化学稳定的。确切地，晶型A药物物质的分析表明，在这些条件下，A型材料的降解小于1％。还证明A型在50℃下在环境相对湿度下以及在50℃下在75％相对湿度下是在体积上物理和化学稳定的持续一至两周。确切地，晶型A药物物质的分析表明在两组条件下，A型材料的降解小于1％。
还鉴定了4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐的其他溶剂化形式，即，乙醇溶剂化物以及2-丙醇溶剂化物。
还发现，在pH 4.5下，二盐酸盐一水合物(A型)的固有溶解速率比单盐酸盐(B型)的固有溶解速率大约150倍。
晶型可通过多种方法制备，包括例如从合适的溶剂中结晶或再结晶、升华、从熔体中生长、从另一相固态转变、从超临界流体中结晶、以及喷射喷雾。从溶剂混合物中结晶或再结晶晶型的技术包括，例如，蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、晶体接种分子和/或盐的过饱和溶剂混合物、冷冻干燥溶剂混合物、以及向溶剂混合物中添加抗溶剂(反萃溶剂)。以下详细列出了制备本文描述的晶型的示例性方法。
药物的晶体(包括多晶型物)、制备方法、以及药物晶体的特征在Solid-StateChemistry of Drugs[药物的固态化学]，S.R.Byrn、R.R.Pfeiffer、以及J.G.Stowell，第2版，SSCI，印第安纳州西拉斐特市(WestLafayette,Indiana)(1999)中进行了讨论。
对于使用溶剂的结晶技术，一种或多种溶剂的选择典型地取决于一个或多个因素，如化合物的溶解度、结晶技术、以及溶剂的蒸气压。可以使用溶剂的组合，例如，可以将化合物溶解在第一溶剂中以提供溶液，然后添加抗溶剂以降低化合物在溶液中的溶解度并提供晶体的形成。抗溶剂是一种溶剂，在所述溶剂中化合物具有低溶解度。
在一种制备晶体的方法中，将化合物在合适的溶剂中悬浮和/或搅拌以提供浆料，可将所述浆料加热以促进溶解。如本文使用的，术语“浆料”意指化合物的饱和溶液，其还可含有另外量的化合物，以在给定温度下提供化合物和溶剂的不均匀的混合物。这也可称为悬浮液。
可以将晶种添加到任何结晶混合物中以促进结晶。接种可用于控制特定多晶型物的生长或控制结晶产物的粒度分布。因此，所需种子量的计算取决于可获得的种子的尺寸以及平均产物颗粒的所希望的尺寸，如例如在“Programmed Cooling of BatchCrystallizers[分批结晶器的程序化冷却]”，J.W.Mullin和J.Nyvlt，ChemicalEngineering Science[化学工程学]，1971，26，369-377中描述的。通常，需要小尺寸的种子来有效地控制批次中晶体的生长。小尺寸的种子可以通过筛分、研磨或微粉化大晶体，或者通过使溶液微结晶来产生。应注意，晶体的研磨或微粉化并不导致形成所希望的晶型的结晶度的任何变化(即，变为无定形或另一种多晶型物)。
可以在真空下过滤冷却的结晶混合物，并且可以用合适的溶剂(如冷的再结晶溶剂)洗涤分离的固体，并在氮气吹扫下干燥分离的固体以提供所希望的晶型。分离的固体可以通过合适的光谱或分析技术来分析，如固态核磁共振、差示扫描量热法、x-射线粉末衍射等，以确保形成产物的优选晶型。所得晶型典型地以基于最初在结晶程序中使用的化合物的重量大于约70重量％的分离产率、优选大于90重量％的分离产率的量产生。如果需要，可以将产物共研磨或通过网筛以使产物破碎(delump)。
可替代地，晶型可以直接由用于制备4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的最终方法的反应介质来制备。这可以例如通过在最终方法步骤中使用溶剂或溶剂的混合物来实现，从中可以结晶4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的盐酸盐。另外，晶型可通过蒸馏或溶剂添加技术获得。
除以下简要讨论的方法之外，应理解，多种分析方法可用于表征本文描述的任何材料。
在本披露的不同方面，晶型A可以在约22℃的温度下测量的X-射线粉末衍射图(XRPD)为特征，所述图包括2θ值所述值包括就°2θ而言在12.1±0.2°2θ处的代表性峰。在另一个实施例中，XRPD图进一步包括一个或多个另外的选自7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、和17.9±0.2°2θ的代表性峰。因此，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型的XRPD图可以包括一个、两个、三个、或四个代表性峰。在另一个实施例中，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型具有XRPD图，所述图可进一步包括一个或多个另外的选自8.9±0.2°2θ和24.2±0.2°2θ的代表性峰。因此，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型的XRPD图可包括在约22℃的温度和的X-射线波长(λ)下测量的一个、两个、三个、四个、五个或六个代表性峰。确切地，在一个实施例中，晶型A可以以在约22℃的温度下测量的粉末X射线衍射图为特征，所述图包括在12.1±0.2°2θ处的峰 以及一个或多个选自7.3±0.2°2θ、8.9±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、17.9±0.2°2θ和24.2±0.2°2θ的峰。
除非另外指示，否则术语“一个/一种(a和an)”意指“一个/一种”、“至少一个/至少一种”或“一个或多个/一种或多种”。除非上下文另外要求，本文使用的单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。为清楚起见，在整个说明书中引用的任何专利、专利申请和参考文献的内容通过引用以其全文并入本文。
以下非限制性实例说明本披露。
实例
如下制备本文描述的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的多种晶型。应理解，这些实例是说明性的并且这些材料可以根据本文描述的其他方法或经由本领域已知的方法来制备。
(A型)4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物
在60℃-65℃下，向4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺游离碱在THF中的澄清溶液中添加在H2O中的6N HCl(3.0当量)。将反应混合物在60℃-65℃下搅拌约6小时。将所得固体过滤，用新鲜的THF洗涤并且干燥以产生晶型A。
4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐的乙醇溶剂化物
将大约10mg的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物在25℃下在纯乙醇中搅拌约24h。然后将悬浮液过滤并且将所得固体风干。回收材料的XRPD分析表明，形成了高度结晶的乙醇溶剂化物。
将大约10mg的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物在25℃下在94％乙醇的水溶液中搅拌约24h。然后将悬浮液过滤并且将所得固体风干。回收材料的XRPD分析表明存在通过与纯乙醇平衡产生的相同乙醇溶剂化物。
4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐的2-丙醇溶剂化物
向4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐在2-丙醇中的澄清溶液中添加HCl溶液(过量)。允许所得溶液在环境温度下蒸发。将所得固体收集并通过XRPD分析。
(B型)4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的单盐酸盐
在55℃-60℃下，向4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺游离碱在异丙醇(IPA)中的悬浮液中添加在IPA中的HCl(1.1-1.2当量)。允许搅拌所得溶液，之后将所述溶液用乙酸异丙酯稀释，浓缩，并将固体分离并通过XRPD分析。
粉末X-射线衍射
使用Bruker GADDS(整体面积探测器衍射系统)手动χ平台测角仪获得X-射线粉末衍射(XRPD)数据。在两个Kapton箔之间制备粉末样品。样品检测器距离为17cm。辐射为Cu Kα收集对于3°<2θ<40°的数据，其中样品暴露时间为至少300秒。
表1
A型的X-射线粉末衍射数据
表2
B型的X-射线粉末衍射数据
热分析
使用热重分析法(TG)和差热分析(DTA)(Seiko TG/DTA)分析晶型A。用100ml/min的超高纯度氮气吹扫小室/样品室。用高纯度铟校正仪器。在25℃与295℃之间的温度范围内加热速率是10℃/min，其中扫描速率是10度/分钟。将按样品重量归一化的热流相对于测量的样品温度进行绘制。TG数据示出了％wt损失和以微伏(uV)计的能量。图是在吸热峰向下指的情况下作出的。评估吸热熔融峰(熔点)的外推起始温度。使用晶型A产生的说明性TG/DTA迹线在图3中示出。
已经详细地描述了本发明及其实施例。然而，本发明的范围不旨在限于本说明书中描述的任何方法、制成品、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤的具体实施例。可在不脱离本发明的精神和/或本质特征的情况下对所披露的材料做出多种修改、替换和变化。因此，本领域的普通技术人员将容易地从本披露了解，可根据本发明的此类相关实施例，使用与本文描述的实施例执行基本上相同的功能或实现基本上相同结果的随后的修改、替换和/或变化。因此，以下权利要求书旨在在其范围内涵盖对本文披露的方法、制成品、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤的修改、替换和变化。除非对其作出说明，否则不应将权利要求书理解为限于所描述的顺序或要素。应理解，在不脱离所附权利要求书的范围的情况下，可以在形式和细节上进行多种改变。

Claims (29)

1.一种4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型，其特征在于，当使用波长为 的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，X-射线粉末衍射图包括在12.1±0.2°2θ处的峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自6.3±0.2°2θ、7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、和17.9±0.2°2θ的峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自8.9±0.2°2θ和24.2±0.2°2θ的峰。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的晶型，其中，所述晶型是A型。
5.根据权利要求4所述的晶型，其中，所述A型是基本上相纯的。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型，以及药学上可接受的赋形剂，所述晶型的特征在于，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，X-射线粉末衍射图包括在12.1±0.2°2θ处的峰。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自6.3±0.2°2θ、7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、和17.9±0.2°2θ的峰。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自8.9±0.2°2θ和24.2±0.2°2θ的峰。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的药物组合物，其中，所述晶型是A型。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的至少一种其他固态形式。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的单盐酸盐。
12.根据权利要求6至10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的无定形形式或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述无定形形式是4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的盐酸盐。
14.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述A型是基本上相纯的。
15.一种在人类受试者中治疗公认需要此种治疗的多形性成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向所述人类受试者给予治疗有效量的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型，所述晶型的特征在于，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，X-射线粉末衍射图包括在12.1±0.2°2θ处的峰。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、和17.9±0.2°2θ的峰。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自8.9±0.2°2θ和24.2±0.2°2θ的峰。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述晶型是A型。
19.一种在人类受试者中治疗公认需要此种治疗的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者给予治疗有效量的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型，所述晶型的特征在于，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，X-射线粉末衍射图包括在12.1±0.2°2θ处的峰。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、和17.9±0.2°2θ的峰。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自8.9±0.2°2θ和24.2±0.2°2θ的峰。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述晶型是A型。
23.一种在人类受试者中治疗公认需要此种治疗的胰腺癌的方法，所述方法包括向所述人类受试者给予治疗有效量的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型，所述晶型的特征在于，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，X-射线粉末衍射图包括在12.1±0.2°2θ处的峰。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、和17.9±0.2°2θ的峰。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的方法，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自8.9±0.2°2θ和24.2±0.2°2θ的峰。
26.根据权利要求23所述的方法，其中，所述晶型是A型。
27.4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型在药物产品制造中的用途，所述晶型的特征在于，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，X-射线粉末衍射图包括在12.1±0.2°2θ处的峰。
28.一种制造药物组合物的方法，所述方法包括使4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型与至少一种药学上可接受的赋形剂接触，所述晶型的特征在于，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，X-射线粉末衍射图包括在12.1±0.2°2θ处的峰。
29.根据权利要求18、22或26中任一项所述的方法，其中，所述A型是基本上相纯的。
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