ES2949414T3 - Formas cristalinas de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida - Google Patents
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Abstract
Esta solicitud se refiere a diversas formas cristalinas de sales de clorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida, así como a composiciones y métodos para usar las mismas. En algunas realizaciones, las formas cristalinas también contienen agua ("hidratos"). Estos materiales son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, incluido el glioblastoma multiforme, el cáncer de mama, el cáncer de páncreas y otros tumores sólidos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de 4-(2-((1R,2R)-2-h¡drox¡c¡clohex¡lam¡no)benzot¡azol-6-¡lox¡)-N-met¡lp¡col¡nam¡da
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación se refiere en general a formas cristalinas de 4-(2-((1R,2R)-2-h¡drox¡c¡clohex¡lamino)benzot¡azol-6-¡lox¡)-N-met¡lpicol¡nam¡da. La presente divulgación también se refiere en general a una composición farmacéutica que comprende las formas cristalinas, así como las formas cristalinas para uso en el tratamiento de cánceres particulares, y métodos para obtener tales formas cristalinas.
ANTECEDENTES
La 4-(2-((1R,2R)-2-h¡drox¡c¡clohex¡lam¡no)benzot¡azol-6-¡lox¡)-N-met¡lp¡col¡nam¡da que se divulgó por primera vez en el documento WO2007/121484, presentado el 18 de abril de 2007, es un inhibidor de la cinasa CSF-1R que tiene una estructura de Fórmula I:
El compuesto de Fórmula I es útil en el tratamiento de dispersos estados patológicos asociados con la activación de células no neoplásicas tales como fibroblastos, células endoteliales y macrófagos. Como tal, el compuesto de Fórmula I es por lo tanto útil en el tratamiento de ciertos cánceres, incluidos, por ejemplo, glioblastoma multiforme, cáncer de mama, cáncer pancreático y otros tumores sólidos.
Es algo muy conocido que la forma en estado sólido del principio farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) de un fármaco particular es a menudo un elemento determinante importante de la facilidad de preparación, hidroscopicidad, estabilidad, solubilidad, estabilidad en el almacenamiento, facilidad formulación, velocidad de disolución en los fluidos gastrointestinales y la biodisponibilidad in vivo del fármaco. Las formas cristalinas se producen cuando la misma composición de materia cristaliza en una disposición de red diferente lo que da como resultado diferentes propiedades termodinámicas y estabilidades específicas de la forma cristalina particular. Las formas cristalinas también pueden incluir diferentes hidratos o solvatos del mismo compuesto. Para decidir qué forma es preferible, se comparan las numerosas propiedades de las formas y se elige la forma preferida en función de las muchas variables de las propiedades físicas. Es completamente posible que se pueda preferir una forma en algunas circunstancias donde ciertos aspectos tales como la facilidad de preparación, la estabilidad, etc. se consideran cruciales. En otras situaciones, se puede preferir una forma diferente para una mayor velocidad de disolución y/o mejor biodisponibilidad. Aún no es posible predecir si un compuesto particular o sal de un compuesto formará polimorfos, si cualquiera de dichos polimorfos será adecuado para el uso comercial en una composición terapéutica o que polimorfos mostrarán dichas propiedades deseables.
SUMARIO
La presente divulgación proporciona formas cristalinas de sales de tipo clorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-h¡drox¡c¡clohex¡lam¡no)benzot¡azol-6-¡lox¡)-N-met¡lp¡col¡nam¡da. En algunas realizaciones, las sales de tipo clorhidrato incluyen además agua (denominados en el presente documento hidratos). Las realizaciones de estas formas cristalinas incluyen las formas denominadas en el presente documento Forma A y Forma B. Los nombres utilizados en el presente documento para identificar una forma específica, p. ej., «Forma A», etc., no se deben considerar limitantes respecto a cualquier otra sustancia que posea unas características físicas y químicas similares o idénticas, sino que más bien se debe entender que estas denominaciones son simples identificativos se que se deben interpretar de acuerdo con la información de caracterización que también se presenta en el presente documento.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 proporciona un espectro de DRXP ilustrativo para la sal monohidratada de tipo diclorhidrato (HCl) del compuesto de Fórmula I, denominada en el presente documento Forma A, que muestra los grados 20 (2-theta) en el eje X y la intensidad relativa en el eje Y.
La Figura 2 proporciona un espectro de DRXP ilustrativo para la sal de tipo monoclorhidrato (HCl) del compuesto de Fórmula I, denominada en el presente documento Forma B, que muestra los grados 20 (2-theta) en el eje X y la intensidad relativa en el eje Y.
La Figura 3 proporciona una traza de TG/ATD (termogravimetría/análisis térmico diferencial) ilustrativa para la sal monohidratada de tipo diclorhidrato (HCl) del compuesto de Fórmula I, denominada en el presente documento Forma A.
Se exponen listas más detalladas de los picos de DRXP para cada una de las Formas A y B en las Tablas 1 y 2 a continuación, en las que también se proporciona el % de intensidad relativa (I/Io x 100). Se debe entender que en el espectro o patrón de difracción de rayos X de polvo hay una variabilidad intrínseca en los valores medidos en grados 20 (°20) como resultado de, por ejemplo, la variación del instrumento (incluidas las diferencias entre instrumentos). Como tal, se debe entender que hay una variabilidad de hasta ± 0,2 °20 en las medidas de los picos de DRXP y aún así tales valores de los picos se siguen considerando representativos de una forma en estado sólido particular de los materiales cristalinos descritos en el presente documento. También se debe entender que otros valores medidos de los experimentos de DRXP y análisis de Karl Fisher, tales como intensidad relativa y contenido de agua, pueden variar como resultado de, por ejemplo, la preparación de la muestra y/o condiciones de almacenamiento y/o ambientales, y aún así los valores medidos se seguirían considerando representativos de una forma en estado sólido particular de los materiales cristalinos descritos en el presente documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
La presente divulgación se refiere a formas cristalinas de diversas sales de tipo clorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (el compuesto de Fórmula I), que se describen y caracterizan en el presente documento.
En una realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (Forma A) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) que comprende un pico representativo en cuanto a °20, a 7,3 ± 0,2° 20 y 12,1 ± 0,2 °20. En otra realización el patrón de DRXP comprende además uno o más pico representativos adicionales elegidos entre 10,9 ± 0,2 °20 y 17,9 ± 0,2 °20. En otra realización el patrón de DRXp comprende además uno o más pico representativos adicionales elegidos entre 6,3 ± 0,2 °20, 10,9 ± 0,2 °20, 17,9 ± 0,2 °20 y 19,0 ± 0,2 °20. En consecuencia, el patrón de DRXP para la forma cristalina de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato del compuesto de Fórmula I puede comprender dos, tres o cuatro pico representativos. En otra realización, la forma cristalina de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato del compuesto de Fórmula I tiene un patrón de DRXP que puede incluir además uno o más picos representativos adicionales elegidos entre 8,9 ± 0,2 °20, 21,2 ± 0,2 °20 y 24,2 ± 0,2 °20. Por lo tanto, el patrón de DRXP para la forma cristalina de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato del compuesto de Fórmula I puede comprender dos, tres, cuatro, cinco o seis pico representativos. En otra realización más, una forma cristalina de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato del compuesto de Fórmula I tiene un patrón de DRXP sustancialmente como se muestra en la Figura 1. Se debe entender que el contenido de agua de la Forma A puede estar en el intervalo de aproximadamente un 3,2 % a aproximadamente un 4,0 % y se sigue considerando que es un monohidrato que tiene el patrón de DRXP que comprende el uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis pico representativos descritos anteriormente. El contenido de agua teórico para la Forma A es de un 3,68 %.
La forma cristalina de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida se puede caracterizar térmicamente. En una realización, una forma cristalina de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato del compuesto de Fórmula I tiene un perfil termogravimétrico diferencial que comprende una endoterma que comienza a aproximadamente 155,6 °C. En otra realización, una forma cristalina de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato del compuesto de Fórmula I tiene un perfil de TG/ATD que es sustancialmente como se muestra en la Figura 3. Se debe entender que las formas hidratadas pueden generar diferentes termogramas (en cuanto a perfil y forma del pico) dependiendo de parámetros del instrumento, por lo tanto, el mismo material puede tener termogramas que parecen sustancialmente diferentes entre sí cuando los datos se generan en dos instrumentos diferentes.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una forma cristalina de una sal de tipo monoclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (Forma B) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) que comprende un pico representativo en cuanto a °20, a 14,4 ± 0,2 °20. En otra realización el patrón de DRXP comprende además uno o más pico representativos adicionales elegidos entre 6,4 ± 0,2 °20, 12,4 ± 0,2 °20 y 15,0 ± 0,2 °20. En consecuencia, el patrón de DRXP para la forma cristalina de la sal de tipo monoclorhidrato del compuesto de Fórmula I puede comprender uno, dos, tres o cuatro pico representativos. En otra realización, la forma cristalina de la sal de tipo monoclorhidrato del compuesto de Fórmula I tiene un patrón de DRXP que puede incluir además
uno o más picos representativos adicionales elegidos entre 18,0 ± 0,2 °20 y 21,2 ± 0,2 °20. Por lo tanto, el patrón de DRXP para la forma cristalina de la sal de tipo monoclorhidrato del compuesto de Fórmula I puede comprender uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis pico representativos. En otra realización más, una forma cristalina de la sal de tipo monoclorhidrato del compuesto de Fórmula I tiene un patrón de DRXP sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos «aproximadamente» y «sustancialmente» indican, con respecto a características tales como endotermas, exotermas, cambios respecto a condiciones de referencia, etc., que sus valores pueden variar ± 2° C. Para la calorimetría diferencial de barrido (CDB) la variación en las temperaturas observada dependerá de la velocidad del cambio de temperatura así como de la técnica de preparación de la muestra y el instrumento particular empleado. Por lo tanto, los valores de endoterma/punto de fusión indicados en el presente documento que se refieren a termogramas de TG/ATD pueden variar ± 4° C (y aún así se sigue considerando que son característicos de la forma cristalina particular de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida referenciada). Cuando se utiliza en el contexto de otras características, tales como, por ejemplo, el porcentaje en peso (% en peso) el término «aproximadamente» indica una varianza de ± 5 %.
Tal como se utiliza en el presente documento, «polimorfo» se refiere a formas cristalinas que tienen la misma composición química pero diferentes disposiciones espaciales de las moléculas, átomos y/o iones que forman el cristal.
El término «solvato», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una forma cristalina de una molécula, átomo y/o iones que comprende, además, moléculas de un disolvente o disolventes incorporadas a la estructura reticular cristalina. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de disolvente. Por ejemplo, un solvato con una cantidad no estequiométrica de moléculas de disolvente puede ser el resultado de la pérdida parcial de disolvente del solvato. Como alternativa, los solvatos se pueden presentar como dímeros u oligómeros que comprenden más de una molécula o dentro de la estructura reticular cristalina.
Tal como se tiene en la presente, «amorfo» se refiere a una forma sólida de una molécula, átomo y/o iones que no es cristalina. Un sólido amorfo no muestra un patrón de difracción de rayos X definitivo.
Tal como se utiliza la presente, «sustancialmente puro en cuanto a la fase», cuando se utiliza en referencia a cualquier forma cristalina del compuesto de Fórmula I, se refiere a un compuesto que tiene una pureza de fase superior a aproximadamente un 90% en peso, incluido superior a aproximadamente un 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 y aproximadamente un 99 % en peso, y también incluido un valor igual a aproximadamente un 100 % en peso del compuesto de Fórmula I, basándose en el peso del compuesto en base anhidra. La expresión «puro en cuanto a la fase « o «pureza de fase» se refiere en el presente documento a la homogeneidad de fase con respecto a una forma en estado sólido particular del compuesto de Fórmula I y no implica necesariamente un grado elevado pureza química si se carece de un enunciado expreso a ese respecto. En ciertas realizaciones, la expresión «sustancialmente puro en cuanto a la fase» cuando se hace referencia a una forma polimórfica particular significa que la forma polimórfica incluyen menos de un 10 %, preferentemente menos de un 5 %, más preferentemente menos de un 3 %, de la manera más preferente menos de un 1 % en peso de cualquier otra forma física del compuesto. Por ejemplo, «Forma A sustancialmente pura en cuanto a la fase» se refiere a menos de un 10 % en peso de cualquier otra forma física del compuesto de Fórmula (I) tal como formas amorfas y la Forma B. La pureza de fase se puede determinar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, utilizando DRXP para realizar un análisis de fase cuantitativo utilizando una o más estrategias conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante un método con patrón externo, comparación directa de características de línea (pico) que se atribuyen a diferentes fases en un espectro particular, o mediante un método con patrón interno. Sin embargo, la cuantificación por DRXP de la pureza de fase se puede ver complicada por la presencia de material amorfo. En consecuencia, otros métodos que pueden ser útiles para determinar la pureza de tfa se incluyen, por ejemplo, espectroscopía de RMN en estado sólido, espectroscopía Raman y/o infrarroja.
Tal como se utiliza la presente, «sustancialmente puro desde un punto de vista químico», cuando se utiliza en referencia a cualquier forma cristalina del compuesto de Fórmula I, se refiere a un compuesto que tiene una pureza química superior a aproximadamente un 90% en peso, incluido superior a aproximadamente un 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 y aproximadamente un 99 % en peso, y también incluido un valor igual a aproximadamente un 100 % en peso del compuesto de Fórmula I, basándose en el peso de la sal (en base anhidra). El material restante por lo general comprende otros compuestos, tales como, por ejemplo, otros estereoisómeros del compuesto de Fórmula I, impurezas de reacción, materiales de partida, reactivos, productos secundarios y/u otras impurezas del procesamiento que surgen de la preparación y/o aislamiento y/o purificación de la forma cristalina particular. Por ejemplo, una forma cristalina del compuesto de Fórmula I se puede considerar sustancialmente pura desde un punto de vista químico si se ha determinado que tiene una pureza química superior a aproximadamente un 90 % en peso, según se mide mediante métodos estándar y aceptados generalmente conocidos en la técnica, donde el menos de aproximadamente un 10 % en peso restante está compuesto por otros materiales tales como otros estereoisómeros del compuesto de Fórmula I, impurezas a reacción, materiales de partida, reactivos, productos secundarios y/o impurezas de procesamiento La pureza química se puede determinar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), LC-MS (cromatografía de líquidos-espectrometría de masas), espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) o espectroscopía infrarroja.
La expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» de un compuesto divulgado en el presente documento se refiere a una cantidad del compuesto que provocará una respuesta biológica o médica en un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una actividad enzimática o proteica, o que mejora los síntomas, alivia afecciones, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir y/o mejorar al menos parcialmente una afección, o un trastorno o una enfermedad (i) mediado por CSF-1R o (ii) asociado con la actividad de CSF-1R o (iii) caracterizado por la actividad (normal o anómala) de CSF-1R; o (2) reducir o inhibir la actividad de CSF-1R; o (3) reducir o inhibir la expresión de CSF-1R. En otra realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto que, cuando se administra a una célula, o un tejido o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de c SF-1 R; o reducir o inhibir al menos parcialmente la expresión de CSF-1R.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «inhibir», «inhibición» o «que inhibe» se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa de la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «tratar», «que trata» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o trastorno o al menos uno de los síntomas clínicos de estos). En otra realización, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico asociado con la enfermedad o afección que incluye aquellos que pueden no ser perceptibles por el paciente. En otra realización más, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otra realización más, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a retrasar el inicio o desarrollo o la progresión de la enfermedad o trastorno.
Las formas cristalinas de
4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de diversos cánceres incluidos, por ejemplo, cáncer de mama (más específicamente cáncer de mama triple negativo), cáncer pancreático y cánceres de cerebro (tales como, por ejemplo, glioma y glioblastoma multiforme). En algunas realizaciones, las formas cristalinas de
4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida descritas en el presente documento se utilizan como agentes únicos o en combinación con terapias de referencia (SOC, por sus siglas en inglés) muy conocidas para la enfermedad o afección que se va a tratar. En otras realizaciones, las formas cristalinas de
4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida descritas en el presente documento se pueden utilizar junto con otras modalidades de tratamiento tales como, por ejemplo, cirugía o radioterapia.
En algunas realizaciones, las formas cristalinas de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida descritas en el presente documento se pueden utilizar solas o se pueden formular en una composición farmacéutica que también contiene al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y a menudo contiene al menos dos o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En el presente documento se divulgan algunos excipientes adecuados. Se puede utilizar otros excipientes que son conocidos en la técnica sin alejarse de la intención y alcance de la presente solicitud.
En algunas realizaciones, la presente invención utiliza una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede formularse para vías particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en forma sólida (que incluyen, sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (que incluyen, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a las operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, portadores o agentes tamponantes convencionales así como adyuvantes, tales como disolventes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y agentes espesantes, etc.
Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas que comprenden el principio activo junto con al menos un excipiente, tal como:
a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos, también
c) aglutinantes, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea;
d) portadores tales como un vehículo acuoso que contiene un material codisolvente tal como captisol, PEG, glicerina, ciclodextrina o similares;
e) disgregantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
f) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.
Los comprimidos se pueden recubrir con películas o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Preferentemente, el compuesto o composición se prepara para la administración oral, tal como un comprimido o cápsula, por ejemplo, y opcionalmente se empaqueta en un formato multidosis adecuado para almacenar y/o dispensar dos es unitarias de un producto farmacéutico. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, sin carácter limitante, envases de láminas metálicas selladas herméticamente, recipientes de dosis unitarias (p. ej., viales), envases de tipo blíster y envases de tiras.
Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no se recubren o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tubo gastrointestinal y, de esta manera, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede utilizar un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I) está entre aproximadamente 150 mg al día y aproximadamente 2000 mg al día. En realizaciones particulares, la cantidad eficaz está entre aproximadamente 150 mg al día y aproximadamente 300 mg al día. La dosificación se puede administrar en 1-4 dosis al día, o se puede administrar en días alternos o dejando que transcurran múltiples días entre las administraciones. En una realización preferida, la dosificación es de aproximadamente 1000 mg al día y se administra en una o dos dosis orales al día.
A menos que se especifique otra cosa, el peso o dosificación al que se hace referencia en el presente documento para un compuesto particular (p. ej., un compuesto de Fórmula (I)) o una forma cristalina de este de la divulgación es el peso o dosificación del propio compuesto, no el de una sal o solvato de este, que puede ser diferente para conseguir el efecto terapéutico pretendido. Por ejemplo, el peso de una sal correspondiente de un compuesto adecuado para los métodos, composiciones o combinaciones divulgados en el presente documento se puede calcular basándose en la proporción de los pesos moleculares de la sal y el propio compuesto.
Las formas cristalinas de
4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida descritas en el presente documento también son útiles como principios farmacéuticos activos (API) así como materiales para preparar formulaciones que incorporan uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y son adecuadas para la administración a sujetos humanos. En algunas realizaciones, estos formulaciones serán un producto farmacéutico, tal como, por ejemplo, una forma farmacéutica oral sólida tal como comprimidos y/o cápsulas. En la preparación de éstas formulaciones puede ser el caso que la forma cristalina de
4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida no se detecte en una cantidad suficiente. Tal es el caso cuando un API cristalino se pone en contacto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en presencia de un disolvente tal como, por ejemplo, agua, en una cantidad suficiente para promover la disolución del API de manera que se pierde el carácter cristalino y, por lo tanto, está ausente en el producto farmacéutico final.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «excipientes farmacéuticamente aceptables» incluye todos y cada uno de los disolventes, portadores, diluyentes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes,
conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, antioxidantes), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, estabilizantes farmacológicos, aglutinantes, aditivos, agentes espesantes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes y similares y combinaciones de estos, tal como serían conocidos por los expertos en la técnica (remítase, por ejemplo, a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Se debe entender que, al menos que un excipiente convencional sea incompatible con el principio activo, la presente solicitud contempla el uso de cualquier excipiente convencional en cualquier composición terapéutica o farmacéutica.
En consecuencia, en una realización de la divulgación, se proporciona una forma cristalina de una sal monohidratada de tipo diclorhidrato de
4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (Forma A) en una forma sustancialmente pura en cuanto a la fase. Esta forma cristalina de una sal monohidratada de tipo diclorhidrato de
4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (Forma A) en una forma sustancialmente pura en cuanto a la fase se puede utilizar para preparar composiciones farmacéuticas que pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones la sal monohidratada de tipo diclorhidrato de
4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida puede que no conserve su cristalinidad en la composición farmacéutica. Por ejemplo, en algunas realizaciones se puede utilizar la Forma cristalina A en un proceso para preparar una composición farmacéutica que, por ejemplo, conlleva el secado por pulverización o la granulación húmeda; por lo tanto, se espera que no se detecte o se detecte poca Forma cristalina A en la composición farmacéutica resultante. Se debe entender que la expresión «poner en contacto», tal como se utiliza en el presente documento, incluye expresamente métodos de combinación de las formas cristalinas del compuesto de Fórmula I descritas en el presente documento donde se mantiene la cristalinidad del API o se pierde la cristalinidad del API como resultado del proceso de preparación de la composición farmacéutica o producto farmacéutico.
En una realización, se proporciona una composición que comprende la Forma cristalina A junto con la Forma B. En otra realización, se proporciona una composición que comprende la Forma cristalina A junto con una forma amorfa de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida.
En algunas realizaciones, la forma amorfa no es una sal (base libre) de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida.
La forma cristalina de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (Forma A) puede existir principalmente como un material cristalino. La Forma A es higroscópica, y tiene una captación de agua máxima de aproximadamente un 10,79 % a 25 °C y hasta un 95 % de humedad relativa (HR)). En general, la Forma A muestra poco cambio de fase o nada en absoluto tras la exposición a la humedad. La Forma A tiene una solubilidad acuosa muy baja a pH neutro (aproximadamente 0,006 mg/mL), sin embargo tiene una solubilidad acuosa elevada a pH bajo (aproximadamente >20 mg/mL).
Se identificaron cinco formas hidratadas de la sal de tipo diclorhidrato, que incluyen la sal monohidratada de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (Forma A) analizada en el presente documento. Entre los diferentes hidratos identificados, la Forma cristalina A es el hidrato más estable termodinámicamente en comparación con las otras cuatro formas hidratadas en condiciones ambientales. Además, se mostró que la Forma A tiene mejores propiedades de estabilidad físicas y químicas en comparación con las otras formas hidratadas identificadas. En particular, se mostró que la Forma A era física y químicamente estable a granel cuando se expuso durante una semana a 80 °C a humedad relativa ambiental. Específicamente, el análisis de la Forma cristalina A de la sustancia farmacológica indicó que había menos de un 1 % de degradación del material como Forma A en estas condiciones. La Forma A también demostró ser física y químicamente estable a granel durante de una a dos semanas a 50 °C a humedad relativa ambiental así como a 50 °C y un 75 % de humedad relativa. Específicamente, el análisis de la Forma cristalina A de la sustancia farmacológica indicó que había menos de un 1 % de degradación del material como Forma A en estos dos conjuntos de condiciones.
También se identificaron otras formas solvato de la sal de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida, concretamente, un solvato con etanol así con un solvato con 2-propanol.
También se observó que la velocidad de disolución intrínseca de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato (Forma A) es aproximadamente 150 veces más grande que la de la sal de tipo monoclorhidrato (Forma B) a pH 4,5.
Las formas cristalinas se pueden preparar mediante diversos métodos incluidos, por ejemplo, la cristalización o recristalización en un disolvente adecuado, sublimación, crecimiento a partir de un fundido, transformación al estado sólido a partir de otras pase, cristalización en un fluido supercrítico y pulverización por chorro. Las técnicas de cristalización o recristalización de formas cristalinas en una mezcla de disolventes incluyen, por ejemplo, evaporar el disolvente, disminuir la temperatura de la mezcla de disolventes, utilizar cristales como semilla en una mezcla de disolvente supersaturada de la molécula y/o sal, liofilizar la mezcla de disolventes y añadir antidisolventes (contradisolventes) a la mezcla de disolventes. A continuación, se exponen en detalle métodos de ejemplo para preparar las formas cristalinas descritas en el presente documento.
Se analizan cristales de fármacos, incluidos polimorfos, métodos de preparación y caracterización de cristales del fármaco en Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, y J.G. Stowell, 2.a edición, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).
Para las técnicas de cristalización que emplean disolventes, la elección del disolvente o disolvente normalmente depende de uno o más factores, tales como la solubilidad el compuesto, técnica de cristalización y la presión de vapor del disolvente. Se pueden emplear combinaciones de disolventes, por ejemplo, de compuestos se puede solubiliza en un primer disolvente para proporcionar una solución, seguido de la adición de un antidisolvente para disminuir la solubilidad del compuesto en la solución y para proporcionar la formación de cristales. Un antidisolvente es un disolvente en el que el compuesto tiene una solubilidad baja.
En un método para preparar cristales, se suspende y/o agita un compuesto en un disolvente adecuado para proporcionar una suspensión espesa, que se puede calentar para mejorar la disolución. La expresión «suspensión espesa», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una solución saturada del compuesto que también puede contener una cantidad adicional del compuesto para proporcionar una mezcla heterogénea del compuesto y un disolvente a una temperatura dada. También se hace referencia a esto como una suspensión.
Se pueden añadir cristales que actúen como semillas y promuevan la cristalización a cualquier mezcla de cristalización. Se puede emplear la adición de semillas para controlar el crecimiento de un polimorfo particular o para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. En consecuencia, el cálculo de la cantidad de semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y el tamaño deseado de una partícula del producto promedio como se describe, por ejemplo, en «Programmed Cooling of Batch Crystallizers», J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377. En general, se necesitan semillas de tamaño pequeño para controlar de manera eficaz el crecimiento de los cristales en el lote. Se pueden generar semillas de tamaño pequeño tamizando, moliendo o micronizando cristales más grandes, o mediante la microcristalización de las soluciones. Se debe tener cuidado de que la molienda de los cristales no dé como resultado un cambio en la forma de cristalinidad de la forma cristalina deseada (es decir, cambio a una forma amorfa o a otro polimorfo).
Una mezcla de cristalización enfriada se puede filtrar a vacío y los sólidos aislados se pueden lavar con un disolvente adecuado, tal como el disolvente de recristalización frío, y secarse con una purga de nitrógeno para proporcionar la forma cristalina deseada. Los sólidos aislados se pueden analizar mediante una técnica espectroscópica o analítica adecuada, tal como resonancia magnética nuclear en estado sólido, calorimetría diferencial de barrido, difracción de rayos X de polvo, o similares, para garantizar la formación de la forma cristalina preferida del producto. La forma cristalina resultante se producen normalmente en una cantidad superior a aproximadamente un 70 % en peso de rendimiento aislado, preferentemente superior a un 90 % en peso de rendimiento aislado, basándose en el peso del compuesto empleado originalmente en el procedimiento de cristalización. El producto se puede someter a una molienda conjunta o pasarse a través de un tamiz de malla para disgregar el producto, si es necesario.
Como alternativa, se pueden preparar formas cristalinas directamente a partir del medio de reacción del proceso final para preparar
4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida. Esto se puede conseguir, por ejemplo, empleando en el paso final del proceso un disolvente o una mezcla de disolventes en los cuales se pueden cristalizar las sales de tipo clorhidrato de
4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida. Además, se pueden obtener formas cristalinas mediante técnicas de destilación o adición de disolventes.
Además de los métodos analizados brevemente más adelante, se debe entender que se pueden utilizar diversos métodos analíticos para la caracterización de cualquiera de los materiales escritos en el presente documento.
En un aspecto diferente de la presente divulgación, se puede caracterizar la Forma cristalina A mediante un patrón de difracción de rayos X de polvo (DRXP) que comprende valores 20 (Ka de Cu, A=1,5418 A) que comprende un pico representativo, en cuanto a °20, a 7,3 ± 0,2° 20 y 12,1 ± 0,2 °20, medido a una temperatura de aproximadamente 22 °C. En otra realización, el patrón de DRXP comprende además uno o más picos adicionales representativos elegidos entre 10,9 ± 0,2 °20, y 17,9 ± 0,2 °20. En consecuencia, el patrón de DRXP para la forma cristalina de la sal monohidratada de
tipo diclorhidrato del compuesto de Fórmula I puede comprender dos, tres o cuatro pico representativos. En otra realización, la forma cristalina de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato del compuesto de Fórmula I tiene un patrón de DRXP que puede incluir además uno o más picos representativos adicionales elegidos entre 8,9 ± 0,2 °20 y 24,2 ± 0,2 °20. Por lo tanto, el patrón de DRXP de la forma cristalina de la sal monohidratada de tipo diclohidrato del compuesto de Fórmula I puede comprender dos, tres, cuatro, cinco o seis pico representativos, medidos a una temperatura de aproximadamente 22 °C y una longitud de onda de rayos X, A, de 1,5418 A. Específicamente, en una realización, la Forma cristalina A se puede caracterizar mediante un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico a 7,3 ± 0,2° 20 y 12,1 ± 0,2 °20 (Ka de Cu, A=1,5418 A) y uno o más picos elegidos entre, 8,9 ± 0,2 °20, 10,9 ± 0,2 °20, 17,9 ± 0,2 °20 y 24,2 ± 0,2 °20, medidos a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
A menos que se indique otra cosa, los términos «un» y «uno/a» se debe considerar que significan «uno/a», «al menos uno/a» o «uno/a o más». A menos que el contexto requiere otra cosa, los términos y expresiones en singular utilizados en el presente documento incluirán pluralidades y los términos y expresiones en plural incluirán el singular.
Los siguientes ejemplos no limitantes son ilustrativos de la divulgación.
EJEMPLOS
Las diversas formas cristalinas de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida descritas en el presente documento se prepararon de la siguiente manera. Se debe entender que estos ejemplos son ilustrativos y que estos materiales se pueden preparar de acuerdo con otros métodos descritos en el presente documento o mediante métodos conocidos en la técnica.
(Forma A) Sal monohidratada de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida
A una solución transparente de la base libre de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida en THF a 60-65 °C se añadió HCl 6 N en H2O (3,0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 60 65 °C durante aproximadamente 6 horas. Los sólido resultante se filtraron, se lavaron con THF fesco y se secaron para generar la Forma cristalina A.
Solvato con etanol de la sal de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida
Se agitaron aproximadamente 10 mg de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida en etanol puro a 25 °C durante aproximadamente 24 h. A continuación la suspensión se filtró y los sólido resultante se secaron con aire. El análisis por DRXP del material recuperado indicó que se formó un solvato con etanol sumamente cristalino.
Se agitaron aproximadamente 10 mg de la sal monohidratada de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida en etanol al 94 % en una solución de agua a 25 °C durante aproximadamente 24 h. A continuación la suspensión se filtró y los sólido resultante se secaron con aire. El análisis por DRXP del material recuperado indicó la presencia del mismo solvato con etanol producido mediante equilibración con etanol puro.
Solvato con 2-propanol de la sal de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida
A una solución transparente de la sal de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida en 2-propanol se añadió una solución de HCl (exceso). Se permitió que la solución resultante se evaporara a temperatura ambiente. Los sólido resultante se recogieron y analizaron por DRXp .
(Forma B) Sal de tipo monoclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida
A una suspensión de la base libre de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida en alcohol isopropílico (IPA, por sus siglas en inglés) a 55-60 °C se añadióHCl en IPA (1,1-1,2 equivalentes). Se permitió que la solución resultante se agitara, tras lo cual la solución se diluyó con acetato de isopropilo, se concentró y los sólidos se aislaron y analizaron por DRXP.
Difracción de rayos X de polvo
Los datos de difracción de rayos X de polvo (DRXP) se obtuvieron utilizando un goniómetro con plataforma chi manual GADDS (siglas en inglés de sistema de difracción con detector de área general) de Bruker. Las muestras de polvo se
prepararon entre dos láminas Kapton. La distancia muestra-detector puede 17 cm. La radiación fue Ka de Cu (A = 1,5418 A). Se recogieron datos para 3<20 <40° con un tiempo de exposición de la muestra de al menos 300 segundos.
Tabla 1
Tabla 2
Análisis térmico
La Forma cristalina A se analizó utilizando termogravimetría (TG) y análisis térmico diferencial (ATD) (TG/TAD de Seiko). La celda/cámara de la muestra se purgó con 100 mL/min de nitrógeno gaseoso con una pureza ultraalta. El instrumento se calibró con indio de alta pureza. La velocidad de calentamiento fue de 10 °C por minuto en el intervalo de temperatura entre 25 y 295 °C con una velocidad de barrido de 10 grados/minuto. El flujo térmico, que se normalizó en función del peso de la muestra, se representó gráficamente frente a la temperatura de la muestra medida. Los datos de TG muestran el % de pérdida de peso y energía en microvoltios (uV). El gráfico se realizó con los picos endotérmicos apuntando hacia abajo. Se evaluó el pico de fusión endotérmica (punto de fusión) para determinar la temperatura de inicio extrapolada. Se generó una traza de TG/ATD ilustrativa utilizando la Forma cristalina A como se muestra en la Figura 3.
Claims (14)
1. Una forma cristalina de una sal monohidratada de tipo diclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 7,3 ± 0,2 °20 y 12,1 ± 0,2 °20, cuando se miden utilizando radiación Ka de Cu con una longitud de onda de 1,5418 A y a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho patrón de difracción de rayos X de polvo comprende además uno o más picos elegidos entre 10,9 ± 0,2 °20 y 17,9 ± 0,2 °20 cuando se miden utilizando radiación Ka de Cu con una longitud de onda de 1,5418 A y a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho patrón de difracción de rayos X de polvo comprende además uno o más picos elegidos entre 6,3 ± 0,2 °20, 10,9 ± 0,2 °20, 17,9 ± 0,2 °20 y 19,0 ± 0,2 °20 cuando se miden utilizando radiación Ka de Cu con una longitud de onda de 1,5418 A y a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
4. La forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho patrón de difracción de rayos X de polvo comprende además uno o más picos elegidos entre 8,9 ± 0,2 °20 y 24,2 ± 0,2 °20 cuando se miden utilizando radiación Ka de Cu con una longitud de onda de 1,5418 A y a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
5. La forma cristalina acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma tiene una captación máxima de agua de aproximadamente un 10,79 % a 25 °C y hasta un 95 % de humedad relativa.
6. La forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en donde dicha forma es sustancialmente pura en cuanto a la fase.
7. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende además al menos otra forma en estado sólido de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, que comprende además la sal de tipo monoclorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 9, que comprende además una forma amorfa de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la forma amorfa es una sal de tipo clorhidrato de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida.
12. Una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 para uso en el tratamiento de un cáncer que se selecciona entre cáncer de mama, cáncer pancreático y cáncer de cerebro.
13. Una forma cristalina para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer es cáncer de mama triple negativo.
14. Una forma cristalina para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer es glioma o glioblastoma multiforme.
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