KR102405199B1 - 설카딘 염 - Google Patents

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Abstract

본원에는 결정질 설카딘 염을 포함하는, 설카딘의 황산염 이외의 설카딘 염이 제공된다. 이러한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 이러한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 부정맥의 치료 방법이 또한 제공된다.

Description

설카딘 염
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 1월 29일에 출원된 미국 가특허출원 제62/798,467호 및 2020년 1월 10일에 출원된 미국 가특허출원 제62/959,687호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원들의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
결정질 설카딘 염을 포함하는, 설카딘의 황산염 이외의 설카딘 염이 본원에 제공된다. 또한, 이러한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 이러한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 부정맥의 치료 방법이 또한 제공된다.
설카딘(sulcardine)으로서도 공지된 4-메톡시-N-(3,5-비스-(1-피롤리디닐메틸)-4-하이드록시벤질)벤젠 설폰아미드(또는 N-(4-하이드록시-3,5-비스(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-4-메톡시벤젠설폰아미드), 및 설카딘 설페이트와 같은 그의 염은 강력한 항부정맥 활성을 갖는 화합물 그룹을 구성한다. 설카딘은, 인간 심방 심근세포에서 유사한 시험관내 효능으로 INa-피크, INa-Late, ICa,L 및 IKr(및 더 낮은 정도로 Ito 및 IKur)을 특이적으로 억제하는 다중-이온 채널 차단제이며, 항부정맥제의 치환된 설폰아미드 부류의 유일한 예가 될 수 있는 것을 나타낸다. 설카딘 염은 상심실성 빈맥성 부정맥, 조기 심실 수축, 심실 빈맥, 심실 세동 및 심방 세동을 포함하는 부정맥의 치료를 위해 정맥내 주사 또는 경구 투여로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제8,541,464호 및 제8,637,566호를 참조한다. 설카딘 설페이트 염의 제조는 미국 특허 제6,605,635호에서 보고되었다.
또한, 현재까지의 증거는 설카딘 및 그의 염이 MI 후 돌연사 의식 개 모델 및 검증된 토끼 심실 쐐기(ventricular wedge) 모델을 포함하는 엄격한 전임상 안정성 모델에서 입증된 바와 같이 현저한 부정맥-촉진(pro-arrhythmic) 활성이 결여되었다는 것이 설카딘 및 그의 염의 한 가지 이점이라는 것을 시사한다. 게다가, 이들은 플레카이니드(flecainide) 사용시 볼 수 있는 바와 같이 MI 후 개 모델에서 제세동 임계값을 현저하게 증가시키지도 않고 제세동 실패 위험을 증가시키지도 않는 것으로 나타났다. 이러한 데이터에 기초하여, 매우 낮은 외견적 부정맥-촉진 잠재력을 가진 설카딘 및 염은, 정맥내 및 경구 투약 제형으로 제형화할 수 있는 그들의 능력으로 인해, 급성 또는 만성 투여 환경에서 기질성 심장병, 연장된 QR 증후군, 및 조기 심실 수축(PVC), 심실 빈맥(VT) 및 심실 세동(VF)을 포함하는 심실 부정맥의 존재 하의 급성 및 재발성 심방 세동을 치료하는 데 잠재적으로 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 결정질 염, 및 황산 이외의 염 형성제가 제공된다. "염 형성제"는 예를 들어 설카딘과의 염을 생성하는 데 사용될 수 있는 화합물(예를 들어, 산 카운터이온)이다.
일부 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 산 염을 포함하는 고체 형태가 제공되며, 여기서 상기 산은 에탄-1,2-디설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 나프탈렌-2-설폰산, 염산 또는 브롬화수소산이다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 무정형이다.
추가의 실시양태에서, 설카딘과 할라이드 염 형성제의 결정질 염이 제공된다.
추가적인 실시양태에서, 설카딘과 설폰산 염 형성제의 결정질 염이 제공된다.
다른 실시양태에서, 설카딘과 모노나프탈렌 염 형성제의 염이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 나프탈렌-2-설폰산, 염산 또는 브롬화수소산의 염이 제공된다.
추가적인 실시양태에서, 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 나프탈렌-2-설폰산, 염산 또는 브롬화수소산의 결정질 염이 제공된다.
추가적인 실시양태에서, 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 I 및 형태 II가 제공된다.
추가의 실시양태에서, 설카딘과 염산의 결정질 염의 형태 I 및 형태 II가 제공된다.
추가적인 실시양태에서, 설카딘의 모노에디실레이트 염(즉, 모노-에탄-1,2-디설폰산 염)이 제공된다. 일부 실시양태에서, 설카딘의 모노에디실레이트 염은 수화물이다.
다른 실시양태에서, 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염이 제공된다. 추가적인 실시양태에서, 설카딘의 무정형 모노에디실레이트 염이 제공된다.
다른 추가의 실시양태에서, 모노에디실레이트 설카딘의 결정질 염의 형태 I 및 형태 II가 제공된다.
추가적인 실시양태에서, 결정질 염을 포함하는 본원에 제공된 설카딘 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 본원에 제공된 고체 형태 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
다른 추가적인 실시양태에서, 결정질 설카딘 염을 포함하는 본원에 제공된 설카딘 염을 이용한 부정맥의 치료 방법으로서, 이러한 염을 부정맥의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 본원에 제공된 고체 형태 또는 본원에 제공된 약학적 조성물의 치료적 유효량을 부정맥의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 부정맥은 심방 세동, 상심실성 빈맥성 부정맥, 조기 심실 수축, 심실 빈맥 또는 심실 세동이다.
도 1은 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 2는 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염의 대표적인 TG/DTA 열분석도(thermogram)이다.
도 3은 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 4는 무정형 설카딘 유리 염기의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 5는 나프탈렌-1,5-디설폰산의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 6은 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 7은 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 I의 대표적인 TG/DTA 열분석도이다.
도 8은 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 I의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 9는 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 II의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 10은 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 II의 대표적인 TG/DTA 열분석도이다.
도 11은 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 II의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 12는 1-하이드록시-2-나프토산의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 13은 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 14는 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염의 대표적인 TG/DTA 열분석도이다.
도 15는 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 16은 나프탈렌-2-설폰산의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 17은 설카딘과 염산의 결정질 염의 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 17a는 설카딘과 염산의 결정질 염의 형태 II의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 18은 설카딘과 염산의 결정질 염의 형태 I의 대표적인 TG/DTA 열분석도이다.
도 18a는 설카딘과 염산의 결정질 염의 형태 I의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 19는 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 20은 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염의 대표적인 TG/DTA 열분석도이다.
도 21은 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 22는 에탄-1,2-디설폰산의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 23은 설카딘과 브롬화수소산의 결정질 염의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 24는 설카딘과 브롬화수소산의 결정질 염의 대표적인 TG/DTA 열분석도이다.
도 25는 설카딘과 브롬화수소산의 결정질 염의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 26은 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 27은 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I의 대표적인 TG/DTA 열분석도이다.
도 28은 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 II의 대표적인 XRPD 패턴이다.
도 29는 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 II의 대표적인 TG/DTA 열분석도이다.
도 30은 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 31은 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 II의 대표적인 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 32는 실시예 17로부터의 XRPD 스택 플롯이다.
도 33은 실시예 17로부터의 XRPD 스택 플롯이다.
도 34는 실시예 18로부터의 XRPD 스택 플롯이다.
도 35는 실시예 18로부터의 XRPD 스택 플롯이다.
도 36은 하나의 완전한 설카딘 1-하이드록시-2-나프토에이트 화학식 단위를 함유하는 비대칭 단위 및 설카딘 1-하이드록시-2-나프토에이트의 개략도의 오버레이이다. 모든 비-수소 원자는 50% 확률 수준에서 설정된 열 변위 타원체로 도시되어 있다.
도 37a는 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I의 대표적인 FT-IR 스펙트럼이고; 도 37b는 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 II의 대표적인 FT-IR 스펙트럼이고; 도 37c는 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I과 형태 II의 FT-IR 스펙트럼의 오버레이이다.
도 38a는 설카딘 설페이트 염의 단일 경구 투여 후 설카딘의 혈장 농도를 도시하고; 도 38b는 설카딘 모노에디실레이트 염의 단일 경구 투여 후 설카딘의 혈장 농도를 도시한다.
설카딘은 4-메톡시-N-(3,5-비스-(1-피롤리디닐메틸)-4-하이드록시벤질)벤젠 설폰아미드(또는 N-(4-하이드록시-3,5-비스(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-4-메톡시벤젠설폰아미드)의 화학명을 가지며 다음의 구조를 갖는다:
Figure 112021098849780-pct00001
설카딘 설페이트는 다음의 구조를 갖는다:
Figure 112021098849780-pct00002
설카딘 설페이트는 수화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태 중 하나는 삼수화물이다.
본원에서 사용되는 바와 같고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "결정형" 및 관련 용어는 결정질인 고체 형태를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 결정형과 같은 설카딘 고체 형태를 함유하는 샘플은 무정형 형태 및/또는 다른 결정형과 같은 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 본원에 제공된 설카딘 염의 결정형을 함유하는 샘플은 무정형 형태와 같은 설카딘 염의 하나 이상의 다른 고체 형태 및/또는 설카딘 염의 다른 결정형을 중량 기준으로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만으로 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 설카딘 염의 결정형은 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 설카딘 염의 결정형은 물리적으로 및/또는 화학적으로 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 순수할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "무정형" 또는 "무정형 형태" 및 본원에서 사용되는 관련 용어는 X-선 회절에 의해 측정하였을 때 해당 물질, 성분 또는 생성물이 실질적으로 결정질이 아님을 의미한다. 이러한 X-선 회절 패턴은, 예를 들어 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, "무정형 할로"라 명명되는 것을 종종 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에는 설카딘 유리 염기 및 산에 의해 형성된 염이 제공된다. 이러한 산은 유기산 또는 무기산일 수 있다. 설카딘과 상기 산에 의해 제조된 염의 일부는 다형체이다. 설카딘과 산의 염이 제조되었음을 보여주기 위해 다양한 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 염일 수 있는 고체는 x-선 분말 회절에 의해 분석될 수 있으며, 패턴이 성분 재료의 x-선 분말 회절과 상이하다면, 새로운 조성이 형성된 것이다. 하기에 나타낸 산 카운터이온은 가장 강한 염기성 유리 염기 설카딘 pKa 값으로부터 3 단위보다 더 큰 pKa 값을 갖는다. 표 1은 본 개시내용에서 식별된 염에 대한 유리 염기 설카딘의 pKa를 나타낸다.
[표 1]
Figure 112021098849780-pct00003
각각의 염 절차에서, 설카딘의 유리 염기는 상응하는 염을 제조하는 데 사용되었다. 설카딘의 유리 염기는 무정형이며, 대표적인 패턴은 도 4에서 볼 수 있다. 상응하는 유리 산의 x-선 분말 회절 패턴은 결정질인 패턴을 갖고, 염의 XRPD 패턴은 모두 상응하는 유리 산과 무정형 설카딘의 합과 상이하다. 따라서, 본원에 보고된 고체는 무정형 설카딘과 상응하는 산의 물리적 혼합물이 아니다. 실제로, XRPD 데이터 및 pKa 데이터는 생성된 고체가 본원에 추가 보고된 바와 같이 염이라는 것을 나타낸다.
설카딘의 결정질 염을 식별하기 위해 스크린을 수행하였다. 25가지 이상의 잠재적인 염 형성제가 수많은 용매 및 용매 시스템에서 분석되었다. 대부분의 경우, 결정질 염이 형성되지 않았거나, 40℃ 및 75% RH와 같은 저장 조건 하에서 결정질 염이 불안정하였다. 이에 비해, 표 1의 염 형성제로부터 생성된 염은 결정질 염을 형성하였고 본원에 제공된 조건 하에 40℃ 및 75% RH에서 안정하였다. "염 형성제"는, 예를 들어, 설카딘과의 염을 생성하는 데 사용될 수 있는 화합물이다. 많은 실시양태에서, 염 형성제는 산이다. 염 스크린 외에도, 식별된 여러 염에 대해 다형체 스크리닝이 수행되었다.
결정질 염의 경우, 이러한 결정질 염을 특성규명하는 통상적인 기술은 x-선 분말 회절("XRPD")이다. XRPD 패턴은 x축에 °2θ(회절각)가 있고 y축에 강도가 있는 x-y 그래프이다. 패턴은 염 또는 기타 고체 형태를 특성규명하는 데 사용할 수 있는 피크를 함유한다. 피크 강도는 샘플 배향에 특히 민감할 수 있기 때문에, 피크는 일반적으로 y축상의 피크 강도보다는 x축상의 위치로 표시되고 참조된다(문헌[Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, pp. 255-257 (2003)] 참조). 따라서, 강도는 결정질 염 또는 기타 고체 형태를 특성규명하기 위해 약제 분야의 숙련가에 의해 전형적으로 사용되지는 않는다.
회절계로부터의 XRPD 패턴 출력을 사용하여 결정질 염을 특성규명할 수 있다. 그러나, 이러한 데이터의 더 작은 하위집합도 결정질 염을 특성규명하기에 적합할 수 있으며 전형적으로 적합하다. 예를 들어, 이러한 패턴으로부터 하나 이상의 피크의 집합을 사용하여 결정질 염을 특성규명할 수 있다. 실제로, 단일 XRPD 피크를 사용하여 결정질 염을 특성규명할 수 있다. 본원에서 결정질 염이 XRPD 패턴의 "하나 이상의 피크"를 특징으로 하고 이러한 피크가 열거될 때, 이는 열거된 피크들의 임의의 조합을 사용하여 결정질 염을 특성규명할 수 있음을 의미한다. 게다가, XRPD 패턴에 다른 피크가 존재한다는 사실은 특성규명을 무효화하거나 또는 제한하지 않는다.
단독으로 또는 XRPD 데이터와 조합하여 결정질 염을 특성규명하기 위해 다른 데이터가 사용될 수도 있다. 예를 들어, 결정질 염을 특성규명하기 위해 융점이 종종 사용된다. 일부 실시양태에서, 시차 열 분석(DTA)을 사용하여 일부 결정질 염의 개시 용융 거동을 식별한다. 이러한 개시는 특정 결정질 염의 특징일 수 있다. 어떤 경우에, 분해가 일어나는 온도 미만에서는 용융이 관찰되지 않았다. 일부 실시양태에서, 적외선 스펙트럼(IR) 데이터를 단독으로 또는 XRPD 데이터와 같은 다른 고체-상태 데이터와 함께 사용하여 결정질 염을 특성규명할 수 있다.
임의의 데이터 측정에서와 같이, x-선 분말 회절에는 변동성이 있다. 피크 강도의 변동성 외에도, x축상의 피크 위치의 변동성도 있다. 그러나, 이러한 변동성은 특성규명의 목적으로 피크 위치를 보고할 때 전형적으로 설명될 수 있다. x축을 따른 피크 위치의 이러한 변동성은 몇몇 원인로부터 비롯된 것이다. 하나는 샘플 제제로부터 비롯된다. 상이한 조건 하에 제조된 동일한 결정질 물질의 샘플은 약간 상이한 회절도를 생성할 수 있다. 입자 크기, 수분 함량, 용매 함량 및 배향과 같은 요인은 모두 샘플이 x-선을 회절시키는 방식에 영향을 줄 수 있다. 변동성의 또 다른 원인은 기기 매개변수로부터 비롯된다. 상이한 X선 기기는 상이한 매개변수를 사용하여 작동하며, 이는 동일한 결정형과 약간 상이한 회절 패턴을 초래할 수 있다. 마찬가지로, 상이한 소프트웨어 패키지는 x-선 데이터를 상이하게 처리하며 이는 또한 변동성을 초래한다. 변동성의 이들 및 기타 원인은 약제 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이러한 변동성의 원인으로 인해, 데이터를 상황에 따라 기재된 피크 값의 0.1 또는 0.2°2θ 이내로 제시하는 °2θ 단위의 피크 값 앞에 "약" 또는 "대략"이란 단어 또는 기타 유사한 용어를 사용하여 x-선 회절 피크를 언급하는 것이 통상적이다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 제공된 x-선 분말 회절 피크는 대략 ±0.2도 °2θ 정도의 변동성으로 보고되며, "약" 또는 "대략"이란 단어 또는 기타 유사한 용어가 존재하는지 아닌지의 여부와 관계없이 이러한 변동성으로 보고되도록 의도된다. 변동성은 또한 DTA와 같은 열 측정에도 존재하며 샘플 순도를 나타낼 수도 있다. DTA와 관련하여, 전형적인 측정 변동성은 대략 ±1℃ 정도이다.
IR 데이터와 관련하여, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 제공된 IR 피크는 ± 대략 ±2 cm-1 정도의 변동성으로 보고되며 "약" 또는 "대략"이란 단어 또는 기타 유사한 용어가 존재하는지 아닌지의 여부와 관계없이 이러한 변동성으로 보고되도록 의도된다.
참조 고체 형태의 것과 "일치하는(match)" 특성규명 데이터는 참조 고체 형태와 동일한 고체 형태에 상응하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 데이터 "일치" 여부를 분석할 때, 당업자는 특정 특성규명 데이터 포인트가, 예를 들어 실험 오차 및 일상적인 샘플-대-샘플 분석으로 인해, 소정의 고체 형태를 여전히 설명하면서 합리적인 범위까지 변할 수 있음을 이해하고 있다.
다양한 실시양태에서, 설카딘과 모노나프탈렌 염 형성제의 염이 제공된다. 모노나프탈렌 형성제는, 형성제가 치환기로서 단일 나프탈렌 모이어티를 함유하는 것이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 모노나프탈렌 염 형성제는 예를 들어 하나 또는 2개의 설폰산 모이어티와 같은 하나 이상의 설폰산 모이어티를 함유한다. 2개의 설폰산 모이어티가 존재하는 경우, 이들은 나프탈렌 기의 동일한 고리 또는 상이한 고리 상에 있을 수 있다.
모노나프탈렌 염 형성제는 카복실산과 같은 유기산일 수 있고, 염 형성제는, 예를 들어, 나프탈렌 기에서 추가로 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 하이드록실 기가 포함된다. 일부 실시양태에서, 하이드록실 기로 치환되는 경우, 하이드록실은 유기산 기에 대해 오르토(ortho)이다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 결정질 염이 제공된다. 예를 들어, 황산 이외의 염 형성제와의 설카딘의 결정질 염이 제공된다. 다른 실시양태에서, 유기 설폰산과 설카딘의 결정질 염이 제공된다. 이러한 설폰산은 방향족 또는 지방족일 수 있고 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환기의 예는 하이드록실이다. 다른 실시양태에서, 황산 이외의 무기산의 결정질 염이 제공된다. 예를 들어, 본 개시내용은 설카딘과 할라이드의 결정질 염을 포함한다.
다른 실시양태에서, 설카딘과 방향족 카복실산의 결정질 염이 제공된다. 방향족 모이어티의 예로는 나프틸 모이어티가 포함된다. 나프틸 모이어티는 예컨대 하이드록실 기로 추가로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 산 염을 포함하는 고체 형태가 제공되며, 여기서 상기 산은 단일 나프탈렌 모이어티 및 하나 이상의 설폰산 또는 카복실산 모이어티를 함유하는 산, 할라이드 산 또는 에탄-1,2-디설폰산이다.
일부 실시양태에서, 산은 단일 나프탈렌 모이어티 및 하나 이상의 설폰산 또는 카복실산 모이어티를 함유하는 산이다. 일부 실시양태에서, 산은 단일 나프탈렌 모이어티 및 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 설폰산 모이어티를 함유한다. 일부 실시양태에서, 산은 단일 나프탈렌 모이어티 및 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 카복실산 모이어티를 함유한다. 일부 실시양태에서, 나프탈렌 모이어티는 설폰산 또는 카복실산 모이어티로 직접 치환된다. 일부 실시양태에서, 나프탈렌 모이어티는 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, 나프탈렌 모이어티는 하이드록실로 추가로 치환된다. 일부 실시양태에서, 산은 나프탈렌-1,5-디설폰산이다. 일부 실시양태에서, 산은 1-하이드록시-2-나프토산이다. 일부 실시양태에서, 산은 나프탈렌-2-설폰산이다.
일부 실시양태에서, 산은 할라이드 산이다. 일부 실시양태에서, 산은 염산이다. 일부 실시양태에서, 산은 브롬화수소산이다.
일부 실시양태에서, 산은 본원에서 1,2-에탄 디설폰산으로도 지칭되는 에탄-1,2-디설폰산이다. 상기 산이 설카딘과 조합될 때, 이는 설카딘의 모노에디실레이트 염 또는 헤미-에디실레이트 염과 같은 에디실레이트 염으로 지칭될 수 있다.
1. 설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염
특정 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 염에서 설카딘 대 나프탈렌-1,5-디설폰산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 염은 설카딘의 모노- 나프탈렌-1,5-디설폰산 염이다.
설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염의 대표적인 XRPD 패턴은 도 1에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 다음의 위치에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다: 4.9, 9.0, 10.4, 11.3, 11.7, 12.3, 12.6, 14.1, 14.9, 15.9, 16.4, 18.0, 18.5, 19.0, 20.1, 21.0, 21.5, 22.8, 23.6, 24.8 및 26.3°2θ. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크들 중 3개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크들 중 5개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크들 중 7개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크들 중 9개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크들 중 11개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 모든 피크를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 14.9, 15.9 및 23.6°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.9 및 10.4°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 11.3, 12.3 및 19.0°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 4.9, 9.0, 10.4, 11.3, 11.7, 12.3, 14.1, 14.9, 15.9, 18.0, 19.0, 22.8 및 23.6°2θ에서의 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 도 1에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진다.
설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염의 대표적인 TG/DTA 열분석도는 도 2에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 약 25℃로부터 약 200℃로 가열시 약 0.6% 중량 손실을 나타내는 설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 2에 제시된 TG 열분석도과 일치하는 TG 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는, DTA에 의해 특성규명될 때, 개시 온도가 약 244℃인 열적 사건(thermal event)을 나타내는 설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 열적 사건은 또한 약 249℃의 피크 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 열적 사건은 고체 형태의 용융에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 2에 제시된 DTA 열분석도와 일치하는 DTA 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 5% 내지 약 95%의 상대 습도(RH) 증가에 적용될 때 약 3.3%의 질량 증가를 나타내는 설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 나프탈렌-1,5-디설폰산 염은 용매(예를 들어, 아세톤) 중의 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 혼합물(약 1:1 몰비)을 일정 기간(예를 들어, 약 72시간) 동안 온도 사이클(예를 들어, 약 5℃와 약 25℃ 사이)에 적용시킴으로써 제조된다. 다른 실시양태에서, 온도 사이클은 주위 온도와 약 40℃ 사이이다.
일부 실시양태에서, 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염이 제공된다. 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염의 제조는 실시예 4에 제시되어 있고 대규모 제조는 실시예 5에 제시되어 있다. 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염은 약 4.9°2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.. 또한, 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염은 약 4.9°2θ, 약 10.4°2θ, 약 11.7°2θ, 약 12.3°2θ 및 약 15.9°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 도 1(실시예 5로부터 취함)의 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 사용하여 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염을 특성규명할 수 있다. 도 1의 많은 피크에 상응하는 피크 목록은 표 2에 나와 있다.
[표 2]
Figure 112021098849780-pct00004
설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 많은 실시양태의 결정질 염은 약 244℃의 개시 융점을 특징으로 할 수 있다(도 2). 융점은 단독으로 또는 XRPD 데이터와 함께 사용되어 이러한 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염을 특성규명할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염은 (a) 약 4.9°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴 또는 (b) 약 4.9°2θ, 약 10.4°2θ, 약 11.7°2θ, 약 12.3°2θ 및 약 15.9°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 또는 (c) 도 1의 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴과 함께 약 244℃의 개시 융점을 특징으로 할 수 있다.
동적 증기 흡착("DVS") 실험은 실시예 5에 따라 제조된 염이 90% 상대 습도("RH")에서 약 3.3%의 물 흡수를 가짐을 나타냈다. 60% RH에서, 발생한다면, DVS 실험의 종료시 역전되는 형태 변화가 있었을 수 있지만, DVS 실험 전과 후에 염의 결정질 형태는 동일하였다. 40℃ 및 75%RH에서 1주일 동안 노출의 안정성 조건 하에서, 염은 XRPD에 의하면 변화되지 않았다. 또한, 염은 80℃ 및 주위 RH에서 1주일 후 및 주위 광 조건 하에 1주일 후에도 XRPD에 의하면 변화되지 않았다. 이러한 안정성 실험 후에 수행된 HPLC 측정은 이러한 조건하에 순도가 변하지 않았음을 보여주었다(1주 안정성 연구 전에는 99% 및 후에는 99%). 그러나, 주위 광에 노출될 때 결정도의 감소가 관찰되었다. 이론에 얽매이지 않고, 관찰된 결정도의 감소는 샘플의 결정도의 진정한 손실보다는 XRPD 기기의 XRPD 플레이트 내의 불충분한 샘플에 의해 유발된 것으로 믿어진다.
40℃ 및 75% RH의 조건 하에서의 본원에 제공된 모든 안정성 연구의 경우, 샘플은 캡이 없는 바이알 내에 넣고 40℃/75% RH로 설정된 안정성 챔버에 저장되었다. 80℃ 연구의 경우, 샘플은 밀봉된 바이알에 넣고 80℃로 설정된 오븐에 위치되었다. 주위 광 연구의 경우, 샘플은 주위 자연광 및 인공광에 노출된 실험실의 창턱에 위치된 밀봉된 바이알에 넣었다.
실시예 5의 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염의 용해도는 하기의 표 3에 제시되어 있고 실시예 3의 절차에 따라 측정되었다. 상기 표는, 산성 pH의 경우에 용해도가 낮지만 pH가 중성보다 염기성이 될수록 용해도가 증가함을 나타낸다.
[표 3]
Figure 112021098849780-pct00005
설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염의 XRPD 패턴은 설카딘 유리 염기와 나프탈렌-1,5-디설폰산의 출발 물질의 XRPD 패턴의 선형 조합이 아니다. 예를 들어, 염의 약 10.4°2θ에서의 피크는 도 5에서 보이는 바와 같이 나프탈렌-1,5-디설폰산의 XRPD 패턴에 존재하지 않고, 설카딘 유리 염기 XRPD 패턴은 어떠한 피크도 갖지 않는다. 따라서, 도 1의 XRPD 패턴은 염 출발 물질의 선형 조합이 아니다.
게다가, 독특한 XRPD 회절도 및 DTA 용융 사건은 새로운 고체 형태가 생성되었음을 확인시켜준다. 1H-NMR 스펙트럼은 카운터이온의 화학양론적 존재, 및 유리 염기와 비교하여 가능한 피크 이동을 보여주며, 이는 물질이 개별 성분의 새로운 다형체 또는 용매화물/수화물이 아니라 염이라는 것을 확인시켜 준다
상기 실시양태들의 모든 조합은 본 출원에 포함된다.
2. 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I
특정 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I이 제공된다. 일부 실시양태에서, 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 염에서 설카딘 대 1-하이드록시-2-나프토산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 염은 설카딘의 모노- 1-하이드록시-2-나프토산 염이다.
설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴은 도 6에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 다음의 위치에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다: 3.4, 6.7, 6.9, 10.0, 10.1, 13.8, 15.4, 15.9, 16.8, 17.3, 18.0, 18.6, 18.9, 19.8, 20.0, 20.3, 20.8, 21.8 및 23.5°2θ. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크들 중 3개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크들 중 5개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크들 중 7개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크들 중 9개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크들 중 11개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 모든 피크를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 16.8, 18.6 및 18.9°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 6.7 및 6.9°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 13.8, 20.3 및 20.8°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 3.4, 6.7, 6.9, 13.8, 15.4, 16.8, 17.3, 18.0, 18.6, 18.9, 20.3, 20.8 및 23.5°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 6.7, 6.9 및 16.8°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 18.9°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 도 6에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진다.
설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I의 대표적인 TG/DTA 열분석도는 도 7에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 약 25℃로부터 약 150℃로 가열시 약 3.5%의 중량 손실을 나타내는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 7에 제시된 TG 열분석도과 일치하는 TG 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는, DTA에 의해 특성규명될 때 개시 온도가 약 161℃인 열적 사건을 나타내는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 열적 사건은 또한 약 163℃의 피크 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 열적 사건은 고체 형태의 용융에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 7에 제시된 DTA 열분석도와 일치하는 DTA 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I은 용매(예를 들어, 에틸 아세톤) 중의 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 혼합물(약 1:1 몰비)을 일정 기간(예를 들어, 약 72시간) 동안 온도 사이클(예를 들어, 주위 온도와 약 40℃ 사이)에 적용시킴으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 설카딘의 결정질 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I이 제공된다. 설카딘의 결정질 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I의 제조는 실시예 6에 제공되어 있다. 설카딘의 결정질 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I은 약 3.4°2θ, 약 6.7°2θ, 약 6.9°2θ 및 약 15.4°2θ로부터 선택된 하나 이상의 x-선 분말 회절 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.. 다른 실시양태에서, 설카딘의 결정질 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I은 약 3.4°2θ, 약 6.7°2θ 및 약 6.9°2θ로부터 선택된 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.. 약 3.4°2θ에서의 피크 및 약 6.5°2θ과 약 7.1°2θ 사이에서의 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 사용하여 설카딘의 결정질 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I를 특성규명할 수 있다. 약 3.4°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 사용하여 설카딘의 결정질 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I을 특성규명할 수 있는데, 상기 각도에서의 피크가 설카딘의 결정질 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II에는 존재하지 않기 때문이다. 마찬가지로, 약 6.7°2θ, 약 6.9°2θ 및 약 15.4°2θ에서 임의의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 사용하여 설카딘의 결정질 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I을 특성규명할 수 있다. 설카딘의 결정질 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 I은 도 6의 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 도 6의 많은 피크에 상응하는 피크 목록은 표 4에 나와 있다.
[표 4]
Figure 112021098849780-pct00006
설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 I은 약 161℃의 개시 용융 온도를 특징으로 할 수 있다. 융점을 단독으로 또는 XRPD 데이터와 함께 사용하여 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 I을 특성규명할 수 있다. 따라서, 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 I은 (a) 3.4°2θ, 약 6.7°2θ, 약 6.9°2θ 및 약 15.4°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴 또는 (b) 약 3.4°2θ, 약 6.7°2θ 및 약 6.9°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 또는 (c) 약 3.4°2θ에서의 피크 및 약 6.5°2θ와 약 7.1°2θ 사이에서의 2개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 또는 (d) 도 6의 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴과 함께 약 161℃의 개시 용융 온도를 특징으로 할 수 있다.
상기 실시양태의 모든 조합은 본 출원에 포함된다.
3. 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II
특정 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II이 제공된다. 일부 실시양태에서, 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 염에서 설카딘 대 1-하이드록시-2-나프토산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 염은 모노- 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염이다.
설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II의 대표적인 XRPD 패턴은 도 9에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 다음의 위치에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다: 5.8, 8.8, 10.1, 10.6, 12.1, 12.4, 13.8, 14.3, 14.6, 17.6, 17.8, 18.0, 18.6, 19.5, 19.9, 20.6, 21.4, 22.2, 25.3, 26.0, 27.6 및 28.2°2θ. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 3개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 5개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 7개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 9개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 11개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 모든 피크를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 5.8, 18.6 및 19.9°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 10.6, 17.8 및 21.4°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 20.6 및 25.3°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 5.8, 8.8, 10.6, 17.6, 17.8, 18.0, 18.6, 19.9, 20.6, 21.4, 25.3 및 28.2°2θ에서의 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 도 9에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진다.
설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II의 대표적인 TG/DTA 열분석도는 도 10에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 약 25℃로부터 약 150℃로 가열시 약 0.1% 중량 손실을 나타내는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 10에 제시된 TG 열분석도과 일치하는 TG 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는, DTA에 의해 특성규명될 때, 개시 온도가 약 168℃인 열적 사건을 나타내는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 열적 사건은 또한 약 170℃의 피크 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 열적 사건은 고체 형태의 용융에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 10에 제시된 DTA 열분석도와 일치하는 DTA 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 10% 내지 약 90%의 상대 습도(RH) 증가에 적용될 때 약 0.7%의 질량 증가를 나타내는 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II는 a = 10.2Å, b = 29.9Å, c = 10.8Å, α= 90°, β= 103.4° 및 γ= 90°의 대략적인 단위 격자 치수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II는 대략 a = 10.24Å, b = 29.92Å, c = 10.84, α= 90°, β= 103.38° 및 γ= 90°의 단위 격자 치수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II는 대략 a = 10.244Å, b = 29.917Å, c = 10.841Å, α= 90°, β= 103.375° 및 γ= 90°의 단위 격자 치수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II는 대략 a = 10.2443Å, b = 29.9171Å, c = 10.8406Å, α = 90°, β= 103.375° 및 γ= 90°의 단위 격자 치수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II는 P2 1 /n의 공간군의 단위 격자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II는 약 3232.31 Å3의 용적/격자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II는 4의 Z 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II는 1의 Z' 값을 갖는다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II는 용매(예를 들어, 아세톤) 중의 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 혼합물(약 1:1 몰비)을 일정 기간(예를 들어, 약 72시간) 동안 온도 사이클(예를 들어, 약 5℃와 약 25℃ 사이)에 적용시킴으로써 제조된다. 다른 실시양태에서, 온도 사이클은 주위 온도와 약 40℃ 사이이다.
일부 실시양태에서, 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 II가 제공된다. 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 II의 제조는 실시예 7에 설명되어 있고 규모확대 예는 실시예 8에 설명되어 있다. 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 II는 약 5.8°2θ 및 약 8.8°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이들 피크 중 어느 것도 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 I에는 존재하지 않는다. 형태 II는 또한 약 5.8°2θ 및 8.8°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 도 9의 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 사용하여 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 II를 특성규명할 수 있다. 도 9의 많은 피크에 상응하는 피크 목록은 표 5에 나와 있다.
[표 5]
Figure 112021098849780-pct00007
형태 II는 약 168℃의 개시 용융 온도를 특징으로 할 수 있다(도 10). 이는 또한 (a) 약 5.8°2θ 및 약 8.8°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 또는 (b) 도 9의 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴과 함께 약 168℃의 용융 개시 온도를 특징으로 할 수 있다.
DVS 실험은 실시예 9에 따라 제조된 염이 90% RH에서 약 0.7% 물 흡수를 가짐을 나타냈다. DVS 실험 전과 후에 염의 결정질 형태는 동일하였다. 40℃ 및 75%RH에서 1주일 동안 노출의 안정성 조건 하에 염은 XRPD에 의하면 변화되지 않았다. 또한, 염은 80℃ 및 주위 습도에서 1주일 후 및 주위 광 조건 하에서도 XRPD에 의하면 변화되지 않았다. 이러한 안정성 실험 후에 수행된 HPLC 측정은 이러한 조건 하에 순도가 변하지 변하지 않았음을 보여주었다(1주 안정성 연구 전에는 99% 및 후에는 99%).
표 6은 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 II의 용해도를 나타낸다. pH가 1.2에서 7.4로 증가함에 따라 용해도는 16.8 mg/mL에서 0.2 mg/mL로 감소한다. 그러나, pH 1.2에서 물질은 결정도를 상실한다.
[표 6]
Figure 112021098849780-pct00008
설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 XRPD 패턴은 설카딘 유리 염기와 1-하이드록시-2-나프토산의 XRPD 패턴의 선형 조합이 아니다. 예를 들어, 형태 I은 약 6.9°2θ에서 피크를 갖고 형태 II는 약 8.8°2θ에서 피크를 갖는다. 이러한 피크는 도 12에 볼 수 있는 바와 같이 1-하이드록시-2-나프토산의 XRPD 패턴에 존재하지 않고, 설카딘의 유리 염기 XRPD 패턴은 어떠한 피크도 갖지 않는다. 따라서, 도 6 및 도 9의 XRPD 패턴은 염 출발 물질의 선형 조합이 아니다.
게다가, 독특한 XRPD 회절도 및 DTA 용융 사건은 새로운 고체 형태가 생성되었음을 확인시켜준다. 1H-NMR 스펙트럼은 카운터이온의 화학양론적 존재, 및 유리 염기와 비교하여 가능한 피크 이동을 보여주며, 이는 물질이 개별 성분의 새로운 다형체 또는 용매화물/수화물이 아니라 염이라는 것을 확인시켜 준다.
상기 실시양태들의 모든 조합은 본 출원에 포함된다.
4. 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염
특정 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 염에서 설카딘 대 나프탈렌-2-설폰산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 염은 모노- 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염이다.
설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염의 대표적인 XRPD 패턴은 도 13에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서,본원에는 대략 다음의 위치에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다: 9.4, 10.6, 13.3, 13.5, 15.1, 16.6, 16.9, 17.2, 17.7, 17.8, 18.5, 18.9, 19.4, 19.7, 20.2, 21.3, 21.7, 22.8, 23.3, 24.8, 26.1 및 26.8°2θ. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 3개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 5개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 7개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 9개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 11개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 모든 피크를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 17.2, 17.8 및 21.3°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 13.3, 13.5, 16.6, 및 16.9°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 9.4 및 10.6°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 9.4, 10.6, 13.3, 13.5, 16.6, 16.9, 17.2, 17.7, 17.8, 19.7, 20.2, 21.3 및 24.8°2θ에서의 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 도 13에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진다.
설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염의 대표적인 TG/DTA 열분석도는 도 14에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 약 25℃로부터 약 60℃로 가열시 약 2.4% 중량 손실을 나타내는 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 중량 손실은 물의 손실에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 14에 제시된 TG 열분석도와 일치하는 TG 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는, DTA에 의해 특성규명될 때, 개시 온도가 약 88℃인 열적 사건을 나타내는 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 열적 사건은 또한 약 99℃의 피크 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 열적 사건은 고체 형태의 용융에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 14에 제시된 DTA 열분석도와 일치하는 DTA 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 10% 내지 약 90%의 상대 습도(RH) 증가에 적용될 때 약 0.8%의 질량 증가를 나타내는 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 나프탈렌-2-설폰산 염은 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트) 중의 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 혼합물(약 1:1 몰비)을 일정 기간(예를 들어, 약 72시간) 동안 온도 사이클(예를 들어, 약 5℃와 약 25℃ 사이)에 적용시킴으로써 제조된다. 다른 실시양태에서, 온도 사이클은 주위 온도와 약 40℃ 사이이다.
다른 실시양태에서, 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염이 제공된다. 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염의 제조는 실시예 9에 설명되어 있고 규모확대 제조는 실시예 10에 설명되어 있다. 상기 염은 약 9.4°2θ, 약 10.6°2θ, 약 13.3°2θ, 약 13.5°2θ, 약 16.6°2θ, 약 16.9°2θ 및 약 17.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이는 또한 약 9.4°2θ, 약 10.6°2θ 및 약 13.5°2θ로부터 선택된 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 이는 추가로 약 13.1°2θ과 약 13.7°2θ 사이에서의 2개의 피크 및 약 16.4°2θ과 약 17.4°2θ 사이에서의 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 도 13을 사용하여 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염을 특성규명할 수 있다. 도 13의 많은 피크에 상응하는 피크 목록은 표 7에 나와 있다.
[표 7]
Figure 112021098849780-pct00009
설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염은 약 88℃의 개시 용융 온도를 특징으로 할 수 있다(도 14). 이는 또한 (a) 약 9.4°2θ, 약 10.6°2θ, 약 13.3°2θ, 약 13.5°2θ, 약 16.6°2θ, 약 16.9°2θ 및 약 17.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; (b) 약 9.4°2θ, 약 10.6°2θ 및 약 13.5°2θ로부터 선택된 피크를 포함하는 XRPD 패턴; (c) 약 13.1°2θ와 약 13.7°2θ 사이에서의 2개의 피크 및 약 16.4°2θ와 약 17.4°2θ 사이에서의 3개의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 또는 (d) 도 13의 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴과 함께 약 88℃의 개시 융점을 특징으로 할 수 있다.
도 14의 TG/DTA 실험에서, 약 0.91당량의 물에 상응하는 2.4%의 중량 손실이 관찰되었다. 이것은 수화물과 일치한다. 따라서, 예를 들어 실시예 10에 따라 제조된 결정질 염은 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염의 수화물을 생성한다.
DVS 실험은 실시예 10에 따라 제조된 염이 10% 내지 90% RH에서 약 0.8% 물 흡수를 갖고 10% RH 미만에서는 물질이 탈수되는 것으로 보인다는 것을 나타냈다. DVS 실험 전과 후에 염의 결정질 형태는 동일하였다. 40℃ 및 75%RH에서 1주일 동안 노출의 안정성 조건 하에서, 염은 XRPD에 의하면 변화되지 않았다. 80℃ 및 주위 습도에서 1주일 후에, 염은 오렌지색 겔로 변화되었고, 주위 광 조건 하에 1주일 후 물질은 XRPD에 의하면 변화되지 않았지만 담황색으로 변하였다. 이러한 안정성 실험 후에 수행된 HPLC 측정은, 순도가 40℃ 및 75% RH에서 1주일 후에 99%에서 98%로 저하되고, 80℃에서 1주일 후에 90%로 저하되고, 주위 광 조건 하에 1주일 후에 97%로 저하되었음을 보여주었다.
설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염의 XRPD 패턴은 설카딘 유리 염기와 나프탈렌-2-설폰산의 XRPD 패턴의 선형 조합이 아니다. 예를 들어, 나프탈렌-2-설폰산은 도 16에서 볼 수 있는 바와 같이 약 5°2θ에서 피크를 갖는다. 이러한 피크는 도 13에 존재하지 않고, 설카딘의 유리 염기 XRPD 패턴은 어떠한 피크도 갖지 않는다. 따라서, 도 13의 XRPD 패턴은 염 출발 물질의 선형 조합이 아니다.
게다가, 독특한 XRPD 회절도 및 DTA 용융 사건은 새로운 고체 형태가 생성되었음을 확인시켜준다. 1H-NMR 스펙트럼은 카운터이온의 화학양론적 존재, 및 유리 염기와 비교하여 가능한 피크 이동을 보여주며, 이는 물질이 개별 성분의 새로운 다형체 또는 용매화물/수화물이 아니라 염이라는 것을 확인시켜 준다.
설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 염의 용해도는 하기의 표 8에 제시되어 있고 실시예 3의 절차에 따라 제조되었다.
[표 8]
Figure 112021098849780-pct00010
상기 실시양태들의 모든 조합은 본 출원에 포함된다.
5. 설카딘 하이드로클로라이드 염의 형태 I
특정 실시양태에서, 본원에는 설카딘 하이드로클로라이드 염의 형태 I이 제공된다. 일부 실시양태에서, 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 염에서 설카딘 대 염산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 염은 설카딘의 모노-하이드로클로라이드 염이다.
설카딘 하이드로클로라이드 염의 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴은 도 17에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 다음의 위치에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다: 11.4, 11.5, 12.3, 13.0, 13.9, 14.8, 16.1, 17.2, 17.4, 17.8, 18.1, 18.6, 19.2, 19.8, 20.0, 20.3, 21.9, 23.6, 23.9, 25.4, 25.5, 27.4 및 28.4°2θ. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 3개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 5개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 7개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 9개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 11개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 모든 피크를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 17.4, 17.8 및 23.9°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 13.9, 20.3 및 21.9°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 17.2 및 18.6°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 11.4, 12.3, 13.0, 13.9, 17.2, 17.4, 17.8, 18.1, 18.6, 19.8, 20.3, 21.9 및 23.9°2θ에서의 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 12.3, 13.0 및 17.8°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 13.9, 17.4 및 23.9°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 20.3 및 21.9°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 도 17에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진다.
설카딘 하이드로클로라이드 염의 형태 I의 대표적인 TG/DTA 열분석도는 도 18에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 약 25℃로부터 약 90℃로 가열시 약 3.1% 중량 손실을 나타내는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 중량 손실은 물의 손실에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 18에 제시된 TG 열분석도와 일치하는 TG 열분석도를 특징으로 하는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 도 18에 제시된 DTA 열분석도와 일치하는 DTA 열분석도를 특징으로 하는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태강 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 10% 내지 약 90%의 상대 습도(RH) 증가에 적용될 때 약 2.2%의 질량 증가를 나타내는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 설카딘 하이드로클로라이드 염의 형태 I은 용매(예를 들어, THF) 중의 설카딘과 염산의 혼합물(약 1:1 몰비)을 일정 기간(예를 들어, 약 72시간) 동안 온도 사이클(예를 들어, 약 5℃와 약 25℃ 사이)에 적용시킴으로써 제조된다.
추가적인 실시양태에서, 설카딘과 염산의 결정질 염(설카딘 하이드로클로라이드로도 지칭됨)이 제공된다. 하이드로클로라이드 염은 다형성이다. 실시예 11은 설카딘과 염산의 결정질 염의 형태 II를 제조하였다. 규모확대시, 설카딘과 염산의 결정질 염의 형태 I이 제공되었다. 형태 I은 약 12.3°2θ 및 약 13.0°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 I에 대한 XRPD 패턴은 약 9.5°2θ 미만의 피크가 결여되어 있다. 또한, 도 17의 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 사용하여 설카딘과 염산의 결정질 염의 형태 I을 특성규명할 수 있다. 도 17의 많은 피크에 상응하는 피크 목록은 표 9에 나와 있다.
[표 9]
Figure 112021098849780-pct00011
도 18의 TG/DTA 실험에서, 형태 I에 대한 약 0.88당량의 물에 상응하는 약 3.1%의 중량 손실이 관찰되었다. 이것은 수화물과 일치한다. 따라서, 예를 들어 실시예 12에 따라 제조된 결정질 염(형태 I)은 설카딘과 염산의 결정질 염의 수화물을 생성한다.
DVS 실험은 실시예 10에 따라 제조된 염이 90% RH에서 약 2.2% 물 흡수를 가진다는 것을 나타냈다. DVS 실험 전과 후에 염의 결정질 형태는 동일하였다. 40℃ 및 75%RH에서 1주일 동안 노출의 안정성 조건 하에, 염은 XRPD에 의하면 변화되지 않았다. 80℃ 및 주위 습도에서 1주일 후에, 염은 오렌지색 겔로 변화되었고, 주위 광 조건 하에서 1주일 후 물질은 XRPD에 의하면 변화되지 않았다. 이러한 안정성 실험 후에 수행된 HPLC 측정은, 순도가 40℃ 및 75% RH에서 1주일 후에 99%에서 98%로 저하되고, 80℃에서 1주일 후에 90%로 저하되고, 주위 광 조건 하에 1주일 후에 변화되지 않았음(99%)을 보여주었다.
상기 실시양태들의 모든 조합은 본 출원에 포함된다.
6. 설카딘 하이드로클로라이드 염의 형태 II
특정 실시양태에서, 본원에는 설카딘 하이드로클로라이드 염의 형태 II이 제공된다. 일부 실시양태에서, 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 염에서 설카딘 대 염산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 염은 설카딘의 모노-하이드로클로라이드 염이다.
설카딘 하이드로클로라이드 염의 형태 II의 대표적인 XRPD 패턴은 도 17a에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 다음의 위치에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다: 10.1, 11.8, 13.5, 15.9, 16.4, 17.5, 17.8, 18.2, 18.4, 19.4, 19.6, 20.3, 20.6, 22.5, 23.5, 24.5, 25.5, 26.5, 26.6, 27.0 및 33.2°2θ. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 3개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 5개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 7개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 9개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 11개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 모든 피크를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 13.5, 19.6 및 20.6°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 10.1, 11.8 및 16.4°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 17.8, 19.4 및 25.5°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 10.1, 11.8, 13.5, 15.9, 16.4, 17.8, 19.4, 19.6, 20.6, 23.5, 25.5, 26.5, 26.6 및 27.0°2θ에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 12.3°2θ에서의 피크를 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 13.0°2θ에서의 피크를 함유하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 11.8, 13.5, 19.6 및 20.6°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 17.8, 19.4 및 25.5°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 23.5 및 26.5°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 12.3°2θ에서의 피크를 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 13.0°2θ에서의 피크를 함유하지 않는다.
일부 실시양태에서,본원에는 도 17a에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘 하이드로클로라이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진다.
일부 실시양태에서, 설카딘 하이드로클로라이드 염의 형태 II는 용매(예를 들어, 2-프로판올과 헵탄의 혼합물) 중의 설카딘과 염산의 혼합물(약 1:1 몰비)을 일정 기간(예를 들어, 약 72시간) 동안 온도 사이클(예를 들어, 주위 온도와 약 40℃ 사이)에 적용시킴으로써 제조된다. 일부 실시양태에, 용매는 2-프로판올과 헵탄의 2:1 v/v 혼합물이다.
형태 II는 약 10.1°2θ, 11.8°2θ, 약 13.5°2θ 및 약 16.4°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하고 약 10.1°2θ에서의 피크와 약 11.8°2θ에서의 피크 사이에서의 피크가 결여되어 있는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 II에 대한 XRD 패턴은 약 9.5°2θ 미만의 피크가 결여되어 있다. 형태 II에 대한 XRD 패턴은 도 17a에 나와 있고, 하기의 표 9a는 도 17a의 특정 피크에 대한 피크 표이다.
[표 9A]
Figure 112021098849780-pct00012
염산은 본원에서 사용된 실험 조건 하에서 액체이기 때문에, 얻어진 고체는 염산과 무정형 설카딘 유리 염기의 혼합물이 아니다. 고체는 설카딘과 염산의 결정질 염이다.
상기 실시양태들의 모든 조합은 본 출원에 포함된다.
7. 설카딘의 헤미-에디셀레이트 염
특정 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 염에서 설카딘 대 에탄-1,2-디설폰산의 몰비는 약 2:1이다. 일부 실시양태에서, 염은 설카딘의 헤미-에탄-1,2-디설폰산 염이다.
설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염의 대표적인 XRPD 패턴은 도 19에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 다음의 위치에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다: 5.6, 11.0, 13.0, 14.1, 14.9, 16.2, 16.8, 17.2, 17.5, 17.8, 18.8, 19.4, 19.6, 20.4, 21.7, 21.8, 22.2, 23.7, 25.1, 25.7, 25.8 및 27.2°2θ. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 3개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 5개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 7개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 9개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 11개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 모든 피크를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 14.1, 17.8 및 23.7°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 5.6 및 14.9°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 11.0 및 13.0°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 5.6, 11.0, 13.0, 14.1, 14.9, 16.2, 17.2, 17.5, 17.8, 18.8, 19.6, 20.4, 21.8 및 23.7°2θ에서의 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 도 19에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진다.
설카딘의 헤미-에디실레이트 염의 대표적인 TG/DTA 열분석도는 도 20에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 약 25℃로부터 약 160℃로 가열시 약 0.4% 중량 손실을 나타내는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 20에 제시된 TG 열분석도과 일치하는 TG 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는, DTA에 의해 특성규명될 때, 개시 온도가 약 211℃인 열적 사건을 나타내는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 열적 사건은 또한 약 213℃의 피크 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 열적 사건은 고체 형태의 용융에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 20에 제시된 DTA 열분석도와 일치하는 DTA 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 10% 내지 약 90%의 상대 습도(RH) 증가에 적용될 때 약 0.5%의 질량 증가를 나타내는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 헤미-에탄-1,2-디설폰산 염은 용매 중의 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 혼합물(약 1:1 몰비)을 일정 기간(예를 들어, 약 72시간) 동안 온도 사이클(예를 들어, 5℃와 약 25℃ 사이)에 적용시킴으로써 제조된다. 다른 실시양태에서, 온도 사이클은 주위 온도와 약 40℃ 사이이다. 일부 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 일부 실시양태에서, 용매는 톨루엔과 헵탄의 혼합물(예를 들어, 2:1 v/v)이다.
추가적인 실시양태에서, 본원에는 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염이 제공된다. 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염의 제조는 실시예 13에 제공되며, 규모확대 제조는 실시예 14에 제공된다. 이러한 결정질 염은 약 5.6°2θ, 약 11.0°2θ, 약 13.0°2θ, 약 14.1°2θ 및 약 14.9°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 도 19의 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 또한 사용하여 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염을 특성규명할 수 있다. 이러한 결정질 염은 특징적인 XRPD 데이터와 함께 또는 없이 약 211℃의 용융 개시 온도를 특징으로 할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염은 약 211℃의 용융 개시 온도 및 (a) 약 5.6°2θ, 약 11.0°2θ, 약 13.0°2θ, 약 14.1°2θ 및 약 14.9°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴 또는 (b) 도 19의 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 도 19의 많은 피크에 상응하는 피크 목록은 표 10에 나와 있다. 설카딘의 결정질 에탄-1,2-디설폰산 염의 용해도는 표 11에 제시되어 있다.
[표 10]
Figure 112021098849780-pct00013
설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염의 XRPD 패턴은 무정형 설카딘 유리 염기 및 에탄-1,2-디설폰산의 XRPD 패턴의 선형 조합이 아니다. 예를 들어, 염은 약 5.6°2θ에서의 피크를 갖는다. 이러한 피크는 도 22에서 볼 수 있는 바와 같이 상응하는 에탄-1,2-디설폰산의 XRPD 패턴에 존재하지 않고, 설카딘의 유리 염기 XRPD 패턴은 어떠한 피크도 갖지 않는다. 따라서, 도 19의 XRPD 패턴은 염 출발 물질의 물리적 혼합물이 아니다. 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염의 용해도는 하기 표 11에 제시되어 있으며 실시예 3의 절차에 따라 제조되었다.
게다가, 독특한 XRPD 회절도 및 DTA 용융 사건은 새로운 고체 형태가 생성되었음을 확인시켜준다. 1H-NMR 스펙트럼은 카운터이온의 약 0.5당량의 존재, 및 유리 염기와 비교하여 가능한 피크 이동을 보여주며, 이는 물질이 개별 성분의 새로운 다형체 또는 용매화물/수화물이 아니라 염이라는 것을 확인시켜 준다.
실시예 14의 염인 도 21의 1H-NMR 스펙트럼에서, 0.5당량의 에탄-1,2-디설폰산이 관찰되었다. 이것은 염에서 설카딘 유리 염기 2당량마다 에탄-1,2-디설폰산 1당량이 있도록 하는 헤미염과 일치한다. 에탄-1,2-디설폰산은 설카딘 유리 염기와의 염을 형성할 수 있는 2개의 산성 기를 갖고 있다. 따라서, 이러한 헤미염에서 2개의 설카딘 유리 염기 분자가 1개의 유리 산 분자와 염을 형성하고 있다.
DVS 실험은 실시예 14에 따라 제조된 염이 90% RH에서 약 0.5% 물 흡수를 가짐을 나타냈다. DVS 실험 전과 후에 염의 결정질 형태는 동일하였다. 40℃ 및 75%RH에서 1주일 동안 노출의 안정성 조건 하에서, 염은 XRPD에 의하면 변화되지 않았다. 80℃ 및 주위 습도 후에 1주일 후에, 염은 XRPD에 의하면 변화되지 않았고, 주위 광 조건 하에서 1주일 후 물질은 XRPD에 의하면 변화되지 않았다. 이러한 안정성 실험 후에 수행된 HPLC 측정은, 순도가 40℃ 및 75% RH에서 1주일 후에 99%에서 98%로 저하되고, 80℃에서 1주일 후에 97%로 저하되고, 주위 광 조건 하에서 1주일 후에 97%로 저하되었음을 보여주었다.
[표 11]
Figure 112021098849780-pct00014
상기 실시양태들의 모든 조합은 본 출원에 포함된다.
8. 설카딘의 모노-에디실레이트 염의 형태 I
특정 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 염에서 설카딘 대 에탄-1,2-디설폰산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 염은 설카딘의 모노-에탄-1,2-디설폰산 염이다. 일부 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I이 제공된다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 설카딘의 모노에디실레이트 염의 수화물이다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 설카딘의 모노에디실레이트 염의 일수화물이다.
설카딘의 모노-에탄-1,2-디설폰산 염(모노-에디실레이트 염)의 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴은 도 26에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 다음의 위치에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다: 9.2, 9.6, 10.4, 12.8, 13.8, 14.2, 14.9, 16.3, 18.8, 18.9, 20.2, 20.8, 21.2, 22.7, 23.3, 24.5, 24.8 및 26.2°2θ. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 3개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 5개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 7개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 9개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 11개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 모든 피크를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 18.8, 20.2 및 21.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 9.2, 10.4 및 13.8°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 9.6, 14.2 및 14.9°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 9.2, 9.6, 10.4, 13.8, 14.2, 14.9, 18.8, 18.9, 20.2, 21.2, 22.7 및 24.8°2θ에서의 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 도 26에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진다.
설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I의 대표적인 TG/DTA 열분석도는 도 27에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 약 25℃로부터 약 150℃로 가열시 약 2.8% 중량 손실 및 약 150℃로부터 약 200℃로 가열시 약 0.5% 중량 손실을 나타내는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 총 중량 손실은 약 1당량의 물의 손실에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 27에 제시된 TG 열분석도와 일치하는 TG 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는, DTA에 의해 특성규명될 때, 개시 온도가 약 244℃인 열적 사건을 나타내는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 열적 사건은 또한 약 273℃의 피크 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 열적 사건은 고체 형태의 분해에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 27에 제시된 DTA 열분석도와 일치하는 DTA 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I의 대표적인 FT-IR 스펙트럼은 도 37a에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 약 3500 cm-1 초과의 피크를 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에는 대략 3556, 1206 및 814 cm-1에서 하나 이상의 피크를 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, FT-IR 스펙트럼은 대략 3556 cm-1에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, FT-IR 스펙트럼은 대략 1206 cm-1에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, FT-IR 스펙트럼은 대략 814 cm-1에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, FT-IR 스펙트럼은 다음의 대략적인 피크들을 포함한다:
Figure 112021098849780-pct00015
일부 실시양태에서, 본원에는 도 37a에 제시된 FT-IR 스펙트럼과 일치하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 본 섹션에 제공된 XRPD 패턴과 FT-IR 스펙트럼 둘 다를 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 고체 형태는 대략 18.8, 20.2 및 21.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고 3500 cm-1 초과의 피크를 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I은 용매 중의 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 혼합물(예를 들어, 약 1:1 몰비)을 일정 기간(예를 들어, 약 48시간) 동안 온도 사이클(예를 들어, 주위 온도와 약 40℃ 사이)에 적용시킴으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
추가적인 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 모노에디실레이트 염이 제공된다. 이러한 염에는, 설카딘 1당량당 에탄-1,2-디설폰산 1당량이 있다. 본원에는, 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I 및 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 II과 같은 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염이 추가로 제공된다. 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I은 실시예 17에 제공되어 있고 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 II는 실시예 18에 제공되어 있다. 추가로 본원에는 모노에디실레이트 설카딘의 수화물이 제공된다. 이러한 수화물은 일수화물 및 이수화물을 포함한다.
설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I은 일수화물이고 약 14.2°2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 모노에디실레이 염의 형태 I은 또한 약 5.2°2θ에서의 피크 없이 약 9.2°2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I은 또한 약 9.0°2θ와 약 9.8°2θ 사이에서의 2개의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I은 또한 약 9.0°2θ와 약 9.8°2θ 사이에서의 2개의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있으며, 여기서 상기 2개의 피크 간의 차이는 약 0.4°2θ이다. 일부 실시양태에서, 2개의 피크 사이의 차이는 0.4°2θ±0.1°2θ이다. 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I은 또한 약 9.2°2θ, 약 9.6°2θ, 약 10.4°2θ, 약 13.8°2θ, 약 14.2°2θ 및 약 14.9°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 도 26의 것과 실질적으로 동일한 XPRD 패턴을 사용하여 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I을 특성규명할 수 있다. 1H-NMR 분광법을 사용하여 에탄-1,2-디설폰산 대 설카딘의 1:1 화학량론을 확인할 수 있다(도 30 참조).
설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I은 또한 약 14.2°2θ에서의 XRPD 피크 및 약 3500cm-1 초과의 피크를 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I은 또한 약 5.2°2θ에서 피크 없이 약 14.2°2θ에서 XRPD 피크, 및 약 3500 cm-1 초과의 피크를 포함하고 추가로 약 1206 cm-1 및 약 814 cm-1에서 하나 이상의 FT-IR 피크를 임의로 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I은 또한 약 9.0°2θ와 약 9.8°2θ 사이에서의 2개의 피크를 갖고 일부 실시양태에서 상기 2개의 피크 사이의 차이가 약 0.4°2θ인 XRPD 패턴 및 약 3500cm-1 초과의 피크를 포함하고 추가로 약 1206cm-1 및 약 814cm-1에서의 하나 이상의 FT-IR 피크를 임의로 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I은 또한 약 9.2°2θ, 약 9.6°2θ, 약 10.4°2θ, 약 13.8°2θ, 약 14.2°2θ 및 약 14.9°2θ에서의 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴 및 약 3500 cm-1 초과의 피크를 포함하고 추가로 1206 cm-1 및 약 814 cm-1에서의 하나 이상의 FT-IR 피크를 임의로 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 3500cm-1 초과에서의 피크는 약 3556cm-1에 있다.
설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I의 TG/DTA 열분석도는 도 27에 도시되어 있다. 상기 도면은 약 2.8%의 질량 손실 및 또한 약 1당량의 물과 일치하는 약 0.5%를 도시한다. 형태 I의 칼 피셔(Karl Fisher) 분석은 3%의 함수량 또는 대략 1당량의 물을 보여주었다. 이것은 1당량의 물에 해당하는 대략 3.2%의 질량 손실을 보여준 TG 데이터와 일치한다. 따라서, 형태 I은 일수화물이다. 244℃의 분해 전에 용융은 관찰되지 않았다. 도 26의 많은 피크에 상응하는 피크 목록은 하기의 표 11A에 나와 있다.
[표 11A]
Figure 112021098849780-pct00016
설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I의 XRPD 패턴은 에탄-1,2-디설폰산과 무정형 설카딘 유리 염기의 XRPD 패턴의 선형 조합이 아니다. 예를 들어, 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I은 도 22의 에탄-1,2-디설폰산 XRPD 패턴에 존재하지 않는 약 9.2°2θ에서의 피크를 가지며, 무정형 설카딘은 피크를 갖지 않는다. 도 26의 XRPD 패턴은 염 출발 물질의 물리적 혼합물이 아니다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 모노-에디실레이트 염의 형태 I은 수성 조건 하에 설카딘의 모노-에디실레이트 염의 형태 II로 전환된다. 설카딘의 모노-에디실레이트 염의 형태 I을 시험하여 그의 열역학적 용해도를 결정하였을 때, 평가된 모든 완충액 시스템에서 높은 용해도(>150 mg/mL)가 관찰되었다(표 11B). XRPD 분석에서는 고체가 관찰되지 않았다. 높은 용해도로 인해 샘플에 대한 HPLC 분석을 수행하지 않았다.
[표 11B]
Figure 112021098849780-pct00017
상기 실시양태들의 모든 조합은 본 출원에 포함된다.
9. 설카딘의 모노-에디실레이트 염의 형태 II
특정 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 염에서 설카딘 대 에탄-1,2-디설폰산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 염은 설카딘의 모노-에탄-1,2-디설폰산 염이다. 일부 실시양태에서, 본원에는 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 II가 제공된다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 설카딘의 모노에디실레이트 염의 수화물이다. 일부 실시양태에서, 형태 II는 설카딘의 모노에디실레이트 염의 이수화물이다.
설카딘의 모노-에탄-1,2-디설폰산 염(모노-에디실레이트 염)의 형태 II의 대표적인 XRPD 패턴은 도 28에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 다음의 위치에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다: 5.2, 9.1, 10.2, 10.8, 11.3, 11.9, 13.6, 14.8, 15.3, 15.7, 16.4, 16.9, 17.6, 18.2, 18.6, 19.2, 19.4, 20.4, 20.6, 20.7, 21.3, 21.9, 22.7, 23.6 및 25.7°2θ. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 3개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 5개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 7개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 9개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 11개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 모든 피크를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 15.7, 16.9 및 23.6°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 5.2, 9.1 및 11.3°2θ에서의 추가로 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 17.6 및 19.2°2θ에서의 추가로 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 5.2, 9.1, 10.2, 10.8, 11.3, 11.9, 13.6, 15.7, 16.9, 17.6, 18.6, 19.2, 20.7, 21.3 및 23.6°2θ에서의 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 도 28에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진다.
설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 II의 대표적인 TG/DTA 열분석도는 도 29에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 약 100℃로부터 약 150℃로 가열시 약 4.9% 중량 손실을 나타내는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 중량 손실은 약 2당량의 물의 손실에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 29에 제시된 TG 열분석도와 일치하는 TG 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는, DTA에 의해 특성규명될 때, 개시 온도가 약 103℃인 제1 열적 사건 및 개시 온도가 약 242℃인 제2 열적 사건을 나타내는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 제1 열적 사건은 또한 약 119℃의 피크 온도를 갖고, 제2 열적 사건은 또한 약 275℃의 피크 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 제1 열적 사건은 탈수에 상응하고, 제2 열적 사건은 고체 형태의 분해에 상응한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 도 29에 제시된 DTA 열분석도와 일치하는 DTA 열분석도를 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 II의 대표적인 FT-IR 스펙트럼은 도 37b에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 약 3500 cm-1 초과의 피크를 포함하지 않는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에는 대략 3374 및 826 cm-1에서 하나 이상의 피크를 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, FT-IR 스펙트럼은 대략 3374 cm-1에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, FT-IR 스펙트럼은 대략 826 cm-1에서의 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, FT-IR 스펙트럼은 다음의 대략적인 피크들을 포함한다:
Figure 112021098849780-pct00018
일부 실시양태에서, 본원에는 도 37b에 제시된 FT-IR 스펙트럼과 일치하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 본 섹션에 제공된 XRPD 패턴과 FT-IR 스펙트럼 둘 다를 특징으로 하는 설카딘의 에탄-1,2-디설폰산 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 고체 형태는 대략 15.7, 16.9 및 23.6°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하고 3500 cm-1 초과의 피크를 포함하지 않는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 II는 용매 중의 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 혼합물(예를 들어, 약 1:1 몰비)을 일정 기간(예를 들어, 약 96시간 또는 적어도 96시간) 동안 온도 사이클(예를 들어, 주위 온도와 약 40℃ 사이)에 적용시킴으로써 제조된다. 일부 실시양태에, 용매는 톨루엔이다.
일부 실시양태에서, 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 II는 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I(설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I를 포함하는 혼합물을 포함)을 에탄올과 물의 혼합물에서 일정 기간(예를 들어, 약 120시간) 동안 슬러리화함으로써 제조된다.
형태 II 결정질 모노에디실레이트 설카딘은 형태 I보다 더 고차의 수화물이고 약 5.2°2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 형태 II 결정질 모노에디실레이트 설카딘은 또한 약 5.2°2θ, 약 9.1°2θ, 약 10.2°2θ, 약 10.8°2θ, 약 11.3°2θ, 약 13.6°2θ 및 약 15.7°2θ에서의 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 도 28과 실질적으로 동일한 XPRD 패턴을 사용하여 형태 II 결정질 모노에디실레이트 설카딘을 특성규명할 수 있다. 1H-NMR 분광법을 사용하여 에탄-1,2-디설폰산 대 설카딘의 1:1 화학량론을 확인할 수 있다(도 31 참조).
형태 II 결정질 모노에디실레이트 설카딘은 약 5.2°2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴 및 약 3500 cm-1 초과의 피크를 포함하지 않고 추가로 약 3374 cm-1 및 약 826 cm-1에서의 하나 이상의 FT-IR 피크를 임의로 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 II 결정질 모노에디실레이트 설카딘은 약 5.2°2θ, 약 9.1°2θ, 약 10.2°2θ, 약 10.8°2θ, 약 11.3°2θ, 약 11.3°2θ, 약 13.6°2θ 및 약 15.7°2θ에서의 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴 및 약 3500 cm-1 초과의 피크를 포함하지 않고 추가로 약 3374 cm-1 및 약 826 cm-1에서의 하나 이상의 FT-IR 피크를 임의로 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 II의 TG/DTA 열분석도는 도 29에 도시되어 있다. 상기 도면은 약 100℃로부터 약 150℃로 약 2당량의 물에 상응하는 약 4.9%의 질량 손실을 도시한다. 형태 II의 칼 피셔 분석은 5%의 함수량 또는 대략 2당량의 물을 보여주었다. 이것은 2당량의 물에 해당하는 대략 4.9%의 질량 손실을 보여준 TG 데이터와 일치한다. 따라서, 형태 II는 이수화물이다. 도 28의 많은 피크에 상응하는 피크 목록은 하기의 표 11C에 나와 있다.
[표 11C]
Figure 112021098849780-pct00019
설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 II의 XRPD 패턴은 에탄-1,2-디설폰산과 무정형 설카딘 유리 염기의 XRPD 패턴의 선형 조합이 아니다. 예를 들어, 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 II는 도 22의 유리 산 XRPD 패턴에 존재하지 않는 약 5.2°2θ에서의 피크를 가지며, 무정형 설카딘은 피크를 갖지 않는다. 도 28의 XRPD 패턴은 염 출발 물질의 물리적 혼합물이 아니다.
설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 II의 열역학적 용해도 데이터는 실시예 25의 표 14에 제공되어 있다.
상기 실시양태들의 모든 조합은 본 출원에 포함된다.
10. 설카딘 하이드로브로마이드 염
특정 실시양태에서, 본원에는 설카딘 하이드로브로마이드 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 염에서 설카딘 대 브롬화수소산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 염은 설카딘의 모노-하이드로브로마이드 염이다.
설카딘 하이드로브로마이드 염의 대표적인 XRPD 패턴은 도 23에 제공되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 다음의 위치에 위치한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21개 또는 모든 피크를 특징으로 하는 설카딘 하이드로브로마이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다: 5.7, 13.0, 14.1, 14.9, 16.2, 17.1, 17.3, 17.9, 18.8, 19.1, 19.7, 20.5, 22.0, 22.4, 23.6, 24.0, 24.9, 25.1, 25.5, 27.5, 28.2 및 30.4°2θ. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 3개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 5개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 7개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 9개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 피크 중 11개를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 형태는 상기 모든 피크를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 대략 17.9, 19.7 및 24.0°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘 하이드로브로마이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 14.1 및 14.9°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 5.7, 13.0 및 16.2°2θ에서의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 대략 5.7, 13.0, 14.1, 14.9, 16.2, 17.1, 17.3, 17.9, 18.8, 19.7, 20.5 및 24.0°2θ에서의 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 도 23에 제시된 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 설카딘 하이드로브로마이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진다.
설카딘 하이드로브로마이드 염의 대표적인 TG/DTA 열분석도는 도 24에 제공되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 약 25℃로부터 약 175℃로 가열시 약 4.3%의 중량 손실을 나타내는 설카딘 하이드로브로마이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다. 일부 실시양태에서, 도 24에 제시된 TG 열분석도와 일치하는 TG 열분석도를 특징으로 하는 설카딘 하이드로브로마이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 도 24에 제시된 DTA 열분석도와 일치하는 DTA 열분석도를 특징으로 하는 설카딘 하이드로브로마이드 염을 포함하는 고체 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 설카딘 하이드로브로마이드 염은 용매(예를 들어, THF) 중의 설카딘과 브롬화수소산의 혼합물(예를 들어, 2-프로판올과 헵탄의 혼합물)을 일정 기간(예를 들어, 약 72시간) 동안 온도 사이클(예를 들어, 주위 온도와 약 40℃ 사이)에 적용시킴으로써 제조된다. 일부 실시양태에, 용매는 2-프로판올과 헵탄의 2:1 v/v 혼합물이다.
다른 실시양태에서, 설카딘과 브롬화수소산의 결정질 염이 제공된다. 설카딘과 브롬화수소산의 결정질 염의 제조는 실시예 15에 기재되어 있다. 이러한 결정질 염은 약 5.7°2θ, 약 13.0°2θ, 약 14.1°2θ, 약 14.9°2θ 및 약 16.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 도 23의 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 또한 사용하여 설카딘과 브롬화수소산의 결정질 염을 특성규명할 수 있다. 도 23의 많은 피크에 상응하는 피크 목록은 표 12에 나와 있다.
브롬화수소산은 본원에서 사용된 실험 조건 하에 액체이기 때문에, 얻어진 고체는 브롬화수소산과 무정형 설카딘 유리 염기의 혼합물이 아니다. 고체는 설카딘과 브롬화수소산의 결정질 염이다.
[표 12]
Figure 112021098849780-pct00020
또한 본원에는, 설카딘의 결정질 염을 포함하는 설카딘의 염을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다. 이러한 약학적 조성물은 본원에 제공된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및 염, 예컨대 결정질 염을 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 경구 투여될 수 있거나, 속방출, 서방출 및 시한 방출 경구 제제를 포함하는 임의의 효과적인 통상적 투여 단위 형태로서 전달되도록 구성될 수 있거나 비경구로, 국소로, 비강으로, 안과적으로, 안구로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
추가로, 본원에 제공된 결정질 염을 포함하는 설카딘 염 및 상기 결정질 염을 포함하는 설카딘 염을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 인간에게 투여함으로써 심방 세동, 조기 심실 수축, 심실 빈맥 및 심실 세동과 같은 상심실성 빈맥성 부정맥을 포함하는 부정맥과 같은 인간의 질환을 치료하기 위한 방법 및 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환은 심방 세동이다.
본원에서 사용되는 바와 같고 달리 명시되지 않는 한, "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 치료적 이점을 포함하나 이에 제한되지 않는 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료적 이점은 치료되는 기저 장애의 근절 또는 호전을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료적 이점은, 기저 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상이 근절 또는 호전되어 비록 환자가 여전히 기저 장애를 앓을 수 있더라도 환자에서 개선이 관찰됨으로써 달성된다.
치료의 "대상체"는 원핵 또는 진핵 세포, 조직 배양물, 조직 또는 동물, 예를 들어 인간을 포함하는 포유동물이다. 치료 대상이 되는 비인간 동물은, 예를 들어, 유인원, 쥣과, 개, 토끼와 같은 토끼과, 가축, 스포츠 동물 및 애완 동물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같고 달리 명시되지 않는 한, "환자"는 인간 대상체이다.
다음의 번호가 매겨진 실시양태가 고려되며 비제한적이다:
조항 1. 설카딘과 모노나프탈렌 염 형성제의 염.
조항 2. 조항 1에 있어서, 모노나프탈렌 염 형성제가 하나 이상의 설폰산 모이어티를 함유하는, 염.
조항 3. 조항 2에 있어서, 모노나프탈렌 염 형성제가 1개의 설폰산 모이어티를 함유하는, 염.
조항 4. 조항 2에 있어서, 모노나프탈렌 염 형성제가 2개의 설폰산 모이어티를 함유하는, 염.
조항 5. 조항 4에 있어서, 2개의 설폰산 모이어티가 동일한 방향족 고리 상에 있는, 염.
조항 6. 조항 1에 있어서, 모노나프탈렌 염 형성제가 유기산인, 염.
조항 7. 조항 6에 있어서, 유기산이 카복실산인, 염.
조항 8. 조항 7에 있어서, 염 형성제가 치환되는, 염.
조항 9. 조항 8에 있어서, 염 형성제가 -OH 기로 치환되는, 염.
조항 8 또는 9에 있어서, 치환이 유기산 기에 대해 오르토인, 염.
조항 11. 조항 4에 있어서, 2개의 설폰산 모이어티가 나프탈렌 염 형성제의 상이한 고리 상에 있는, 염.
조항 12. 설카딘과 염 형성제의 결정질 염으로서, 상기 염 형성제가 황산이 아닌 결정질 염.
조항 13. 설카딘과 설폰산 염 형성제의 결정질 염.
조항 14. 조항 13에 있어서, 설폰산이 방향족이고 하나 이상의 설폰산 모이어티를 함유하는, 결정질 염.
조항 15. 조항 14에 있어서, 방향족 설폰산이 나프틸 모이어티 및 1개 또는 2개의 설폰산 모이어티를 포함하는, 결정질 염.
조항 16. 조항 15에 있어서, 나프틸 모이어티가 추가로 치환되는, 결정질 염.
조항 17. 조항 16에 있어서, 치환기가 하이드록실인, 결정질 염.
조항 18. 조항 13에 있어서, 설폰산이 지방족이고 1개 또는 2개의 설폰산 모이어티를 함유하는, 결정질 염.
조항 19. 설카딘과 황산 이외의 무기산의 결정질 염.
조항 20. 조항 19에 있어서, 설카딘의 염이 할라이드인, 결정질 염.
조항 21. 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 염.
조항 22. 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염.
조항 23. 조항 22에 있어서, 약 4.6°2θ에서 x-선 분말 회절 피크를 포함하는 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염.
조항 24. 조항 22 또는 23에 있어서, 약 4.9°2θ, 약 10.4°2θ, 약 11.7°2θ, 약 12.3°2θ 및 약 15°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 포함하는 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염.
조항 25. 조항 22 내지 조항 24 중 어느 하나에 있어서, 약 244℃의 용융 개시 온도를 갖는 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염.
조항 26. 조항 22에 있어서, 도 1의 x-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염.
조항 27. 조항 26에 있어서, 약 244℃의 용융 개시를 갖는 설카딘과 나프탈렌-1,5-디설폰산의 결정질 염.
조항 28. 설카딘과 염산의 결정질 염의 형태 II.
조항 29. 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 염.
조항 30. 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염.
조항 31. 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 I.
조항 32. 약 3.4°2θ, 약 6.7°2θ, 약 6.9°2θ 및 약 15.4°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 31의 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염.
조항 33. 약 3.4°2θ, 약 6.7°2θ 및 6.9°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 31의 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염.
조항 34. 약 3.4°2θ로부터 선택된 피크 및 약 6.5°2θ와 약 7.1°2θ 사이에서의 2개의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 31의 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염.
조항 35. 약 161℃의 용융 개시 온도를 갖는, 조항 31 내지 조항 34 중 어느 하나의 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염.
조항 36. 도 6의 x-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 29, 조항 30 또는 조항 31의 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염.
조항 37. 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염의 형태 II.
조항 38. 도 17a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는, 조항 28의 결정질 염.
조항 39. 약 5.8°2θ 및 약 8.8°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 37의 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염.
조항 40. 설카딘과 염산의 결정질 염의 형태 I.
조항 41. 약 10.1°2θ, 약 11.8°2θ, 약 13.5°2θ 및 약 16.4°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 28의 결정질 염.
조항 42. 약 9.5°2θ 미만의 피크가 없고 약 10.1°2θ에서의 피크와 약 11.8°2θ에서의 피크 사이에 피크가 없는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 28의 결정질 염.
조항 43. 약 168℃의 용융 개시 온도를 갖는, 조항 37의 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염.
조항 44. 도 9의 것과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 37 또는 조항 43의 설카딘과 1-하이드록시-2-나프토산의 결정질 염.
조항 45. 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 염.
조항 46. 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염.
조항 47. 조항 46에 있어서, 약 9.4°2θ, 약 10.6°2θ, 약 13.3°2θ, 약 13.5°2θ, 약 16.6°2θ, 약 16.9°2θ 및 약 17.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염.
조항 48. 조항 46에 있어서, 약 9.4°2θ, 약 10.6°2θ, 약 13.3°2θ 및 약 13.5°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염.
조항 49. 조항 46에 있어서, 약 9.4°2θ, 약 10.6°2θ 및 약 13.5°2θ로부터 선택된 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염.
조항 50. 약 13.1°2θ와 약 13.7°2θ 사이에서의 2개의 피크 및 약 16.4°2θ와 약 17.4°2θ 사이에서의 3개의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염.
조항 51. 조항 46 내지 조항 50 중 어느 하나에 있어서, 약 88℃의 용융 개시 온도를 갖는 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염.
조항 52. 조항 46 또는 조항 51에 있어서, 도 13의 것과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 설카딘과 나프탈렌-2-설폰산의 결정질 염.
조항 53. 설카딘과 하이드로클로라이드의 염.
조항 54. 설카딘과 하이드로클로라이드의 결정질 염.
조항 55. 약 12.3°2θ 및 약 13.0°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 40의 설카딘 하이드로클로라이드의 결정질 염.
조항 56. 조항 54 또는 조항 55에 있어서, 도 17과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 설카딘 하이드로클로라이드의 결정질 염.
조항 57. 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 염.
조항 58. 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염.
조항 59. 조항 58에 있어서, 약 5.6°2θ, 약 11.0°2θ, 약 13.0°2θ, 약 14.1°2θ 및 약 14.9°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염.
조항 60. 조항 58에 있어서, 도 19와 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염.
조항 61. 조항 58 내지 조항 60 중 어느 하나에 있어서, 약 211℃의 용융 개시 온도를 갖는 설카딘과 에탄-1,2-디설폰산의 결정질 염.
조항 62. 설카딘과 브롬화수소산의 염.
조항 63. 설카딘과 브롬화수소산의 결정질 염.
조항 64. 조항 63에 있어서, 약 5.7°2θ, 약 13.0°2θ, 약 14.1°2θ, 약 14.9°2θ 및 약 16.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 설카딘과 브롬화수소산의 결정질 염.
조항 65. 조항 63에 있어서, 도 23과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 설카딘과 브롬화수소산의 결정질 염.
조항 66. 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 나프탈렌-2-설폰산, 염산, 에탄-1,2-디설폰산 또는 브롬화수소산으로부터 선택된 염 형성제와 설카딘의 염.
조항 67. 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 나프탈렌-2-설폰산, 염산 또는 브롬화수소산으로부터 선택된 염 형성제와 설카딘의 결정질 염.
조항 68. 조항 1 내지 조항 67 또는 조항 72 내지 조항 88 중 어느 하나의 설카딘 염 조성물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
조항 69. 조항 68의 약학적 조성물의 약학적 유효량을 이용하여 부정맥을 치료하는 방법으로서, 이러한 조성물을 부정맥의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
조항 70. 조항 1 내지 조항 67 또는 조항 72 내지 조항 88 중 어느 하나의 설카딘 염의 약학적 유효량을 이용하여 부정맥을 치료하는 방법으로서, 이러한 염을 부정맥의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
조항 71. 조항 69 또는 조항 70에 있어서, 부정맥이 상심실성 빈맥성 부정맥, 조기 심실 수축, 심실 빈맥 및 심실 세동으로부터 선택되는, 방법.
조항 72. 염이 수화물인, 조항 45 내지 조항 52 중 어느 하나의 염.
조항 73. 약 9.5°2θ 미만의 피크가 없는, 조항 54의 결정질 염의 형태 I.
조항 74. 염이 수화물인, 조항 53 내지 조항 56 중 어느 하나의 염.
조항 75. 약 3.4°2θ에서 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 31의 결정질 염.
조항 76. 설카딘의 모노에디실레이트 염.
조항 77. 조항 76의 결정질 설카딘 염.
조항 78. 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I.
조항 79. 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 일수화물.
조항 80. 약 14.2°2θ에서 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 76 내지 조항 79 중 어느 하나의 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염.
조항 81. 약 9.2°2θ, 약 9.6°2θ, 약 10.4°2θ, 약 13.8°2θ, 약 14.2°2θ 및 약 14.9°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는, 조항 76 내지 조항 79 중 어느 하나의 결정질 모노에디실레이트.
조항 82. 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 II.
조항 83. 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 수화물.
조항 84. 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 이수화물.
조항 85. 약 5.2°2θ에서 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 조항 82 내지 84 중 어느 하나의 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염.
조항 86. 약 5.2°2θ, 약 9.1°2θ, 약 10.2°2θ, 약 10.8°2θ, 약 11.3°2θ 및 약 13.6°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염.
조항 87. 조항 76의 수화물.
조항 88. 조항 87에 있어서, 몰 수화(molar hydration)가 1보다 큰, 수화물.
실시예
실시예 1 - 분석 방법
3과 35°2θ 사이에서 샘플을 스캐닝하면서 PIXcel 검출기(128개 채널)를 갖는 PANalytical X'pert pro에서 XRPD 분석을 수행하였다. 재료를 샘플을 지지하기 위해 Mylar 중합체 필름을 갖는 다중웰 플레이트에 부하하였다. 그 다음, 다중웰 플레이트를 회절계에 넣고 40kV/40mA 발생기 설정을 사용하는 전송 모드(단계 크기 0.0130°2θ, 단계 시간 18.87초)에서 실행되는 Cu K 방사선(α1 λ = 1.54060 Å, α2 = 1.54443 A, β = 1.39225 A, α1: α2 비 = 0.5)을 사용하여 분석하였다. HighScore Plus 4.7 데스크탑 애플리케이션(PANalytical, 2017)을 사용하여 데이터를 가시화하고 이미지를 생성하였다.
대략 5 mg의 재료를 개방 알루미늄 팬에 칭량해 넣고, 동시적 열중량/시차 열 분석기(TG/DTA)에 부하하고 실온에서 유지시켰다. 그 다음, 샘플을 20℃로부터 400℃까지 10℃/분의 속도로 가열하였으며, 이 시간 동안 샘플 중량의 변화를 임의의 시차 열 사건(differential thermal event: DTA)에 따라 기록하였다. 질소는 300 cm3/분의 유속에서 퍼지 가스로서 사용하였다.
1H-NMR 실험은 양성자의 경우에 500.12MHz에서 작동하는 DCH 냉동프로브(cryoprobe)가 장착된 Bruker AVIIIHD 분광계에서 수행하였다. 실험은 중수소화된 DMSO에서 수행하였으며, 각 샘플은 약 10 mM 농도로 제조하였다. pH -2와 16 사이에서 작동하는 미세전극을 갖는 Hanna H12210 pH 측정기를 사용하여 용액의 pH를 측정하였다.
다음의 매개변수를 사용하여 Dionex Ultimate 3000 기기에서 HPLC 분석을 수행하였다.
컬럼: Phenomenex Luna C18, 150x4.6mm, 5㎛
컬럼 온도: 30℃
이동상 A: 0.2% 인산
이동상 B: 메탄올
희석제: 50:50 MeOH:H2O
실행 시간: 12분
유속: 1.0mL/분
주입 용적: 5μL
검출: 237nm
구배:
Figure 112021098849780-pct00021
실시예 2 - 유리 염기의 제조 및 스크리닝
설카딘 설페이트 삼수화물을 에틸 아세테이트(16용적) 및 포화 중탄산나트륨 용액(16용적)에 용해시켰다. 2상 용액을 분리 깔때기로 옮기고 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 오일을 진공 하에 주위 온도에서 약 3시간 동안 건조시켰다. 도 4는 생성된 무정형 설카딘 유리 염기의 XRPD 패턴이다. 모든 경우에, 하기에 상세히 설명되어 있는 초기 스크리닝 작업을 10mg의 설카딘 유리 염기에서 수행하였다. 모든 XRPD 회절도는 설카딘 설페이트 삼수화물, 설카딘 유리 염기 및 관련 카운터이온과 비교하였으며 뚜렷이 구별되는 것으로 밝혀졌다.
실시예 3 - 용해도
20 mM 완충액을 pH 1.2(HCl/KCl), pH 3.0(HCl/글리신), pH 4.0(시트르산/시트르산나트륨) 및 pH 7.4(인산칼륨 일염기성/NaOH)로 제조하였다. 0.5mL의 각 완충액에 적절한 염을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리의 pH를 측정하고, 필요한 경우 0.2M 완충액 성분(예를 들어, 0.2M HCl(수성))을 사용하여 원하는 pH(즉, 완충액의 초기 pH)로 다시 조정하였다. 샘플을 주위 온도에서 약 72시간 동안 슬러리화하였다.
이 시간 후에, 고체가 잔류한다면, 필요한 경우 0.2M 완충액 성분을 사용하여 pH를 원하는 pH로 다시 조정하였다. 고체가 잔류하지 않는다면, 필요한 경우 0.2M 완충액 성분을 사용하여 pH를 원하는 pH로 다시 조정하기 전에, 추가의 고체를 첨가하여 슬러리를 개질하였다. 그 다음, 모든 샘플을 농도에 대해 HPLC로 분석하기 전에 추가 2시간 동안 슬러리화하였다.
실시예 4 - 나프탈렌-1,5-디설폰산 염
설카딘 유리 염기에 나프탈렌-1,5-디설폰산(1.05당량) 및 아세톤(20용적)을 첨가하였다. 샘플을 약 72시간 동안 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켜 백색 및 오렌지색 고체를 남겼다.
물질은 XRPD에 의하면 결정질이었다. TG에서는 분해까지 2.9%의 질량 손실이 있었고 DTA에서는 개시 온도가 243℃인 용융 사건이 있었다. 1H-NMR에서 나프탈렌-1,5-디설폰산(1.0당량)이 관찰되었으며 유의한 용매는 관찰되지 않았다. 용해도는 pH 1.2 완충액 중에서 1.6 mg·mL-1이고, pH 3.0 완충액 중에서 0.7 mg·mL-1이고, pH 4.0 완충액 중에서 1.0 mg·mL-1이고, pH 7.4 완충액 중에서 6.9 mg·mL-1이었다(표 3). .
실시예 5 - 나프탈렌-1,5-디설폰산 염 규모확대
설카딘 유리 염기(200mg)에, 2mL의 아세톤 및 169.8mg의 나프탈렌-1,5-디설폰산(1.05당량)을 첨가하였다. 샘플을 실시예 16에 따라 온도 순환시켰다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하고 약 15분 동안 여과 건조시켰다. 도 1은 본 실시예로부터의 XRPD 패턴을 도시한다. 도 1은 상기 염의 XRPD 패턴이며, 이는 이 염이 결정질임을 나타낸다. 피크 표는 표 2에 나와 있다. TG에서는 분해까지 질량 손실이 없었고 DTA에서는 개시 온도가 244℃인 용융 사건이 있었다(도 2). 1H-NMR에서 나프탈렌-1,5-디설폰산은 1:1에서 관찰되었으며, 유의한 용매는 관찰되지 않았다(도 3). 용해도는 pH 1.2 완충액 중에서 1.6 mg·mL-1이고, pH 3.0 완충액 중에서 0.7 mg·mL-1이고, pH 4.0 완충액 중에서 1.0 mg·mL-1이고 pH 7.4 완충액 중에서 6.9 mg·mL-1인 것으로 측정되었다(표 3).
실시예 6 - 1-하이드록시-2-나프토산 염 형태 I
설카딘 유리 염기에 THF(1.05당량) 및 에틸 아세테이트(20용적) 중의 1M 1-하이드록시-2-나프토산 스톡 용액을 첨가하였다. 샘플을 약 72시간 동안 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시킨 다음, 약 24시간 동안 냉장고에 넣어 갈색 고체를 남겼다.
물질은 XRPD에 의하면 결정질이었고(도 6), 표 4에 상세히 설명된 위치에서 피크를 가졌다. TG에서는 분해까지 3.5% 질량 손실(1.3당량 물)이 있었고, DTA에서는 개시 온도가 161℃인 단일 용융이 있었다(도 7). 1-하이드록시-2-나프토산(1.0당량)가 1H-NMR에서 관찰되었으며 유의한 용매는 관찰되지 않았다(도 8).
실시예 7 - 1-하이드록시-2-나프토산 염 형태 II
설카딘 유리 염기에 THF(1.05당량) 및 톨루엔(20용적) 중 1M 1-하이드록시-2-나프토산 스톡 용액을 첨가하였다. 샘플을 약 72시간 동안 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시킨 다음, 약 24시간 동안 냉장고에 넣어 두었다. 샘플을 함유하는 바이알을 뚜껑을 닫지 않은 상태로 두어 용매를 증발시켜 백색 및 갈색 고체를 남겼다.
물질은 XRPD에 의하면 결정질이었다. TG에서는 분해까지 1.1%의 질량 손실이 있었고 DTA에서는 개시 온도가 166℃인 단일 용융 사건이 있었다. 1H-NMR에서 1-하이드록시-2-나프토산(1.0당량)이 관찰되었으며 유의한 용매는 관찰되지 않았다.
실시예 8 - 형태 II에 대한 1-하이드록시-2-나프토산 염 규모확대
200 mg의 설카딘 유리 염기에 톨루엔 2mL 및 THF 중의 1-하이드록시-2-나프토산의 1M 용액 457마이크로리터를 첨가하였다. 샘플을 실시예 16에 따라 온도 순환시켰다. 고체를 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하고 약 15분 동안 여과 건조시켰다.
물질은 XRPD에 의하면 결정질이었고(도 9), 표 5에 설명된 위치에서 피크를 가졌다. TG에서는 분해까지 질량 손실이 없었고 DTA에서는 개시 온도가 약 168℃인 단일 용융 사건이 있었다(도 10). 1-하이드록시-2-나프토산(1.0당량)은 1H-NMR에서 관찰되었으며 유의한 용매는 관찰되지 않았다(도 11). 용해도는 pH 1.2 완충액 중에서 16.8 mg·mL-1이고, pH 3.0 완충액 중에서 4.2 mg·mL-1이고, pH 4.0 완충액 중에서 6.1 mg·mL-1이고 pH 7.4 완충액 중에서 0.2 mg·mL-1인 것으로 측정되었다(표 6).
실시예 9 - 나프탈렌-2-설폰산 염
설카딘 유리 염기에 THF(1.05당량) 및 에틸 아세테이트(20용적) 중의 1M 나프탈렌-2-설폰산 스톡 용액을 첨가하였다. 샘플을 약 72시간 동안 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다. 헵탄(10용적)을 첨가하고, 샘플을 약 24시간 동안 냉장고에 넣어 두었다. 샘플을 함유하는 바이알을 뚜껑을 닫지 않은 상태로 두어 용매를 증발시켜 백색 및 오렌지색 고체를 남겼다.
물질은 XRPD에 의하면 결정질이었다. TG에서는 분해까지 2.6% 질량 손실(10당량 물)이 있었고 DTA에서는 개시 온도가 95℃인 단일 용융 사건이 있었다. 1H-NMR에서 나프탈렌-2-설폰산(1.0당량)이 관찰되었으며 유의한 용매는 관찰되지 않았다.
실시예 10 - 나프탈렌-2-설폰산 염 규모확대
200mg의 설카딘 유리 염기에 톨루엔 2mL 및 THF 중의 나프탈렌-2-설폰산의 1M 용액 457마이크로리터를 첨가하였다. 샘플을 실시예 16에 따라 온도 순환시켰다. 고체를 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하고 여과 건조시켜 백색 고체를 얻었다.
물질은 XRPD에 의하면 결정질이었고(도 13) 표 7에 상세히 기술된 위치에서 피크를 가졌다. TG에서는 분해까지 2.4% 질량 손실(약 1.0당량 물)이 있었고 DTA에서는 개시 온도가 88℃인 단일 흡열 사건이 있었다(도 14). 1H-NMR에서 나프탈렌-2-설폰산(1.0당량)이 관찰되었으며 유의한 용매는 관찰되지 않았다(도 15). 용해도는 pH 1.2 완충액 중에서 23.6 mg·mL-1이고, pH 3.0 완충액 중에서 10.3 mg·mL-1이고, pH 4.0 완충액 중에서 18.9 mg·mL-1이고 pH 7.4 완충액 중에서 5.9 mg·mL-1인 것으로 측정되었다(표 8).
실시예 11 - 염산 염(형태 II)
설카딘 유리 염기에 THF(1.05당량), 2-프로판올(20용적) 및 헵탄(10용적) 중 1M HCl 스톡 용액을 첨가하였다. 샘플은 약 72시간 동안 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다. 추가의 헵탄(20용적)을 첨가하고 샘플을 약 24시간 동안 냉장고에 넣어 백색 고체를 남겼다. 물질은 XRPD에 의하면 결정질이었다(도 17a).
실시예 12 - 염산 염 규모확대(형태 I)
200mg의 설카딘 유리 염기에, THF 2 mL 및 THF 중 염산의 1M 용액 457마이크로리터를 첨가하였다. 샘플을 실시예 16에 따라 온도 순환시켰다. 고체를 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하고 여과 건조시켜 백색 고체를 얻었다.
물질은 XRPD에 의하면 결정질이었고(도 17) 표 9에 상세히 기재된 위치에서 피크를 가졌다. TG에서 약 0.88당량의 물에 해당하는 3.1% 질량 손실이 있었다(도 18). 1H-NMR에서 용매 피크는 관찰되지 않았다(도 18a).
실시예 13 - 에탄-1,2-디설폰산 염
설카딘 유리 염기에 THF(1.05당량), 톨루엔(20용적) 및 헵탄(10용적) 중 1M 에탄-1,2-디설폰산 스톡 용액을 첨가하였다. 샘플을 72시간 동안 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다. 추가의 헵탄(20용적)을 첨가하고 샘플을 약 24시간 동안 냉장고에 넣어 백색 고체를 남겼다.
물질은 XRPD에 의하면 결정질이었다. TG에서는 분해까지 1.4%의 질량 손실이 있었고 DTA에서는 개시 온도가 201℃인 단일 용융 사건이 있었다. 1H-NMR에서 에탄-1,2-디설폰산(0.6당량)이 관찰되었으며 유의한 용매는 관찰되지 않았다.
실시예 14 - 에탄-1,2-디설폰산 염 규모확대
200 mg의 설카딘 유리 염기에, 톨루엔 2 mL 및 THF 중의 1M 에탄-1,2-디설폰산 용액 218 μL(0.55 당량)을 첨가하였다. 샘플을 실시예 16에 따라 온도 순환시켰다. 고체를 부흐너 깔때기를 사용하여 여과 건조시켜 백색 고체를 얻었다.
물질은 XRPD에 의하면 결정질이었고(도 19) 표 10에 상세히 기재된 위치에서 피크를 가졌다. TG에서는 분해까지 질량 손실이 없었고 DTA에서는 개시 온도가 211℃인 단일 용융 사건이 없었다(도 20). 1H-NMR에서 에탄-1,2-디설폰산(0.5당량)이 관찰되었으며, 유의한 용매는 관찰되지 않았다(도 21). 용해도는 pH 1.2 완충액 중에서 41.1 mg·mL-1이고, pH 3.0 완충액 중에서 46.3 mg·mL-1이고, pH 4.0 완충액 중에서 36.1 mg·mL-1이고 pH 7.4 완충액 중에서 18.9 mg·mL-1인 것으로 측정되었다(표 11).
실시예 15 - 브롬화수소산 염
설카딘 유리 염기에 THF(1.05당량), 2-프로판올(20용적) 및 헵탄(10용적) 중 1M HBr 스톡 용액을 첨가하였다. 샘플을 약 72시간 동안 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다. 추가의 헵탄(20용적)을 첨가하고 샘플을 약 24시간 동안 냉장고에 넣어 두었다. 샘플을 함유하는 바이알을 뚜껑을 닫지 않은 상태로 두어 용매를 증발시켜 주황색 고체를 남겼다.
물질은 XRPD에 의하면 결정질이었고(도 23) 표 12에 상세히 기재된 위치에서 피크를 가졌다. TG에서는 분해까지 4.3% 질량 손실이 있었고 DTA에서는 용융 사건이 없었다(도 24). 1H-NMR에 의하면 유의한 용매는 존재하지 않았다(도 25).
실시예 16 - 실시예 5, 실시예 8, 실시예 10, 실시예 12 및 실시예 14의 온도 순환
다음의 방법을 사용하여 교반하면서 온도를 순환시켰다:
1. 25℃에서 1시간 동안 유지
2. 0.1℃/분으로 5℃까지 냉각
3. 5℃에서 1시간 동안 유지
4. 0.1℃/분으로 25℃까지 가열
5. 총 72시간 동안 5℃에서 샘플 제거를 반복한다.
실시예 17 - 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I의 제조
약 3g의 설카딘 유리 염기를 함유하는 용액에, 45mL의 톨루엔을 첨가하여 용액을 형성하였다. 상기 용액에 약 6.85mL(1.05당량)의 1M 에탄-1,2-디설폰산 스톡 용액(에탄-1,2-디설폰산 이수화물은 THF에서 사용되었다)을 첨가하여 고무-유사 고체를 형성하였다. 용액을 약 24시간 동안 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다. 24시간 후, 소량의 백색의 자유 유동성 고체가 플라스크에서 관찰되었고, 큰 덩어리의 백색 고무-유사 물질이 플라스크에서 관찰되었다. 두 물질 모두 XRPD에 의하면 주로 무정형인 것으로 나타났다(도 32에서 회절 패턴 LNB15318-53-1-슬러리 및 LNB15318-53-1-벌크). 이어서, 물질을 추가로 24시간 동안 온도 순환시켰다. 48시간 후, 자유 유동성 회백색 분말과 회백색 고체 덩어리의 혼합물이 플라스크에서 관찰되었다. XRPD 분석을 위해 자유 유동성 물질의 분취량을 수집하였고, 패턴은 도 33에서 볼 수 있다(회절 패턴 LNB15318-53-1-48시간). 물질을 부흐너 여과를 사용하여 여과하고 주위 온도에서 약 24시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 건조된 물질을 수집하고 칭량하고 XRPD에 의해 분석하였다(도 26 및 도 33에서 회절 패턴 LNB15318-53-1-건조). 형태 I에 대한 피크 목록은 회절 패턴 LNB15318-53-1-건조를 사용하여 생성되었다.
설카딘의 무정형 모노에디실레이트 염: 모노에디실레이트 염의 다형체 스크리닝 동안, 재료의 뱃치를 실험을 수행하기 전에 동결건조시켰다. 동결건조 후 물질은 고체가 아니라 투명한 무색 고무인 것으로 보였다. 고무에 대해 1H NMR 분석을 수행하였으며 이는 물질이 여전히 모노-에디실레이트 염이라는 것을 확인시켜 주었다.
실시예 18 - 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 II의 제조
약 4g의 설카딘 유리 염기를 함유하는 용액에, 60mL의 톨루엔을 첨가하여 용액을 형성하였다. 상기 용액에 9.34mL(1.05당량)의 1M 에탄-1,2-디설폰산 스톡 용액(에탄-1,2-디설폰산 이수화물은 THF에서 사용되었다)을 첨가하여 고무-유사 고체를 형성하였다. 샘플을 교반하면서 약 96시간 동안 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다. 자유 유동성 회백색 분말이 관찰되었다. 습윤한 고체의 샘플을 XRPD로 분석하였다. 물질은 모노-에디실레이트 형태 I 및 현재 형태 II로 지칭되는 것의 혼합물인 것으로 나타났다(도 34의 회절 패턴 LNB1919-44-1). 고체를 부흐너 여과를 통해 단리하고 진공 하에 주위 온도에서 밤새 건조시켰다. 건조된 물질을 수집하고 100mL 듀란 플라스크(Duran flask)로 옮겼다. 40 mL의 EtOH/물(0.4 aw)을 첨가하여 이동성 슬러리를 형성하였다. 이어서, 슬러리를 주위 온도에서 교반 막대를 사용하여 약 120시간 동안 교반하였다. 물질의 분취량을 취하여 XRPD에 의해 분석하였다(도 28 및 도 35의 회절 패턴 LNB1919-44-3). 물질은 모노-에디실레이트 형태 II로서 식별되었다. 벌크 물질을 부흐너 여과를 통해 단리하고 진공 하에 주위 온도에서 약 24시간 동안 건조시켰다. 건조된 물질을 XRPD에 의해 분석하였고(도 35의 회절 패턴 LNB1919-44-3-건조), 이는 또한 상기 건조된 물질이 형태 II라는 것을 보여주었다. 형태 II에 대한 피크 목록은 회절 패턴 LNB1919-44-3-건조를 사용하여 생성되었다.
실시예 19 - 참조 패턴 제조 - 설카딘의 결정질 모노에디실레이트 염의 형태 I
약 100mg의 설카딘 유리 염기를 2mL의 톨루엔에 용해시켰다. 여기에 229μL의 1M 에탄-1,2-디설폰산 스톡 용액(에탄-1,2-디설폰산 이수화물은 THF에 사용되었다)을 첨가하였다. 샘플을 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다. 약 24시간 후에 물질의 분취량을 수집하고 24시간 동안 추가로 온도를 순환시켰다. 물질의 분취량을 취하여 XRPD에 의해 분석하였다. 독특한 결정 패턴이 관찰되었다. 도 32에서 패턴, LNB15318-51-1 48시간은 모노-에디실레이트 형태 I을 나타냈다.
실시예 20 - 참조 패턴 제조 - 결정질 모노에디실레이트 설카딘 염의 형태 II
형태 II는 형태 I의 GVS 특성규명 동안 처음 관찰되었다. 형태 I의 GVS 분석 후 수집된 물질을 XRPD에 의해 분석하였다. 새로운 패턴(형태 II을 나타냄)이 관찰되었으며, 이는 더 높은 수준의 수화물이 형성되었음을 나타낸다. 도 34에서 XRPD 참조는 "LNB15318-53-1-GVS후"이다.
실시예 21 - 실시예 20에 대한 GVS(중량측정 증기 흡착)
약 26mg의 형태 I을 메쉬 증기 흡착 저울 팬에 넣고 Hiden Analytical에 의한 IGASorp 수분 흡착 분석 저울에 부하하였다. 25℃에서 안정한 중량이 달성될 때까지(98% 단계 완료, 최소 단계 길이 30분, 최대 단계 길이 60분) 각 단계에서 샘플을 유지하면서 샘플을 40 내지 90% 상대 습도(RH)로부터 10% 증가하는 램핑(ramping) 프로파일에 적용하였다. 흡착 사이클의 완료 후, 동일한 절차를 사용하여 샘플을 0% RH까지 건조시키고 마지막으로 40% RH의 출발점으로 돌려보냈다. 두 사이클을 수행하였다. 흡착/탈착 사이클 동안의 중량 변화를 플롯팅하여 샘플의 흡습 성질을 결정하였다. GVS 분석 후 수집된 물질을 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 22 - KF 분석
KF 분석을 위한 약 30mg의 물질을 사전 칭량된 유리 바이알에 칭량해 넣었다. 그 다음, 물질을 히드라날 용액을 함유하는 KF 전기량계의 적정 셀에 첨가하였다. 셀에 첨가된 물질의 질량을 결정하기 위해 고체를 첨가한 후, 빈 바이알을 다시 칭량하였다. 그 다음, 샘플을 적정하였다. 분석은 이중으로 수행하고 결과의 평균을 계산하였다.
실시예 23 - 설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II의 단결정 X선 분석
설카딘의 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II의 단결정 X선 분석은 Agilent Supernova 단결정 X-선 회절계를 사용하여 밀봉된 튜브에 의해 생성된 Mo Kα 방사선(λ = 0.71073 A)을 사용하여 120K에서 수행했다. 모든 데이터는 단사정계 공간군 P21/n (a = 10.2443(2)Å, b = 29.9171(6)Å, c = 10.8406(3)Å; β = 103.375(2)°, 용적 = 3232.31(13) Å3, Z = 4, Z' = 1)에서 축소, 해결 및 정제하였다. 최종 모델은 2θ 범위 5.622 내지 65.972°에 걸쳐 123397(11798 고유) 반사를 사용하여 구축하였으며, 5.79%의 R1(I> (2σI)) 값을 반환하여 설카딘의 예상 구조를 확인하였다. 비대칭 단위(도 36)는 하나의 1-하이드록시-2-나프토산 카운터이온과 회합된 하나의 완전한 설카딘 분자(1:1, 설카딘: 카운터이온 비)를 함유하는 것으로 나타났다. 염의 형태 II와 일치하는 특징적인 실험 XRPD 2Θ 회절도를 120K에서 수집된 데이터를 사용하여 계산하였다. 결정 데이터는 표 13에 나타낸다.
[표 13]
Figure 112021098849780-pct00022
실시예 24 - 설카딘의 모노에디실레이트 염의 형태 I 및 형태 II의 적외선 분광법
적외선 분광법은 Bruker ALPHA P 분광계에서 수행하였다. 분광계 플레이트의 중앙에 충분한 재료를 넣고 다음의 매개변수를 사용하여 스펙트럼을 얻었다.
해상도: 4cm-1
배경 스캔 시간: 16 스캔
샘플 스캔 시간: 16 스캔
데이터 수집: 4000 내지 400cm-1
결과 스펙트럼: 투과율
소프트웨어: OPUS 버전 6
FT-IR 스펙트럼은 도 37a(형태 I), 도 37b(형태 II) 및 도 37c(오버레이)에 도시되어 있다.
실시예 25 - 선택된 염 형태의 열역학적 용해도 평가
설카딘 설페이트 삼수화물, 나프토에이트 형태 II(즉, 1-하이드록시-2-나프토산 염의 형태 II) 및 모노-에디실레이트 염의 형태 II의 열역학적 용해도를 다음의 매질에서 측정하였다: 0.9% 염화나트륨 용액 및 물 중의 5% 덱스트로스.
절차: 1mL의 선택된 배지에 적절한 염을 약 10 mg 분취량으로 첨가하여 이동성 슬러리를 형성하였다. 관찰된 슬러리를 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 샘플을 수집하고 pH를 기록하였다. 추가의 고체를 샘플에 첨가하였고, 여기서 투명한 용액이 관찰되었다. 샘플을 주위 온도에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. 샘플의 pH를 24시간 후에 기록하였다. 샘플을 원심분리를 통해 여과하고, 관찰된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 모액은 HPLC 분석을 위해 제출하였다.
열역학적 용해도 결과는 표 14에 열거되어 있다.
[표 14]
Figure 112021098849780-pct00023
실시예 26 - 설카딘 염 PK 분석
재료 및 방법:
본 연구의 약동학적 목적은 설카딘 설페이트 염, 설카딘 나프토에이트 염 또는 설카딘 모노-에디실레이트 염(형태 II)을 약동학적 연구 동안 수컷 개에게 경구 캡슐 투여 또는 정맥내(IV) 주입한 후 설카딘에 대한 노출을 평가하는 것이었다.
비-나이브(naive) 비글 개를 단식시켰다. 투여 제형(경구[PO] 캡슐 및 정맥내 [IV] 주입)을 투여 전날에 제조하였다. IV 제형은 10mM 글리신(3.0 ± 0.1로 조정된 pH), 3% 만니톨, 주사용 멸균수(USP) 중 적량으로 제조하고, 0.22㎛ PVDF 필터를 통해 여과하고 투여 전에 적어도 30분 동안 교반하였다. 캡슐 용량을 투여 전날에 활성 약학적 성분 분말로서 적절한 수의 크기 12 젤라틴 캡슐에 캡슐화하였다.
경구 투여는 경구 캡슐 투여에 의해 1일차에 1회였고; IV 투여는 대략 45(± 2분)에 걸친 IV 주입에 의해 1일차에 1회였다.
경구 투여된 동물에 대한 혈액 샘플을 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24 및 36시간차에 수집하였다. IV 투여된 동물에 대한 혈액 샘플을 주입 시작 후 대략 0.33, 0.75(주입 종료), 1.5, 3, 6, 9, 12, 18 및 24시간차에 수집하였다.
혈액 샘플을 10분 동안 3,200 RPM에서 냉장(2℃ 내지 8℃) 조건 하에 원심분리하고, 생성된 혈장을 2개의 분취량(150 μL 및 나머지)으로 나눈 다음, 동결시키고 생물학적 분석을 위해 운송하였다. 혈장 샘플은 사이톡스랩 노스 아메리카(Citoxlab North America)(캐나다 퀘벡주 라발)에 의해 설카딘 농도에 대해 분석되었다.
설카딘 설페이트 염, 설카딘 모노-에디실레이트 염, 또는 설카딘 나프토에이트 염 처리된 동물로부터의 개별 설카딘 혈장 농도 시간 프로파일을 모델-독립적 방법을 사용하여 분석하였다(Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. 2nd ed. New York: Marcel Dekker , Inc., 1982:409-17). 1일차에 각 동물에 대한 약동학적 매개변수를 얻고/계산하였다.
결과 - 혈장 수준
설카딘의 단일 경구 투여 후, Cmax 값은 설페이트 염 제형 그룹의 경우에2820ng/mL(도 38a)였고, 모노-에디실레이트 염 제형 그룹의 경우에 4570ng/mL(도 38b)였다. 평균 약동학적 매개변수는 각 그룹의 모든 동물의 데이터를 사용하여 계산하였다. 경구 모노-에디실레이트 그룹에 대한 값은, 이상치인 것으로 보이며 투여 오류를 반영할 수 있는 동물 2001(도 38b)을 포함하였다. 동물 2001로부터의 데이터가 없다면, 모노에디실레이트 염 제형 그룹에 대한 Cmax 값은 4570ng/mL보다 높았을 것이다. 중간 피크 설카딘 혈장 농도는 설카딘 설페이트 염 제형 그룹의 경우에 투여 후 2시간차(Tmax 2hr)까지 및 모노-에디실레이트 염 제형 그룹의 경우에 투여 후 0.5시간차(Tmax 0.5hr)까지 관찰하였다.
모노-에디실레이트 대 설페이트 염의 경구 투여로 관찰된, 이러한 보다 빠른 Tmax 및 보다 높은 Cmax의 프로파일(에디실레이트 염 형태의 증가된 용해도 때문일 수 있음)은 급성 심방 세동의 보다 신속한 치료를 가능하게 할 수 있는 속방출 제형의 이점을 제공할 수 있다.
문헌[Mason et al., Circulation 140:A11495 (2019)]에 보고되고 미국 출원 제16/712,677호(이들 둘 다의 전문은 본원에서 참조로 포함된다)에 설명된 바와 같은 이온 채널 차단 기전과 연관된 다수의 특정 ECG 매개변수 변화(예를 들어, I Na-피크의 차단과 일치하는 QRS의 증가, 및 INa-피크와 I Ca,L 억제 둘 다와 일치하는 PR 간격의 증가)와 설카딘의 혈장 수준 사이의 선형 농도-효과 관계를 입증하는 인간 임상 데이터뿐만 아니라, 동물 모델로부터의 지원 데이터에 기초하여, 모노-에디실레이트가 경구 투여 후 T=0.5시간에 설페이트 염보다 현저하게 더 높은 약력학적 효과(ECG 변화)를 유발할 것으로 예상할 수 있다. 이는 설페이트 형태와 대비하여 모노-에디실레이트 형태 사용시 더 빠른 효능으로 이행될 것으로 추가로 예상된다.
상기 기재된 상세한 설명은 본 발명을 실시함에 있어서 당업자를 돕기 위해 제공된다. 그러나, 본원에 설명되고 청구된 본 발명은 본원에 개시된 특정 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는데, 그 이유는 이들 실시양태가 본 발명의 여러 측면의 예시로서 의도되기 때문이다. 임의의 동등한 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 실제로, 본원에 도시되고 설명된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이며, 이는 본 발명의 발견의 취지 또는 범위를 벗어나지 않는다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 의도된다.
본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 기타 참조문헌은, 마치 각각의 개별 공보, 특허, 특허 출원 또는 기타 참조문헌이 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 참조문헌의 언급은 그것이 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims (64)

  1. 설카딘(sulcardine)의 에탄-1,2-디설폰산 염의 수화물.
  2. 제1항에 있어서, 설카딘의 수화된 에탄-1,2-디설폰산 염이 결정질인 수화물.
  3. 제2항에 있어서, 설카딘의 수화된 에탄-1,2-디설폰산 염이 이수화물인 수화물.
  4. 제2항에 있어서, 결정질 염이 설카딘의 모노에디실레이트 염인 수화물.
  5. 제4항에 있어서, 염이 이수화물인 수화물.
  6. 제4항에 있어서, 5.2°2θ에서의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 수화물.
  7. 제6항에 있어서, 9.1°2θ, 10.2°2θ, 10.8°2θ, 11.3°2θ, 13.6°2θ 및 15.7°2θ에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 수화물.
  8. 제6항에 있어서, 15.7°2θ, 16.9°2θ 및 23.6°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 수화물.
  9. 제6항에 있어서, 9.1°2θ 및 11.3°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 수화물.
  10. 삭제
  11. 제5항에 있어서, 염은, 대상체에게 경구 투여되는 경우, 투여 후 0.5시간 이내에 있는 Tmax와, 4,500 ng/mL 초과의 중앙값 Cmax를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인 수화물.
  12. 제4항에 있어서, 염이 일수화물인 수화물.
  13. 제4항에 있어서, 14.2°2θ에서의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 수화물.
  14. 제13항에 있어서, 9.0°2θ와 9.8°2θ 사이에서의 2개의 피크를 추가로 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 수화물.
  15. 제13항에 있어서, 9.2°2θ, 9.6°2θ, 10.4°2θ, 13.8°2θ 및 14.9°2θ에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 수화물.
  16. 제13항에 있어서, 18.8°2θ, 20.2°2θ 및 21.2°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 수화물.
  17. 삭제
  18. 에탄-1,2-디설폰산과 설카딘의 고체 염.
  19. 에탄-1,2-디술폰산과 설카딘의 결정질 염.
  20. 삭제
  21. 삭제
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019397511A1 (en) 2018-12-13 2021-07-22 Huyabio International, Llc Sulcardine administration for treatment of acute atrial fibrillation
CA3128152A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Huya Bioscience International, Llc Sulcardine salts
JP2023529196A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 フヤバイオ インターナショナル，エルエルシー 急性心房細動の治療のためのサルカルディン投与

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042204A1 (fr) 1999-12-10 2001-06-14 Shanghai Institute Of Materia Medica Chinese Academy Of Science Composes sulfamides aromatiques phenyle ou benzyle n-substitues et leurs applications
WO2011062903A2 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Elliott Gary T Slow infusion of sulcardine and its salts
WO2011062906A8 (en) 2009-11-17 2012-02-09 Huya International Llc Treatment of atrial fibrillation

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1299813C (zh) 2004-12-28 2007-02-14 华南理工大学 自动撕膜落料及多样性搅拌的机构和控制装置
CN1939298A (zh) 2005-09-29 2007-04-04 中国科学院上海药物研究所 硫酸舒欣啶固体和靶向制剂及其制备方法
MA41599A (fr) * 2015-02-26 2018-01-02 Array Biopharma Inc Formes cristallines d'un composé pyrrolopyridine
KR20180014778A (ko) 2015-06-03 2018-02-09 트리아스텍 인코포레이티드 제형 및 이의 용도
CA3023278C (en) 2016-05-05 2019-04-30 Triastek, Inc. Controlled release dosage form
KR20230157528A (ko) 2017-01-26 2023-11-16 트리아스텍 인코포레이티드 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 투여 형태
AR110998A1 (es) * 2017-02-24 2019-05-22 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la tirosina cinasa de bruton
AU2019397511A1 (en) 2018-12-13 2021-07-22 Huyabio International, Llc Sulcardine administration for treatment of acute atrial fibrillation
CA3128152A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Huya Bioscience International, Llc Sulcardine salts

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042204A1 (fr) 1999-12-10 2001-06-14 Shanghai Institute Of Materia Medica Chinese Academy Of Science Composes sulfamides aromatiques phenyle ou benzyle n-substitues et leurs applications
WO2011062903A2 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Elliott Gary T Slow infusion of sulcardine and its salts
WO2011062906A8 (en) 2009-11-17 2012-02-09 Huya International Llc Treatment of atrial fibrillation

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