JP2022518906A - サルカルディン塩 - Google Patents

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Abstract

【解決手段】本明細書では、結晶性サルカルディン塩を含むがサルカルディンの硫酸塩を除くサルカルディン塩が提供される。サルカルディン塩を含む医薬組成物、およびサルカルディン塩を有効量で投与する工程を含む不整脈を処置する方法も提供される。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年１月２９日出願の米国仮出願第６２／７９８，４６７号、および２０２０年１月１０日出願の米国仮出願第６２／９５９，６８７号に基づく優先権を主張するものであり、これら仮出願の全体は参照により本明細書に引用される。
技術分野
本明細書では、結晶性サルカルディン（ｓｕｌｃａｒｄｉｎｅ）塩を含むがサルカルディンの硫酸塩を除くサルカルディン塩が提供される。加えて、サルカルディン塩を含む医薬組成物、およびサルカルディン塩を有効量で投与する工程を含む不整脈を処置する方法も提供される。
サルカルディンとしても知られる４－メトキシ－Ｎ－（３，５－ビス－（１－ピロリジニルメチル）－４－ヒドロキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（または、Ｎ－（４－ヒドロキシ－３，５－ビス（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミド）、およびそのサルカルディン硫酸塩などの塩は、強力な抗不整脈活性を持つ化合物の群を構成する。サルカルディンは、ヒト心房心筋細胞中で同様のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力をもってＩＮａ－Ｐｅａｋ、ＩＮａ－Ｌａｔｅ、ＩＣａ，Ｌ、およびＩＫｒを（ならびにＩｔｏとＩＫｕｒをさらに少ない程度に）特異的に阻害するマルチイオンチャネルブロッカーであり、抗不整脈の置換スルホンアミドクラスの唯一の例になる可能性があるものを表す。サルカルディン塩は、上室性頻脈性不整脈、早期心室収縮、心室頻脈、心室細動、および心房細動を含む不整脈を処置するために静脈内注射または経口投与で投与することができる。例えば、米国特許第８，５４１，４６４号と第８，６３７，５６６号を参照。サルカルディン硫酸塩の調製は、米国特許第６，６０５，６３５号に報告されている。
加えて、これまでに得られた証拠が示唆するところでは、サルカルディンとその塩には顕著な不整脈誘発作用がほとんどないという１つの利点があることが、意識のあるＭＩ後突然死イヌモデルと検証済みの心室閉塞ウサギモデルを含む厳格な前臨床安全モデルにおいて実証されている。さらに、サルカルディンとその塩はＭＩ後のイヌモデルの除細動閾値を大幅に上昇させず、除細動障害リスクも増大させないことをフレカイニドで認めたことが示されている。これらのデータから、サルカルディンとその塩は、見かけの不整脈誘発可能性が非常に低いことから、器質性心疾患、長期ＱＲ症候群、および、心室性期外収縮（ＰＶＣ）、心室頻拍（ＶＴ）、および心室細動（ＶＦ）を含む心室性不整脈の存在下で、または、静脈内および経口投与製剤に製剤化可能であることに起因して急性あるいは慢性投与環境下で急性・再発性心房細動を処置するために使用される候補となる場合がある。
いくつかの実施形態では、サルカルディンと、硫酸を除く塩形成剤（ｓａｌｔ ｆｏｒｍｅｒｓ）との結晶性塩が提供される。「塩形成剤」とは、例えばサルカルディンを用いて塩を生成するのに使用可能な化合物（例えば酸カウンターイオン）である。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンの酸塩を含む固体形態が提供され、前記酸はエタン－１，２－ジスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタレン－２－スルホン酸、塩酸、または臭化水素酸である。いくつかの実施形態では、前記固体形態は結晶性である。いくつかの実施形態では、前記固体形態は非晶質である。
さらなる実施形態では、サルカルディンとハロゲン化物塩形成剤の結晶性塩が提供される。
追加の実施形態では、サルカルディンとスルホン酸塩形成剤の結晶性塩が提供される。
他の実施形態では、サルカルディンとモノナフタレン塩形成剤の塩が提供される。
さらなる実施形態では、サルカルディンと、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタレン－２－スルホン酸、塩酸、または臭化水素酸との塩が提供される。
追加の実施形態では、サルカルディンと、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタレン－２－スルホン酸、塩酸、または臭化水素酸との結晶性塩が提供される。
追加の実施形態では、サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態Ｉと形態ＩＩが提供される。
さらなる実施形態では、サルカルディンと塩酸の結晶性塩の形態Ｉと形態ＩＩが提供される。
追加の実施形態では、サルカルディンのモノエジシル酸塩（モノ－エタン－１，２－ジスルホン酸塩）が提供される。いくつかの実施形態では、前記サルカルディンのモノエジシル酸塩は水和物である。
他の実施形態では、サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩が提供される。追加の実施形態では、サルカルディンの非晶質モノエジシル酸塩が提供される。
またさらなる実施形態では、モノエジシル酸サルカルディン（ｍｏｎｏｅｄｉｓｙｌａｔｅ ｓｕｌｃａｒｄｉｎｅ）の結晶性塩の形態Ｉと形態ＩＩが提供される。
追加の実施形態では、結晶性塩を含む本明細書で提供するサルカルディン塩と１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、本明細書で提供する固体形態と１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
さらに追加の実施形態では、結晶性サルカルディン塩を含む本明細書で提供する結晶性サルカルディンにより不整脈を処置する方法が提供され、該方法は、このような塩を患者に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には不整脈を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書で提供する固体形態、または本明細書で提供する医薬組成物を治療上有効な量で対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記不整脈は、心房細動、上室性頻脈性不整脈、心室性期外収縮、心室頻拍、または心室細動である。
サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩の代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩の代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。 サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩の代表的な１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 非晶質サルカルディン遊離塩基の代表的なＸＲＰＤパターンである。 ナフタレン－１，５－ジスルホン酸の代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態Ｉの代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態Ｉの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。 サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態Ｉの代表的な１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態ＩＩの代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態ＩＩの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。 サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態ＩＩの代表的な１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 １－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩の代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩の代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。 サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩の代表的な１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 ナフタレン－２－スルホン酸の代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンと塩酸の結晶性塩の形態Ｉの代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンと塩酸の結晶性塩の形態ＩＩの代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンと塩酸の結晶性塩の形態Ｉの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。 サルカルディンと塩酸の結晶性塩の形態Ｉの代表的な１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩の代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩の代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。 サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩の代表的な１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 エタン－１，２－ジスルホン酸の代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンと臭化水素酸の結晶性塩の代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンと臭化水素酸の結晶性塩の代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。 サルカルディンと臭化水素酸の結晶性塩の代表的な１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉの代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。 サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態ＩＩの代表的なＸＲＰＤパターンである。 サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態ＩＩの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムである。 サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉの代表的な１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態ＩＩの代表的な１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 実施例１７から得たＸＲＰＤスタックプロットである。 実施例１７から得たＸＲＰＤスタックプロットである。 実施例１８から得たＸＲＰＤスタックプロットである。 実施例１８から得たＸＲＰＤスタックプロットである。 １つの完全なサルカルディン１－ヒドロキシ－２－ナフトエートの式単位を包含する不斉単位とサルカルディン１－ヒドロキシ－２－ナフトエートの略図とを重ね合わせたものである。非水素原子はすべて、確率水準５０％に設定した熱変位楕円体で示す。 サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉの代表的なＦＴ－ＩＲスペクトルである。 サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態ＩＩの代表的なＦＴ－ＩＲスペクトルである。 サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉと形態ＩＩ両方の代表的なＦＴ－ＩＲスペクトルを重ね合わせたものである。 サルカルディン硫酸塩の単回経口投与後の血漿中サルカルディン濃度を示す。 サルカルディンモノエジシル酸塩の単回経口投与後の血漿中サルカルディン濃度を示す。
サルカルディンの化学名は、４－メトキシ－Ｎ－（３，５－ビス－（１－ピロリジニルメチル）－４－ヒドロキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（または、Ｎ－（４－ヒドロキシ－３，５－ビス（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミド）であり、以下の構造を有する。
Figure 2022518906000001
サルカルディン硫酸塩は以下の構造を有する。
Figure 2022518906000002
サルカルディン硫酸塩は水和形態で存在することができる。このような形態の１つは三水和物である。
本明細書では、別段の定めがない限り、用語「結晶形態」とその関連する用語は、結晶性である固体形態を指す。ある実施形態では、本明細書で提供する結晶形態などのサルカルディン固体形態を含む試料は、非晶質形態および／または他の結晶形態など他の固体形態を実質的に含まない場合がある。ある実施形態では、このような本明細書で提供するサルカルディン塩の結晶形態を含有する試料は、非晶質形態および／または他の結晶形態などサルカルディン塩の１つ以上の他の固体形態を重量ベースで約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％未満しか含まない場合がある。ある実施形態では、本明細書で提供するサルカルディン塩の結晶形態は、物理的および／または化学的に純粋な場合がある。ある実施形態では、本明細書で提供するサルカルディン塩の結晶形態は、約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、または９０％物理的および／または化学的に純粋な場合がある。
本明細書では、別段の定めがない限り、用語「非晶質」、「非晶質形態」、および本明細書中の関連用語は、対象となる物質、成分、または生成物が実質的に結晶性でないとＸ線回折により判定されることを意味する。このようなＸ線回折パターンは、例えば図４に見られるように「非晶質ハロ」と呼ばれるものを示すことが多い。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディン遊離塩基および酸により形成される塩が提供される。これらの酸は有機酸または無機酸であってもよい。サルカルディンと前記酸により形成される塩の一部は多形性である。サルカルディンと酸の塩が作られていることを示すために様々な技術を使用することができる。例えば、塩である固体はｘ線粉末回折により分析することができ、そのパターンが成分材料に対するｘ線粉末回折と異なる場合、新たな組成物が形成されている。以下に示す酸カウンターイオンのｐＫａ値は、最も強い塩基性遊離塩基サルカルディンのｐＫａ値の３つの単位より大きい。表１は、本開示で特定した塩に関する遊離塩基サルカルディンのｐＫａを示す。
Figure 2022518906000003
塩手順の各々では、対応する塩を作製するためにサルカルディンの遊離塩基を使用した。サルカルディンの遊離塩基は非晶質であり、代表的なパターンを図４に見ることができる。対応する遊離酸のｘ線粉末回折パターンは結晶性パターンを有しており、塩のＸＲＰＤパターンはすべて、対応する遊離酸と非晶質サルカルディンの合計と異なる。ゆえに本明細書で報告した固体は、非晶質サルカルディンと対応する酸との物理的混合物ではない。実際にＸＲＰＤデータとｐＫａデータでは、結果として生じる固体が本明細書で詳しく報告される塩であることが示されている。
サルカルディンの結晶性塩を同定するためにスクリーンを行った。２５を超える塩形成剤の候補を多数の溶剤と溶剤系において解析した。大半の場合、結晶性塩は形成されず、結晶性塩は４０℃および７５％ＲＨなどの貯蔵条件下で不安定であった。対照的に、表１の塩形成剤から作製した塩は結晶性塩を形成するとともに、本明細書で提供する４０℃および７５％ＲＨの条件下で安定していた。「塩形成剤」とは、例えばサルカルディンを用いて塩を生成するのに使用可能な化合物である。多くの実施形態では、前記塩形成剤は酸である。塩のスクリーンに加えて、同定した塩の一部に対して多形スクリーンを行った。
結晶性塩では、このような結晶性塩を特徴付けるのによく用いられる技術はｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）である。ＸＲＰＤパターンはｘ－ｙグラフであり、°２Θ（回折角）がＸ軸上、強度がｙ軸上にある。このパターンは、塩または他の固体形態を特徴付けるのに使用可能なピークを包含する。このピークは通常、ｙ軸上のピークの強度ではなくｘ軸上の位置により表されかつ参照される。理由としてピーク強度は特に試料の配向に対し敏感な場合があるためである（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｌｅｅ ＆ Ｗｅｂ，ｐｐ．２５５－２５７（２００３）を参照）。ゆえに、強度は一般的に、当業者が結晶性塩または他の固体形態を特徴付けるために使用するものではない。
結晶性塩を特徴付けるために、回折計から出力されるＸＲＰＤパターンを使用してもよい。しかし、このようなデータのさらに小さな部分集合も、結晶性塩を特徴づけるのに適切な場合があり、一般的には適切とされている。例えば、このようなパターンからの１つ以上のピークの集合を使用して、結晶性塩を特徴付けてもよい。実際に、単一ＸＲＰＤピークを使用して結晶性塩を特徴付けてもよい。本明細書中の結晶性塩がＸＲＰＤパターンの「１つ以上のピーク」により特徴付けられ、かつこのようなピークが列記されると、列記したピークのあらゆる組み合せが結晶性塩を特徴付けるのに使用可能であることを意味する。さらに、ＸＲＰＤパターンに他のピークが存在するという事実は、特徴化を無視するまたはその他の方法により制限するものではない。
結晶性塩を単独で、またはＸＲＰＤデータと組み合わせて特徴付けるために、他のデータを使用してもよい。例えば、結晶性塩を特徴付けるために融点を使用することが多い。いくつかの実施形態では、一部の結晶性塩の融解開始挙動を同定するために示差熱分析（ＤＴＡ）を使用する。このような開始は、特定の結晶性塩の特徴である場合がある。場合により、分解が起こる温度未満では融解は認められない。いくつかの実施形態では、赤外線スペクトル（ＩＲ）データを使用して、結晶塩を単独で、またはＸＲＰＤデータなどの他の固体データと一体的に特徴付けてもよい。
あらゆるデータ測定と同様に、ｘ線粉末回折には変動がある。ピーク強度の変動に加えて、ｘ軸上のピーク位置にも変動がある。しかし、この変動は一般的に、特徴化を目的にピーク位置を報告する際に対処することができる。このようなＸ軸に沿ったピーク位置の変動は、様々なソースから派生する。１つは試料の調製から生じる。同じ結晶性材料の試料を異なる条件下で調製すると、わずかに異なるディフラクトグラムをもたらす場合がある。粒子径、水分含有量、溶剤含有量、配向などの因子はすべて、どのようにして試料がｘ線を回折するかに影響を及ぼす場合がある。別の変動のソースは機器のパラメータに由来する。異なるｘ線装置は異なるパラメータを使用して作動し、これにより同じ結晶形態とわずかに異なる回折パターンが生じる可能性がある。同様に、異なるソフトウェアパッケージは異なる方法でｘ線データを処理するため、これによっても変動が生じる。これらと他の変動ソースは、医薬分野の当業者に公知である。このような変動ソースに起因して、状況に応じてデータを明示したピーク値の０．１または０．２°２Θ以内に提示する°２Θのピーク値の前に、「約」、「およそ」、またはその他の同様の語句を使用して、ｘ線回折ピークを列記することが一般的である。特に明記しない限り、本明細書で提供するｘ線粉末回折ピークは約±０．２度°２Θの変動を持つと報告され、「約」、「およそ」、またはその他の同様の語句の有無にかかわらずこのような変動を持つと報告されることが意図されている。変動はさらに、ＤＴＡなどの熱測定にも存在し、試料純度を示す場合もある。ＤＴＡに関して、一般的な測定変動は約±１℃である。
ＩＲデータに関して、特に明記しない限り、本明細書で提供するＩＲピークは約±２ｃｍ－１の変動を持つと報告され、「約」、「およそ」、またはその他の同様の語句の有無にかかわらずこのような変動を持つと報告されることが意図されている。
基準固体形態のデータと「一致する」特性データは、基準固体形態と同じ固体形態に対応すると当業者により理解される。データが「一致する」かどうかを解析する際に、当業者の理解するところでは、特定の特徴付けデータポイントは妥当な程度まで変動し、一方で例えば実験誤差および慣例的な試料間解析に起因して所与の固体形態を記述してもよい。
様々な実施形態では、サルカルディンとモノナフタレン塩形成剤の塩が提供される。モノナフタレン形成剤は、該形成剤が単一ナフタレン部分を置換基として包含するものである。これら実施形態の一部では、モノナフタレン塩形成剤は、１つ以上のスルホン酸部分、例えば１または２つのスルホン酸部分を含む。２つのスルホン酸部分が存在する場合、これらはナフタレン基の同じ環または異なる環の上にあってもよい。
前記モノナフタレン塩形成剤はカルボン酸などの有機酸であってもよく、例えばナフタレン基上でさらに置換されてもよい。置換基の例としてヒドロキシル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシルは水酸基で置換されると、有機酸基に対してオルトである。
いくつかの実施形態では、サルカルディンの結晶性塩が提供される。例えば、サルカルディンと、硫酸を除く塩形成剤との結晶性塩が提供される。他の実施形態では、サルカルディンと有機スルホン酸との結晶性塩が提供される。このようなスルホン酸は芳香族または脂肪族であってもよく、それぞれ置換または非置換であってもよい。置換基の一例はヒドロキシルである。他の実施形態では、硫酸以外の無機酸の結晶性塩が提供される。例えば、本発明の開示はサルカルディンとハロゲン化物の結晶性塩を含む。
他の実施形態では、サルカルディンと芳香族カルボン酸の結晶性塩が提供される。芳香族部分の例としてナフチル部分が挙げられる。ナフチル部分は水酸基などでさらに置換されてもよい。
いくつかの実施形態では、サルカルディンの酸塩を含む固体形態が提供され、前記酸は、単一のナフタレン部分、および１つ以上のスルホン酸部分、カルボン酸部分、ハロゲン酸、またはエタン－１，２－ジスルホン酸を包含する酸である。
いくつかの実施形態では、前記酸は、単一のナフタレン部分および１つ以上のスルホン酸またはカルボン酸部分を包含する酸である。いくつかの実施形態では、前記酸は、単一のナフタレン部分および１つ以上（例えば１または２つ）のスルホン酸部分を含む。いくつかの実施形態では、前記酸は、単一のナフタレン部分および１つ以上（例えば１または２つ）のカルボン酸部分を含む。いくつかの実施形態では、前記ナフタレン部分は、スルホン酸またはカルボン酸部分で直接置換される。いくつかの実施形態では、前記ナフタレン部分はさらに置換される。いくつかの実施形態では、前記ナフタレン部分はヒドロキシルでさらに置換される。いくつかの実施形態では、前記酸はナフタレン－１，５－ジスルホン酸である。いくつかの実施形態では、前記酸は１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸である。いくつかの実施形態では、前記酸はナフタレン－２－スルホン酸である。
いくつかの実施形態では、前記酸はハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、前記酸は塩酸である。いくつかの実施形態では、前記酸は臭化水素酸である。
いくつかの実施形態では、前記酸は、本明細書中で１，２－エタンジスルホン酸とも称されるエタン－１，２－ジスルホン酸である。前記酸をサルカルディンと組み合わせると、サルカルディンのモノエジシル酸塩またはヘミエジシル酸塩などのエジシル酸塩と呼ぶことができる。
１．サルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩
ある実施形態では、本明細書にはサルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩が提供される。いくつかの実施形態では、前記塩は結晶性である。
いくつかの実施形態では、前記塩におけるサルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸とのモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、前記塩はサルカルディンのモノ－ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩である。
サルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩の代表的なＸＲＰＤパターンを図１に示す。
いくつかの実施形態では、本明細書には、サルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ピークのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはすべてが、ほぼ４．９、９．０、１０．４、１１．３、１１．７、１２．３、１２．６、１４．１、１４．９、１５．９、１６．４、１８．０、１８．５、１９．０、２０．１、２１．０、２１．５、２２．８、２３．６、２４．８、および２６．３°２Θの位置にあることを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は３つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は５つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は７つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は９つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は１１のピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態はすべてのピークを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本明細書には、約１４．９、１５．９、および２３．６°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約４．９および１０．４°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１１．３、１２．３、および１９．０°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約４．９、９．０、１０．４、１１．３、１１．７、１２．３、１４．１、１４．９、１５．９、１８．０、１９．０、２２．８、および２３．６°２Θのピークを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図１に提示されるＸＲＰＤパターンに一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射を使用して得られる。
サルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩の代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図２に示す。いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約２５℃から約２００℃への加熱に際して約０．６％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、本明細書には、図２に提示されるＴＧサーモグラムに一致するＴＧサーモグラムを特徴とする、サルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ＤＴＡにより特徴づけられるように約２４４℃の開始温度で熱事象を示す。いくつかの実施形態では、さらに前記熱事象のピーク温度は約２４９℃である。いくつかの実施形態では、前記熱事象は、あらゆる特定の理論に縛られることなく、前記固体形態の融解に相当する。いくつかの実施形態では、本明細書には、図２に提示されるＤＴＡサーモグラムに一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする、サルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、相対湿度（ＲＨ）が約５％から約９５％まで増加したときに約３．３％の質量増加を示す。
いくつかの実施形態では、サルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩は、サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩（例えば約１：１のモル比）を溶剤（例えばアセトン）中で混合したものを一定期間（例えば約７２時間）にわたり温度サイクル（例えば約５℃～約２５℃）にかけることで調製される。他の実施形態では、前記温度サイクルは周囲温度～約４０℃である。
いくつかの実施形態では、サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩が提供される。サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩の調製は実施例４に示されており、その大規模調製は実施例５に記載に示されている。サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩は、約４．９°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。加えて、サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩は、約４．９°２Θ、約１０．４°２Θ、約１１．７°２Θ、約１２．３°２Θ、および約１５．９°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。さらに、図１とほぼ同じＸＲＰＤパターン（実施例５から取得）を使用して、サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩を特徴づけてもよい。図１のピークの多くに対応するピークリストを表２に示す。
Figure 2022518906000004
サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩の多くの実施形態は、約２４４℃の開始融点を特徴とする（図２）。この融点を単独で、またはＸＲＰＤデータと組み合わせて使用することで、前述のサルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩を特徴付けることができる。ゆえにいくつかの実施形態では、サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩は、約２４４℃の開始融点とともに、（ａ）約４．９°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターン、（ｂ）約４．９°２Θ、約１０．４°２Θ、約１１．７°２Θ、約１２．３°２Θ、および約１５．９°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、または（ｃ）図１とほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。
動的蒸気収着（「ＤＶＳ」）実験では、実施例５に従い調製した塩が９０％の相対湿度（「ＲＨ」）で約３．３％の水を取り込んだことを認めた。ＤＶＳ実験前後の塩の結晶形態は同じであったが、６０％ＲＨでは、生じた場合にＤＶＳ実験の終了時に逆転した形態変化が存在した可能性がある。４０℃と５％ＲＨで一週間の暴露を行う安定条件下では、塩はＸＲＰＤにより変化しなかった。さらに、一週間後８０℃と周囲ＲＨでも、一週間後ＸＲＰＤによる周囲光条件下でも変化しなかった。これら安定性実験後に行ったＨＰＬＣ測定では、これらの条件下で純度は変化しなかった（１週間の安定性試験前は９９％、試験後も９９％）ことを認めた。しかし、周囲光に曝したときには結晶化度の低下を認めた。理論に縛られるものではないが、観察された結晶化度の低下はＸＲＰＤ装置のＸＲＰＤプレート中の試料が不十分なことで生じたものであり、試料中の結晶化度の真の損失ではないと考えられる。
本明細書で提供される４０℃と７５％ＲＨの条件下での安定性試験すべてのために、封をしていないバイアルに試料を入れ、４０℃／７５％ＲＨに設定した安定性チャンバ内に保存した。８０℃での試験では、封をしたバイアルに試料を入れ、これを８０℃に設定したオーブンに入れた。周囲光での試験では、封をしたバイアルに試料を入れ、これを実験室の窓辺に置き、周囲の自然光と人工光に曝した。
実施例５のナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩の溶解度を以下の表３に示し、実施例３の手順に従い測定した。この表では、酸性ｐＨの溶解度は低いが、ｐＨが中性よりも塩基性になるにつれて高くなることが認められる。
Figure 2022518906000005
サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩のＸＲＰＤパターンは、サルカルディン遊離塩基とナフタレン－１，５－ジスルホン酸の出発材料のＸＲＰＤパターンからなる線形結合（ｌｉｎｅａｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）ではない。例えば、塩中の約１０．４°２Θのピークは、図５に見られるようにナフタレン－１，５－ジスルホン酸のＸＲＰＤパターンには存在せず、サルカルディンのサルカルディン遊離塩基ＸＲＰＤパターンにはあらゆるピークがない。ゆえに、図１のＸＲＰＤパターンは、塩の出発材料の線形結合ではない。
さらに、固有のＸＲＰＤディフラクトグラムとＤＴＡ融解事象では、新たな固体形態が生じたことを確認した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルでは、遊離塩基と比較した場合にカウンターイオンの化学量論的存在および起こり得るピークシフトを認め、この材料は塩であり、個々の成分の新たな多形または溶媒和物／水和物ではないことを確認した。
上記実施形態の組み合せはすべて、本出願に包含される。
２．サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉ
ある実施形態では、本明細書にはサルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉが提供される。いくつかの実施形態では、前記塩は結晶性である。
いくつかの実施形態では、前記塩におけるサルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸とのモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、前記塩はサルカルディンのモノ－１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩である。
サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉの代表的なＸＲＰＤパターンを図６に示す。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ピークのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、またはすべてが、ほぼ３．４、６．７、６．９、１０．０、１０．１、１３．８、１５．４、１５．９、１６．８、１７．３、１８．０、１８．６、１８．９、１９．８、２０．０、２０．３、２０．８、２１．８、および２３．５°２Θの位置にあることを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は３つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は５つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は７つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は９つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は１１のピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態はすべてのピークを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本明細書には、約１６．８、１８．６、および１８．９°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約６．７および６．９°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１３．８、２０．３、および２０．８°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約３．４、６．７、６．９、１３．８、１５．４、１６．８、１７．３、１８．０、１８．６、１８．９、２０．３、２０．８、および２３．５°２Θのピークを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、約６．７、６．９、および１６．８°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１８．９°２Θのピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図６に提示されるＸＲＰＤパターンに一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射を使用して得られる。
サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図７に示す。いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約２５℃から約１５０℃への加熱に際して約３．５％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、本明細書には、図７に提示されるＴＧサーモグラムに一致するＴＧサーモグラムを特徴とする、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ＤＴＡにより特徴づけられるように約１６１℃の開始温度で熱事象を示す。いくつかの実施形態では、さらに前記熱事象のピーク温度は約１６３℃である。いくつかの実施形態では、前記熱事象は、あらゆる特定の理論に縛られることなく、前記固体形態の融解に相当する。いくつかの実施形態では、本明細書には、図７に提示されるＤＴＡサーモグラムに一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉは、サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（例えば約１：１のモル比）を溶媒（例えば酢酸エチル）の中で混合したものを、一定期間（例えば約７２時間）にわたり温度サイクル（例えば周囲温度と４０℃の間）にかけることで調製される。
いくつかの実施形態では、サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩が提供される。いくつかの実施形態では、サルカルディンの結晶性１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の形態Ｉが提供される。サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉの調製は実施例６で説明する。サルカルディンの結晶性１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉは、約３．４°２Θ、約６．７°２Θ、約６．９°２Θ、および約１５．４°２Θから選択される１つ以上のｘ線粉末回折ピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。他の実施形態では、サルカルディンの結晶性１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉは、約３．４°２Θ、約６．７°２Θ、および約６．９°２Θから選択されるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。約３．４°２Θのピークおよび約６．５°２Θと７．１°２Θとの間にある２つのピークを含むＸＲＰＤパターンを使用して、サルカルディンの結晶性１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉを特徴づけることができる。約３．４°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを使用して、サルカルディンの結晶性１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉを特徴づけることができる。理由として、その角度のピークがサルカルディンの結晶性１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩに存在しないからである。同様に、約６．７°２Θ、約６．９°２Θ、および約１５．４°２Θのピークのいずれかを含むＸＲＰＤパターンを使用して、サルカルディンの結晶性１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉを特徴づけることができる。サルカルディンの結晶性１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉは、図６とほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。図６のピークの多くに対応するピークリストを表４に示す。
Figure 2022518906000006
サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態Ｉは、約１６１℃の開始融解温度を特徴とする場合がある。この融点を単独で、またはＸＲＰＤデータと組み合わせて使用することで、サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態Ｉを特徴付けることができる。ゆえに、サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態Ｉは、約１６１℃の開始融点とともに、（ａ）３．４°２Θ、約６．７°２Θ、約６．９°２Θ、および１５．４°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、（ｂ）約３．４°２Θ、約６．７°２Θ、および約６．９°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、（ｃ）約３．４°２Θのピークおよび約６．５°２Θと約７．１°２Θとの間の２つのピークを含むＸＲＰＤパターン、または（ｄ）図６とほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。
上記実施形態の組み合せはすべて、本出願に包含される。
３．サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩ
ある実施形態では、本明細書にはサルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩが提供される。いくつかの実施形態では、前記塩は結晶性である。
いくつかの実施形態では、前記塩におけるサルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸とのモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、前記塩はサルカルディンのモノ－１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩である。
サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩの代表的なＸＲＰＤパターンを図９に示す。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ピークのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、またはすべてが、ほぼ５．８、８．８、１０．１、１０．６、１２．１、１２．４、１３．８、１４．３、１４．６、１７．６、１７．８、１８．０、１８．６、１９．５、１９．９、２０．６、２１．４、２２．２、２５．３、２６．０、２７．６、および２８．２°２Θの位置にあることを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は３つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は５つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は７つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は９つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は１１のピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態はすべてのピークを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本明細書には、約５．８、１８．６、および１９．９°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１０．６、１７．８、および２１．４°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約２０．６および２５．３°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約５．８、８．８、１０．６、１７．６、１７．８、１８．０、１８．６、１９．９、２０．６、２１．４、２５．３、および２８．２°２Θのピークを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図９に提示されるＸＲＰＤパターンに一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射を使用して得られる。
サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図１０に示す。いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約２５℃から約１５０℃への加熱に際して約０．１％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、本明細書には、図１０に提示されるＴＧサーモグラムに一致するＴＧサーモグラムを特徴とする、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ＤＴＡにより特徴づけられるように約１６８℃の開始温度で熱事象を示す。いくつかの実施形態では、さらに前記熱事象のピーク温度は約１７０℃である。いくつかの実施形態では、前記熱事象は、あらゆる特定の理論に縛られることなく、前記固体形態の融解に相当する。いくつかの実施形態では、本明細書には、図１０に提示されるＤＴＡサーモグラムに一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、相対湿度（ＲＨ）が約１０％から約９０％まで増加したときに約０．７％の質量増加を示す。
いくつかの実施形態では、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩは、およそａ＝１０．２Å、ｂ＝２９．９Å、ｃ＝１０．８Å、α＝９０°、β＝１０３．４°、およびγ＝９０°の単位セル寸法を有する。いくつかの実施形態では、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩは、およそａ＝１０．２Å、ｂ＝２９．９２Å、ｃ＝１０．８４Å、α＝９０°、β＝１０３．３８°、およびγ＝９０°の単位セル寸法を有する。いくつかの実施形態では、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩは、およそａ＝１０．２４４Å、ｂ＝２９．９１７Å、ｃ＝１０．８４１Å、α＝９０°、β＝１０３．３７５°、およびγ＝９０°の単位セル寸法を有する。いくつかの実施形態では、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩは、およそａ＝１０．２４４３Å、ｂ＝２９．９１７１Å、ｃ＝１０．８４０６Å、α＝９０°、β＝１０３．３７５°、およびγ＝９０°の単位セル寸法を有する。いくつかの実施形態では、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩは、Ｐ２１／ｎの空間群の単位セルを有する。いくつかの実施形態では、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩは、約３２３２．３１Å３／セルの容量を有する。いくつかの実施形態では、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩのＺ値は４である。いくつかの実施形態では、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩのＺ’値は１である。
いくつかの実施形態では、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩは、サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（例えば約１：１のモル比）を溶媒（例えばトルエン）の中で混合したものを、一定期間（例えば約７２時間）にわたり温度サイクル（例えば約５℃と約２５℃の間）にかけることで調製される。他の実施形態では、前記温度サイクルは周囲温度～約４０℃である。
いくつかの実施形態では、サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態ＩＩが調製される。サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態ＩＩの調製は実施例７で説明され、そのスケールアップした例を実施例８に示す。サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態ＩＩは、約５．８°２Θおよび約８．８°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。これらピークはいずれも、サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態Ｉではない。形態ＩＩはさらに、約５．８°２Θおよび８．８°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。加えて、図９とほぼ同じＸＲＰＤパターンを使用して、サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態ＩＩを特徴づけることができる。図９のピークの多くに対応するピークリストを表５に示す。
Figure 2022518906000007
形態ＩＩは、約１６８℃の開始融解温度を特徴とする場合がある（図１０Ａ）。形態ＩＩはさらに、約１６８℃の融解開始温度とともに、（ａ）約５．８°２Θおよび約８．８°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンまたは（ｂ）図９とほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。
ＤＶＳ実験では、実施例９に従い調製した塩が９０％ＲＨで約０．７％の水を取り込んだことを認めた。塩の結晶形態はＤＶＳ実験前後で同じであった。４０℃と７５％ＲＨで一週間の暴露を行う安定条件下では、塩はＸＲＰＤにより変化しなかった。さらに、一週間後８０℃と周囲湿度でも、ＸＲＰＤによる周囲光条件下でも変化しなかった。これら安定性実験後に行ったＨＰＬＣ測定では、これらの条件下で純度が変化しなかった（１週間の安定性試験前は９９％、試験後も９９％）ことを認めた。
表６は、サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態ＩＩの代表的なＸＲＰＤパターンの溶解度を示す。溶解度が１６．８ｍｇ／ｍＬから０．２ｍｇ／ｍＬに低下するにつれ、ｐＨが１．２から７．４に上昇する。しかし、材料はｐＨ１．２で結晶性を失う。
Figure 2022518906000008
サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフト酸の結晶性塩の様々な多形のＸＲＰＤパターンは、サルカルディン遊離塩基と１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸のＸＲＰＤパターンからなる線形結合ではない。例えば、形態Ｉのピークは約６．９°２Θ、形態ＩＩのピークは約８．８°２Θである。このようなピークは、図１２に見られるように１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸のＸＲＰＤパターンには存在せず、サルカルディンの遊離塩基ＸＲＰＤパターンにはあらゆるピークがない。ゆえに、図６と図９のＸＲＰＤパターンは、塩の出発材料の線形結合ではない。
さらに、固有のＸＲＰＤディフラクトグラムとＤＴＡ融解事象では、新たな固体形態が生じたことを確認した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルでは、遊離塩基と比較した場合にカウンターイオンの化学量論的存在および起こり得るピークシフトを認め、この材料は塩であり、個々の成分の新たな多形または溶媒和物／水和物ではないことを確認した。
上記実施形態の組み合せはすべて、本出願に包含される。
４．サルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩
ある実施形態では、本明細書にはサルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩が提供される。いくつかの実施形態では、前記塩は結晶性である。
いくつかの実施形態では、前記塩におけるサルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸とのモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、前記塩はサルカルディンのモノ－ナフタレン－２－スルホン酸塩である。
サルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩の代表的なＸＲＰＤパターンを図１３に示す。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ピークのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、またはすべてが、ほぼ５９．４、１０．６、１３．３、１３．５、１５．１、１６．６、１６．９、１７．２、１７．７、１７．８、１８．５、１８．９、１９．４、１９．７、２０．２、２１．３、２１．７、２２．８、２３．３、２４．８、２６．１、および２６．８°２Θの位置にあることを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は３つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は５つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は７つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は９つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は１１のピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態はすべてのピークを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本明細書には、約１７．２、１７．８、および２１．３°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１３．３、１３．５、１６．６、および１６．９°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約９．４および１０．６°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約９．４、１０．６、１３．３、１３．５、１６．６、１６．９、１７．２、１７．７、１７．８、１９．７、２０．２、２１．３、および２４．８°２Θのピークを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図１３に提示されるＸＲＰＤパターンに一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射を使用して得られる。
サルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩の代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図１４に示す。いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約２５℃から約６０℃への加熱に際して約２．４％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、特定の理論に縛られることなく、この重量損失は水の損失に相当する。いくつかの実施形態では、本明細書には、図１４に提示されるＴＧサーモグラムに一致するＴＧサーモグラムを特徴とする、サルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ＤＴＡにより特徴づけられるように約８８℃の開始温度で熱事象を示す。いくつかの実施形態では、さらに前記熱事象のピーク温度は約９９℃である。いくつかの実施形態では、前記熱事象は、あらゆる特定の理論に縛られることなく、前記固体形態の融解に相当する。いくつかの実施形態では、本明細書には、図１４に提示されるＤＴＡサーモグラムに一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする、サルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、相対湿度（ＲＨ）が約１０％から約９０％まで増加したときに約０．８％の質量増加を示す。
いくつかの実施形態では、サルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩は、サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸塩（例えば約１：１のモル比）を溶剤（例えば酢酸エチル）中で混合したものを一定期間（例えば約７２時間）にわたり温度サイクル（例えば約５℃～約２５℃）にかけることで調製される。他の実施形態では、前記温度サイクルは周囲温度～約４０℃である。
他の実施形態では、サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩が提供される。サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸との結晶性塩の調製は実施例９に示し、そのスケールアップした調製は実施例１０に示す。この塩は、約９．４°２Θ、約１０．６°２Θ、約１３．３°２Θ、約１３．５°２Θ、約１６．６°２Θ、約１６．９°２Θ、および約１７．２°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。前記塩はさらに、約９．４°２Θ、約１０．６°２Θ、および約１３．５°２Θから選択されるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。加えて、前記塩はさらに、約１３．１°２Θと約１３．７°２Θとの間の２つのピーク、および約１６．４°２Θと約１７．４°２Θとの間の３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。図１３を使用して、サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩を特徴づけることができる。図１３のピークの多くに対応するピークリストを表７に示す。
Figure 2022518906000009
サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩は、約８８℃の開始溶融温度を特徴とする場合がある（図１４）。前記結晶性塩は、約８８℃の溶融開始温度とともに、（ａ）約９．４°２Θ、約１０．６°２Θ、約１３．３°２Θ、約１３．５°２Θ、約１６．６°２Θ、約１６．９°２Θ、および１７．２°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、（ｂ）約９．４°２Θ、約１０．６°２Θ、および約１３．５°２Θから選択されるピークを含むＸＲＰＤパターン、（ｃ）約１３．１°２Θと約１３．７°２Θとの間の２つのピークおよび約１６．４°２Θと約１７．４°２Θとの間の３つのピークを含むＸＲＰＤパターン、または（ｄ）図１３とほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。
図１４のＴＧ／ＤＴＡ実験では、約０．９１当量の水に相当する２．４％の重量損失を認めた。これは水和物と一致している。ゆえに、実施例１０に従い調製した結晶性塩は、例えば、サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩の水和物を生成する。
ＤＶＳ実験では、実施例１０に従い調製した塩が１０～９０％ＲＨで約０．８％の水を取り込み、１０％ＲＨ未満では材料が脱水すると考えられる。塩の結晶形態はＤＶＳ実験前後で同じであった。４０℃と５％ＲＨで一週間の暴露を行う安定条件下では、塩はＸＲＰＤにより変化しなかった。８０℃と周囲湿度では一週間後、塩は橙色のゲルに変化し、周囲光条件下では一週間後、材料はＸＲＰＤにより変化しなかったが、淡黄色に変化した。これら安定性実験の後に行ったＨＰＬＣ測定では、４０℃と７５％ＲＨでは一週間後に純度が９９％から９８％に低下、８０℃では一週間後に９０％に低下、周囲光条件下では一週間後に９７％に低下したことを認めた。
サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩のＸＲＰＤパターンは、サルカルディン遊離塩基とナフタレン－２－スルホン酸のＸＲＰＤパターンからなる線形結合ではない。例えば、ナフタレン－２－スルホン酸のピークは約５°２Θであることが図１６に見られる。このようなピークは図１３に存在せず、サルカルディンの遊離塩基ＸＲＰＤパターンにはピークがない。ゆえに、図１３のＸＲＰＤパターンは、塩の出発材料の線形結合ではない。
さらに、固有のＸＲＰＤディフラクトグラムとＤＴＡ融解事象では、新たな固体形態が生じたことを確認した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルでは、遊離塩基と比較した場合にカウンターイオンの化学量論的存在および起こり得るピークシフトを認め、この材料は塩であり、個々の成分の新たな多形または溶媒和物／水和物ではないことを確認した。
サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の塩の溶解度を以下の表８に示し、実施例３の手順に従い調製した。
Figure 2022518906000010
上記実施形態の組み合せはすべて、本出願に包含される。
５．サルカルディン塩酸塩の形態Ｉ
ある実施形態では、本明細書にはサルカルディン塩酸塩の形態Ｉが提供される。いくつかの実施形態では、前記塩は結晶性である。
いくつかの実施形態では、前記塩におけるサルカルディンと塩酸とのモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、前記塩はサルカルディンの塩酸塩である。
サルカルディン塩酸塩の形態Ｉの代表的なＸＲＰＤパターンを図１７に示す。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンの塩酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ピークのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、またはすべてが、ほぼ１１．４、１１．５、１２．３、１３．０、１３．９、１４．８、１６．１、１７．２、１７．４、１７．８、１８．１、１８．６、１９．２、１９．８、２０．０、２０．３、２１．９、２３．６、２３．９、２５．４、２５．５、２７．４、および２８．４°２Θの位置にあることを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は３つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は５つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は７つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は９つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は１１のピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態はすべてのピークを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディン塩酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約１７．４、１７．８、および２３．９°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１３．９、２０．３、および２１．９°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１７．２および１８．６°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１１．４、１２．３、１３．０、１３．９、１７．２、１７．４、１７．８、１８．１、１８．６、１９．８、２０．３、２１．９、および２３．９°２Θのピークを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディン塩酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約１２．３、１３．０、および１７．８°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１３．９、１７．４、および２３．９°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約２０．３および２１．９°２Θのピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図１７に提示されるＸＲＰＤパターンに一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディン塩酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射を使用して得られる。
サルカルディン塩酸塩の形態Ｉの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図１８に示す。いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディン塩酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約２５℃から約９０℃への加熱に際して約３．１％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、特定の理論に縛られることなく、この重量損失は水の損失に相当する。いくつかの実施形態では、本明細書には、図１８に提示されるＴＧサーモグラムに一致するＴＧサーモグラムを特徴とする、サルカルディン塩酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図１８に提示されるＤＴＡサーモグラムに一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする、サルカルディン塩酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディン塩酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、相対湿度（ＲＨ）が約１０％から約９０％まで増加したときに約２．２％の質量増加を示す。
いくつかの実施形態では、サルカルディン塩酸塩の形態Ｉは、サルカルディンと塩酸（例えば約１：１のモル比）を溶剤（例えばＴＨＦ）中で混合したものを一定期間（例えば約７２時間）にわたり温度サイクル（例えば約５℃～約２５℃）にかけることで調製される。
追加の実施形態では、サルカルディンと塩酸の結晶性塩（サルカルディン塩酸塩とも呼ばれる）が提供される。この塩酸塩は多形性である。実施例１１では、サルカルディンと塩酸の結晶性塩の形態ＩＩを生成した。スケールアップの際に、サルカルディンと塩酸の結晶性塩の形態Ｉを作製した。形態Ｉは、約１２．３°２Θおよび約１３．０°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。いくつかの実施形態では、形態ＩのＸＲＰＤパターンは、約９．５°２Θより下でピークを欠く。図１７とほぼ同じＸＲＰＤパターンを使用しても、サルカルディンと塩酸の結晶性塩の形態ＩＩを特徴づけることができる。図１７のピークの多くに対応するピークリストを表９に示す。
Figure 2022518906000011
図１８のＴＧ／ＤＴＡ実験では、形態Ｉの約０．８８当量の水に相当する約３．１％の重量損失を認めた。これは水和物と一致している。ゆえに、実施例１２に従い調製した結晶性塩（形態Ｉ）は、例えば、サルカルディンと塩酸の結晶性塩の水和物を生成する。
ＤＶＳ実験では、実施例１２に従い調製した塩（形態Ｉ）が９０％ＲＨで約２．２％の水を取り込んだことを認めた。塩の結晶形態はＤＶＳ実験前後で同じであった。４０℃と５％ＲＨで一週間の暴露を行う安定条件下では、塩はＸＲＰＤにより変化しなかった。８０℃と周囲湿度では一週間後、塩は橙色のゲルに変化し、周囲光条件下では一週間後、材料はＸＲＰＤにより変化しなかった。これら安定性実験の後に行ったＨＰＬＣ測定では、４０℃と７５％ＲＨでは一週間後に純度が９９％から９８％に低下、８０℃では一週間後に９０％に低下し、周囲光条件下では一週間後も変化しなかった（９９％）ことを認めた。
上記実施形態の組み合せはすべて、本出願に包含される。
６．サルカルディン塩酸塩の形態ＩＩ
ある実施形態では、本明細書にはサルカルディン塩酸塩の形態ＩＩが提供される。いくつかの実施形態では、前記塩は結晶性である。
いくつかの実施形態では、前記塩におけるサルカルディンと塩酸とのモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、前記塩はサルカルディンの塩酸塩である。
サルカルディン塩酸塩の形態ＩＩの代表的なＸＲＰＤパターンを図１７Ａに示す。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンの塩酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ピークのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはすべてが、ほぼ１０．１、１１．８、１３．５、１５．９、１６．４、１７．５、１７．８、１８．２、１８．４、１９．４、１９．６、２０．３、２０．６、２２．５、２３．５、２４．５、２５．５、２６．５、２６．６、２７．０、および３３．２°２Θの位置にあることを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は３つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は５つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は７つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は９つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は１１のピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態はすべてのピークを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディン塩酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約１３．５、１９．６、および２０．６°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１０．１、１１．８、および１６．４°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１７．８、１９．４、および２５．５°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１０．１、１１．８、１３．５、１５．９、１６．４、１７．８、１９．４、１９．６、２０．６、２３．５、２５．５、２６．５、２６．６、および２７．０°２Θのピークを含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１２．３°２Θのピークを包含しない。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１３．０°２Θのピークを包含しない。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディン塩酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約１１．８、１３．５、１９．６、および２０．６°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１７．８、１９．４、および２５．５°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約２３．５および２６．５°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１２．３°２Θのピークを包含しない。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１３．０°２Θのピークを包含しない。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図１７Ａに提示されるＸＲＰＤパターンに一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディン塩酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射を使用して得られる。
いくつかの実施形態では、サルカルディン塩酸塩の形態ＩＩは、サルカルディンと塩酸（例えば約１：１のモル比）を溶剤（例えば２－プロパノールとヘプタンの混合物）中で混合したものを一定期間（例えば約７２時間）にわたり温度サイクル（例えば周囲温度～約４０℃）にかけることで調製される。いくつかの実施形態では、前記溶剤は、２－プロパノールとヘプタンとの２：１ｖ／ｖ混合物である。
形態ＩＩは、約１０．１°２Θ、１１．８°２Θ、約１３．５°２Θ、および約１６．４°２Θから選択される１つ以上のピークを含むが約１０．１°２Θと約１１．８°２Θとの間のピークでピークを欠く、ＸＲＰＤを特徴とする場合がある。いくつかの実施形態では、形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、約９．５°２Θより下でピークを欠く。形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを図１７Ａに示す。以下の表９Ａは図１７Ａの特定のピークに関するピーク表である。
Figure 2022518906000012
本明細書で使用する実験条件下で塩酸は液体であるため、取得した固体は、塩酸と非晶質サルカルディン遊離塩基との混合物ではない。この固体はサルカルディンと塩酸の結晶性塩である。
上記実施形態の組み合せはすべて、本出願に包含される。
７．サルカルディンのヘミエジシル酸塩
ある実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩が提供される。いくつかの実施形態では、前記塩は結晶性である。
いくつかの実施形態では、前記塩におけるサルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸とのモル比は、約２：１である。いくつかの実施形態では、前記塩はサルカルディンのヘミ－エタン－１，２－ジスルホン酸塩である。
サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩の代表的なＸＲＰＤパターンを図１９に示す。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ピークのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、またはすべてが、ほぼ５．６、１１．０、１３．０、１４．１、１４．９、１６．２、１６．８、１７．２、１７．５、１７．８、１８．８、１９．４、１９．６、２０．４、２１．７、２１．８、２２．２、２３．７、２５．１、２５．７、２５．８、および２７．２°２Θの位置にあることを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は３つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は５つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は７つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は９つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は１１のピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態はすべてのピークを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本明細書には、約１４．１、１７．８、および２３．７°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約５．６および１４．９°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１１．０および１３．０°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約５．６、１１．０、１３．０、１４．１、１４．９、１６．２、１７．２、１７．５、１７．８、１８．８、１９．６、２０．４、２１．８、および２３．７°２Θのピークを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図１９に提示されるＸＲＰＤパターンに一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射を使用して得られる。
サルカルディンのヘミエジシル酸塩の代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図２０に示す。いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約２５℃から約１６０℃への加熱に際して約０．４％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、本明細書には、図２０に提示されるＴＧサーモグラムに一致するＴＧサーモグラムを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ＤＴＡにより特徴づけられるように約２１１℃の開始温度で熱事象を示す。いくつかの実施形態では、さらに前記熱事象のピーク温度は約２１３℃である。いくつかの実施形態では、前記熱事象は、あらゆる特定の理論に縛られることなく、前記固体形態の融解に相当する。いくつかの実施形態では、本明細書には、図２０に提示されるＤＴＡサーモグラムに一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、相対湿度（ＲＨ）が約１０％から約９０％まで増加したときに約０．５％の質量増加を示す。
いくつかの実施形態では、サルカルディンのヘミ－エタン－１，２－ジスルホン酸塩は、サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸塩（例えば約２：１のモル比）を溶剤中で混合したものを一定期間（例えば約７２時間）にわたり温度サイクル（例えば約５℃～約２５℃）にかけることで調製される。他の実施形態では、前記温度サイクルは周囲温度と約４０℃との間である。いくつかの実施形態では、前記溶剤はトルエンである。いくつかの実施形態では、前記溶剤はトルエンとヘプタンの混合物（例えば２：１ｖ／ｖ）である。
追加の実施形態では、本明細書には、サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩が提供される。サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩の調製を実施例１３に示し、そのスケールアップした調製を実施例１４に示す。このような結晶性塩は、約５．６°２Θ、約１１．０°２Θ、約１３．０°２Θ、約１４．１°２Θ、および約１４．９°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。図１９とほぼ同じＸＲＰＤパターンを使用しても、サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩を特徴づけることができる。これら結晶性塩は、特徴的なＸＲＰＤデータの有無にかかわらず約２１１℃の融解開始温度を特徴とする場合がある。ゆえに、例えばサルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩は、約２１１℃の融解開始温度とともに、（ａ）約５．６°２Θ、約１１．０°２Θ、約１３．０°２Θ、約１４．１°２Θ、および約１４．９°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンまたは（ｂ）図１９とほぼ同じＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。図１９のピークの多くに対応するピークリストを表１０に示す。サルカルディンの結晶性エタン－１，２－ジスルホン酸塩の溶解度を表１１に示す。
Figure 2022518906000013
サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩のＸＲＰＤパターンは、サルカルディン遊離塩基とエタン－１，２－ジスルホン酸の出発材料のＸＲＰＤパターンからなる線形結合ではない。例えば前記塩のピークは約５．６°２Θである。このようなピークは、図２２に見られるようにエタン－１，２－ジスルホン酸のＸＲＰＤパターンには存在せず、サルカルディンの遊離塩基ＸＲＰＤパターンにはあらゆるピークがない。ゆえに、図１９のＸＲＰＤパターンは、塩の出発材料の物理的混合物ではない。サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸塩の溶解度を以下の表１１に示し、実施例３の手順に従い調製した。
さらに、固有のＸＲＰＤディフラクトグラムとＤＴＡ融解事象では、新たな固体形態が生じたことを確認した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルでは、遊離塩基と比較した場合に約０．５当量のカウンターイオンおよび起こり得るピークシフトを認め、この材料は塩であり、個々の成分の新たな多形または溶媒和物／水和物ではないことを確認した。
実施例１４の塩である図２１の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルでは、０．５当量のエタン－１，２－ジスルホン酸を認めた。これはヘミ塩と一致しているため、前記塩中の２当量のサルカルディン遊離塩基すべてには１当量のエタン－１，２－ジスルホン酸が存在する。エタン－１，２－ジスルホン酸には、サルカルディン遊離塩基を用いて塩を形成できる２つの酸性基がある。そのため、このヘミ塩では、２つのサルカルディン遊離塩基分子が１つの遊離酸分子を用いて塩を形成している。
ＤＶＳ実験では、実施例１４に従い調製した塩が９０％ＲＨで約０．５％の水を取り込んだことを認めた。塩の結晶形態はＤＶＳ実験前後で同じであった。４０℃と７５％ＲＨで一週間の暴露を行う安定条件下では、塩はＸＲＰＤにより変化しなかった。８０℃と周囲湿度では一週間後、塩はＸＲＰＤにより変化せず、周囲光条件下では一週間後、材料はＸＲＰＤにより変化しなかった。これら安定性実験の後に行ったＨＰＬＣ測定では、４０℃と７５％ＲＨでは一週間後に純度が９９％から９８％に低下、８０℃では一週間後に９７％に低下、周囲光条件下では一週間後に９７％に低下したことを認めた。
Figure 2022518906000014
上記実施形態の組み合せはすべて、本出願に包含される。
８．サルカルディンのモノ－エジシル酸塩の形態Ｉ
ある実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩が提供される。いくつかの実施形態では、前記塩は結晶性である。
いくつかの実施形態では、前記塩におけるサルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸とのモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、前記塩はサルカルディンのモノ－エタン－１，２－ジスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、本明細書には、サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉが提供される。いくつかの実施形態では、形態Ｉはサルカルディンのモノエジシル酸塩の水和物である。いくつかの実施形態では、形態Ｉはサルカルディンのモノエジシル酸塩の一水和物である。
サルカルディンのモノ－エタン－１，２－ジスルホン酸塩（モノ－エジシル酸塩）の形態Ｉの代表的なＸＲＰＤパターンを図２６に示す。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ピークのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、またはすべてが、ほぼ９．２、９．６、１０．４、１２．８、１３．８、１４．２、１４．９、１６．３、１８．８、１８．９、２０．２、２０．８、２１．２、２２．７、２３．３、２４．５、２４．８、および２６．２°２Θの位置にあることを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は３つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は５つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は７つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は９つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は１１のピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態はすべてのピークを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本明細書には、約１８．８、２０．２、および２１．２°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約９．２、１０．４、および１３．８°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約９．６、１４．２、および１４．９°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約９．２、９．６、１０．４、１３．８、１４．２、１４．９、１８．８、１８．９、２０．２、２１．２、２２．７、および２４．８°２Θのピークを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図２６に提示されるＸＲＰＤパターンに一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射を使用して得られる。
サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図２７に示す。いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約２５℃から約１５０℃への加熱に際して約２．８％の重量損失、および約１５０℃から約２００℃への加熱に際して約０．５％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、あらゆる特定の理論に縛られるものではないが、総合の重量損失は約１当量の水の損失に相当する。いくつかの実施形態では、本明細書には、図２７に提示されるＴＧサーモグラムに一致するＴＧサーモグラムを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ＤＴＡにより特徴づけられるように約２４４℃の開始温度で熱事象を示す。いくつかの実施形態では、さらに前記熱事象のピーク温度は約２７３℃である。いくつかの実施形態では、前記熱事象は、あらゆる特定の理論に縛られることなく、前記固体形態の分解に相当する。いくつかの実施形態では、本明細書には、図２７に提示されるＤＴＡサーモグラムに一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉの代表的なＦＴ－ＩＲスペクトルを図３７Ａに示す。いくつかの実施形態では、本明細書には、約３５００ｃｍ－１超のピークを含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、約３５５６、１２０６、および８１４ｃｍ－１超のピークを含む１つ以上のＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、前記ＦＴ－ＩＲスペクトルは約３５５６ｃｍ－１のピークを含む。いくつかの実施形態では、前記ＦＴ－ＩＲスペクトルは約１２０６ｃｍ－１のピークを含む。いくつかの実施形態では、前記ＦＴ－ＩＲスペクトルは約８１４ｃｍ－１のピークを含む。いくつかの実施形態では、前記ＦＴ－ＩＲスペクトルは以下の近似ピークを含む。
Figure 2022518906000015
いくつかの実施形態では、本明細書には、図３７Ａに提示されるＦＴ－ＩＲスペクトルに一致するＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、本セクションで提供するＸＲＰＤパターンとＦＴ－ＩＲスペクトル両方を特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。例えば、いくつかの実施形態では、前記固体形態は、約１８．８、２０．２、および２１．２°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とするとともに、３５００ｃｍ－１超のピークを含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉは、サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸塩（例えば約１：１のモル比）を溶剤中で混合したものを一定期間（例えば約４８時間）にわたり温度サイクル（例えば周囲温度～約４０℃）にかけることで調製される。いくつかの実施形態では、前記溶剤はトルエンである。
追加の実施形態では、本明細書には、サルカルディンのモノエジシル酸塩が提供される。このような塩には、１当量のサルカルディンすべてに対し１当量のエタン－１，２－ジスルホン酸が存在する。さらに本明細書には、サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉおよびサルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態ＩＩなど、サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩が提供される。サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉが実施例１７に、サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態ＩＩが実施例１８に示される。さらに本明細書には、モノエジシル酸サルカルディンの水和物が提供される。このような水和物として一水和物および二水和物が挙げられる。
サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉは一水和物であり、ピークが約１４．２°２ΘであるＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉはさらに、約５．２°２Θでピークが存在しない状態でピークが約９．２°２ΘであるＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉはさらに、約９．０°２Θと約９．８°２Θとの間の２つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉはさらに、約９．０°２Θと約９．８°２Θとの間の２つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする場合があり、２つのピーク間の差は約０．４°２Θである。いくつかの実施形態では、前記２つのピーク間の差は０．４°２Θ±０．１°２Θである。サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉはさらに、約９．２°２Θ、約９．６°２Θ、約１０．４°２Θ、約１３．８°２Θ、約１４．２°２Θ、および約１４．９°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。図２６とほぼ同じＸＰＲＤパターンを使用しても、サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉを特徴づけることができる。１Ｈ－ＮＭＲ分光法を使用して、エタン－１，２－ジスルホン酸とサルカルディンとの化学量論が１：１であることを確認することができる（図３０を参照）。
サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉはさらに、約１４．２°２ΘのＸＲＰＤピーク、および約３５００ｃｍ－１超のピークを含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする場合がある。サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉはさらに、約５．２°２Θのピークが存在しない状態で約１４．２°２ΘのＸＲＰＤピーク、および約３５００ｃｍ－１超のピークを含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする場合があり、場合により約１２０６ｃｍ－１と約８１４ｃｍ－１の１つ以上のＦＴ－ＩＲピークさらに含む。サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉはさらに、２つのピークが約９．０°２Θと約９．８°２Θとの間にあるＸＲＰＤパターンであって、いくつかの実施形態では２つのピーク間の差が約０．４°２ΘであるＸＲＰＤパターン、および約３５００ｃｍ－１超のピークを含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする場合があり、場合により約１２０６ｃｍ－１と約８１４ｃｍ－１の１つ以上のＦＴ－ＩＲピークをさらに含む。サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉはさらに、約９．２°２Θ、約９．６°２Θ、約１０．４°２Θ、約１３．８°２Θ、約１４．２°２Θ、および約１４．９°２Θの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに約３５００ｃｍ－１超のピークを含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とし、場合により約１２０６ｃｍ－１と約８１４ｃｍ－１の１つ以上のＦＴ－ＩＲピークをさらに含む。本明細書のいくつかの実施形態では、約３５００ｃｍ－１超のピークは、約３５５６ｃｍ－１である。
サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態ＩのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図２７に示す。この図より、約２．８％と約０．５％の質量損失が認められ、この質量は約１当量の水と一致する。形態Ｉに対するカール・フィッシャー解析では、３％の水含有量、すなわち約１当量の水を認めた。これは、１当量の水に相当する約３．２％の質量損失を示したＴＧデータと一致している。このため形態Ｉは一水和物である。２４４℃での分解前に融解を認めなかった。図２６のピークの多くに相当するピークリストを以下の表１１Ａに示す。
Figure 2022518906000016
サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態ＩのＸＲＰＤパターンは、エタン－１，２－ジスルホン酸と非晶質サルカルディン遊離塩基のＸＲＰＤパターンの線形結合ではない。例えば、サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉは、図２２のエタン－１，２－ジスルホン酸ＸＲＰＤパターンには存在しない約９．２°２Θのピークを有しており、非晶質サルカルディンにはピークがない。図２６のＸＲＰＤパターンは、塩の出発材料の物理的混合物ではない。
いくつかの実施形態では、サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉは、水性条件下でサルカルディンのモノエジシル酸塩の形態ＩＩに変換する。サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉの試験を行いその熱力学的溶解度を求めると、評価対象の緩衝液系すべてに高い溶解度（＞１５０ｍｇ／ｍＬ）を認めた（表１１Ｂ）。ＸＲＰＤ解析では固体を認めなかった。溶解度が高いため、試料に対しＨＰＬＣ解析は行わなかった。
Figure 2022518906000017
上記実施形態の組み合せはすべて、本出願に包含される。
９．サルカルディンのモノ－エジシル酸塩の形態ＩＩ
ある実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩が提供される。いくつかの実施形態では、前記塩は結晶性である。
いくつかの実施形態では、前記塩におけるサルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸とのモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、前記塩はサルカルディンのモノ－エタン－１，２－ジスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、本明細書には、サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態ＩＩが提供される。いくつかの実施形態では、形態Ｉはサルカルディンのモノエジシル酸塩の水和物である。いくつかの実施形態では、形態ＩＩはサルカルディンのモノエジシル酸塩の二水和物である。
サルカルディンのモノ－エタン－１，２－ジスルホン酸塩（モノ－エジシル酸塩）の形態ＩＩの代表的なＸＲＰＤパターンを図２８に示す。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ピークのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、またはすべてが、ほぼ５．２、９．１、１０．２、１０．８、１１．３、１１．９、１３．６、１４．８、１５．３、１５．７、１６．４、１６．９、１７．６、１８．２、１８．６、１９．２、１９．４、２０．４、２０．６、２０．７、２１．３、２１．９、２２．７、２３．６、および２５．７°２Θの位置にあることを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は３つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は５つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は７つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は９つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は１１のピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態はすべてのピークを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本明細書には、約１５．７、１６．９、および２３．６°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約５．２、９．１、および１１．３°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１７．６および１９．２°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約５．２、９．１、１０．２、１０．８、１１．３、１１．９、１３．６、１５．７、１６．９、１７．６、１８．６、１９．２、２０．７、２１．３、および２３．６°２Θのピークを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図２８に提示されるＸＲＰＤパターンに一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射を使用して得られる。
サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態ＩＩの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図２９に示す。いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約１００℃から約１５０℃への加熱に際して約４．９％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、特定の理論に縛られることなく、この重量損失は約２当量の水の損失に相当する。いくつかの実施形態では、本明細書には、図２９に提示されるＴＧサーモグラムに一致するＴＧサーモグラムを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ＤＴＡにより特徴づけられるように、約１０３℃の開始温度で第１の熱事象および約２４２℃の開始温度で第２の熱事象を示す。いくつかの実施形態では、前記第１の熱事象のピーク温度は約１１９℃でもあり、前記第２の熱事象のピーク温度は約２７５℃でもある。いくつかの実施形態では、あらゆる特定の理論に縛られることなく、前記第１の熱事象は前記固体形態の脱水、および前記第２の熱事象は前記固体形態の分解に相当する。いくつかの実施形態では、本明細書には、図２９に提示されるＤＴＡサーモグラムに一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態ＩＩの代表的なＦＴ－ＩＲスペクトルを図３７Ｂに示す。いくつかの実施形態では、本明細書には、約３５００ｃｍ－１より上でピークを含まないＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、約３３７４および８２６ｃｍ－１超の１つ以上ピークを含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。いくつかの実施形態では、前記ＦＴ－ＩＲスペクトルは約３３７４ｃｍ－１のピークを含む。いくつかの実施形態では、前記ＦＴ－ＩＲスペクトルは約８２６ｃｍ－１のピークを含む。いくつかの実施形態では、前記ＦＴ－ＩＲスペクトルは以下の近似ピークを含む。
Figure 2022518906000018
いくつかの実施形態では、本明細書には、図３７Ｂに提示されるＦＴ－ＩＲスペクトルに一致するＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、本セクションで提供するＸＲＰＤパターンとＦＴ－ＩＲスペクトル両方を特徴とする、サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む固体形態が提供される。例えば、いくつかの実施形態では、前記固体形態は、約１５．７、１６．９、および２３．６°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とするとともに、３５００ｃｍ－１より上でピークを含まないＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする。
いくつかの実施形態では、サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態ＩＩは、サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸塩（例えば約１：１のモル比）を溶剤中で混合したものを一定期間（例えば約９６時間または少なくとも９６時間）にわたり温度サイクル（例えば周囲温度～約４０℃）にかけることで調製される。いくつかの実施形態では、前記溶剤はトルエンである。
いくつかの実施形態では、サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態ＩＩは、一定期間（例えば約１２０時間）にわたり、サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉ（サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉを含む混合物を含む）をエタノールと水との混合物に溶かしてスラリー状にすることで調製される。
結晶性モノエジシル酸サルカルディンの形態ＩＩは、形態Ｉよりも高度な水和物であり、ピークが約５．２°２ΘであるＸＲＰＤを特徴とする場合がある。結晶性モノエジシル酸サルカルディンの形態ＩＩはさらに、約５．２°２Θ、約９．１°２Θ、約１０．２°２Θ、約１０．８°２Θ、約１１．３°２Θ、約１３．６°２Θ、および約１５．７°２Θの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。図２８とほぼ同じＸＰＲＤパターンを使用しても、結晶性モノエジシル酸サルカルディンの形態ＩＩを特徴づけることができる。１Ｈ－ＮＭＲ分光法を使用して、エタン－１，２－ジスルホン酸とサルカルディンとの化学量論が１：１であることを確認することができる（図３１を参照）。
結晶性モノエジシル酸サルカルディンの形態ＩＩは、ピークが約５．２°２ΘであるＸＲＰＤパターン、および約３５００ｃｍ－１より上でピークを含まないＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とし、場合により約３３７４ｃｍ－１と約８２６ｃｍ－１の１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶性モノエジシル酸サルカルディンの形態ＩＩはさらに、約５．２°２Θ、約９．１°２Θ、約１０．２°２Θ、約１０．８°２Θ、約１１．３°２Θ、約１３．６°２Θ、および約１５．７°２Θの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに約３５００ｃｍ－１より上でピークを含まないＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とし、かつ、場合により約３３７４ｃｍ－１と約８２６ｃｍ－１の１つ以上のピークをさらに含む。
サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態ＩＩのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図２９に示す。この図より、約１００℃～約１５０℃で約４．９％の質量損失を認め、この質量は約２当量の水に相当する。形態ＩＩに対するカール・フィッシャー解析では、５％の水含有量、すなわち約２当量の水を認めた。これは、２当量の水に相当する約４．９％の質量損失を示したＴＧデータと一致している。このため形態ＩＩは二水和物である。図２８のピークの多くに対応するピークリストを表１１Ｃに示す。
Figure 2022518906000019
サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、エタン－１，２－ジスルホン酸と非晶質サルカルディン遊離塩基のＸＲＰＤパターンの線形結合ではない。例えば、サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態ＩＩは、図２２の遊離酸ＸＲＰＤパターンには存在しない約５．２°２Θのピークを有しており、非晶質サルカルディンにはピークがない。図２８のＸＲＰＤパターンは、塩の出発材料の物理的混合物ではない。
サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態ＩＩの熱力学的溶解度データを、実施例２５の表１４に示す。
上記実施形態の組み合せはすべて、本出願に包含される。
１０．サルカルディン臭化水素酸塩
ある実施形態では、本明細書にはサルカルディン臭化水素酸塩が提供される。いくつかの実施形態では、前記塩は結晶性である。
いくつかの実施形態では、前記塩におけるサルカルディンと臭化水素酸とのモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、前記塩はサルカルディンのモノ臭化水素酸塩である。
サルカルディン臭化水素酸塩の代表的なＸＲＰＤパターンを図２３に示す。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディン臭化水素酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、ピークのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、またはすべてが、ほぼ５．７、１３．０、１４．１、１４．９、１６．２、１７．１、１７．３、１７．９、１８．８、１９．１、１９．７、２０．５、２２．０、２２．４、２３．６、２４．０、２４．９、２５．１、２５．５、２７．５、２８．２、および３０．４°２Θの位置にあることを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は３つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は５つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は７つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は９つのピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態は１１のピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記固体形態はすべてのピークを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディン臭化水素酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約１７．９、１９．７、および２４．０°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約１４．１および１４．９°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約５．７、１３．０、および１６．２°２Θのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、約５．７、１３．０、１４．１、１４．９、１６．２、１７．１、１７．３、１７．９、１８．８、１９．７、２０．５、および２４．０°２Θのピークを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図２３に提示されるＸＲＰＤパターンに一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、サルカルディン臭化水素酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、前記ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射を使用して得られる。
サルカルディン臭化水素酸塩の代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図２４に示す。いくつかの実施形態では、本明細書にはサルカルディン臭化水素酸塩を含む固体形態が提供され、該固体形態は、約２５℃から約１７５℃への加熱に際して約４．３％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、本明細書には、図２４に提示されるＴＧサーモグラムに一致するＴＧサーモグラムを特徴とする、サルカルディン臭化水素酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、図２４に提示されるＤＴＡサーモグラムに一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする、サルカルディン臭化水素酸塩を含む固体形態が提供される。
いくつかの実施形態では、サルカルディン臭化水素酸塩は、サルカルディンと臭化水素酸を溶剤（例えばＴＨＦ）中で混合したもの（例えば２－プロパノールとヘプタンとの混合物）を一定期間（例えば約７２時間）にわたり温度サイクル（例えば周囲温度～約４０℃）にかけることで調製される。いくつかの実施形態では、前記溶剤は、２－プロパノールとヘプタンとの２：１ｖ／ｖ混合物である。
他の実施形態では、サルカルディンと臭化水素酸の結晶性塩が提供される。サルカルディンと臭化水素酸の結晶性塩の調製を実施例１５に示す。このような結晶性塩は、約５．７°２Θ、約１３．０°２Θ、約１４．１°２Θ、約１４．９°２Θ、および約１６．２°２Θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする場合がある。図２３とほぼ同じＸＲＰＤパターンを使用しても、サルカルディンと臭化水素酸の結晶性塩を特徴づけることができる。図２３のピークの多くに対応するピークリストを表１２に示す。
本明細書で使用する実験条件下で臭化水素酸は液体であるため、取得した固体は、臭化水素酸と非晶質サルカルディン遊離塩基との混合物ではない。この固体はサルカルディンと臭化水素酸の結晶性塩である。
Figure 2022518906000020
さらに本明細書には、サルカルディンの結晶性塩を含むサルカルディンの塩を含有する医薬組成物も提供される。このような医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、本明細書で提供する結晶性塩などの塩とを含む。このような医薬組成物は経口投与することができ、または、即時、徐放、および時限放出の経口調製物を含む従来のあらゆる有効な投薬単位形態として、非経口、局所、経鼻、経眼、局所（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ）、舌下、直腸、膣内などで送達されるように構成することができる。
本明細書にはさらに、本明細書で提供する結晶性塩などのサルカルディン塩、および／または結晶性塩などのサルカルディンを含む医薬組成物を有効量でヒトに投与することにより、ヒトを対象に不整脈などの疾患を処置するための方法と使用が提供され、該不整脈は、心房細動、心室性期外収縮、心室頻拍、および心室細動などの上室性頻脈性不整脈を含む。いくつかの実施形態では、前記疾患は心房細動である。
本明細書では、別段の定めのない限り、「処置する」、「処置」、および「処置すること」は、治療利益を含むがこれに限定されない、有益または所望の結果を得るための手法を指す。いくつかの実施形態では、治療利益は、処置されている原因疾患の根絶または改善を意味する。いくつかの実施形態では、治療効果は、原因疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または改善により達成され、そのため、患者が依然として原因疾患に悩むおそれがあるにかかわらず、患者に改善が認められる。
処置の「対象」は、原核生物もしくは真核生物の細胞、組織培養物、組織、または動物、例えばヒトを含む哺乳動物である。処置の対象となる非ヒト動物として、例えばサル、マウス、イヌ、ラビットなどのウサギ、家畜、競技用動物、ペットが挙げられる。本明細書では、別段の定めがない限り、「患者」はヒト対象である。
以下の番号を付けた実施形態が企図されるが、これらに限定されるものではない。
第１項 サルカルディンとモノナフタレン塩形成剤の塩。
第２項 前記モノナフタレン塩形成剤が１つ以上のスルホン酸部分を含有する、第１項に記載の塩。
第３項 前記モノナフタレン塩形成剤が１つのスルホン酸部分を含有する、第２項に記載の塩。
第４項 前記モノナフタレン塩形成剤が２つのスルホン酸部分を含有する、第２項に記載の塩。
第５項 前記２つのスルホン酸部分が同じ芳香族環上にある、第４項に記載の塩。
第６項 前者のモノナフタレン塩形成剤が有機酸である、第１項に記載の塩。
第７項 前記有機酸がカルボン酸である、第６項に記載の塩。
第８項 前記塩形成剤が置換されている、第７項に記載の塩。
第９項 前記塩形成剤が－ＯＨ基で置換されている、第８項に記載の塩。
第１０項 前記置換が有機酸基に対してオルトである、第８項または第９項に記載の塩。
第１１項 前記２つのスルホン酸部分が前記ナフタレン塩形成剤の異なる環上にある、第４項に記載の塩。
第１２項 サルカルディンと塩形成剤の結晶性塩であって、前記塩形成剤が硫酸ではない、結晶性塩。
第１３項 サルカルディンとスルホン酸塩形成剤の結晶性塩。
第１４項 前記スルホン酸が芳香族であり、１つ以上のスルホン酸部分を含有する、第１３項に記載の結晶性塩。
第１５項 芳香族スルホン酸が、ナフチル部分および１または２つのスルホン酸部分を含む、第１４項に記載の結晶性塩。
第１６項 前記ナフチル部分がさらに置換されている、第１５項に記載の結晶性塩。
第１７項 置換基がヒドロキシルである、第１６項に記載の結晶性塩。
第１８項 前記スルホン酸が脂肪族であり、１または２つのスルホン酸部分を含有する、第１３項に記載の結晶性塩。
第１９項 サルカルディンと、硫酸以外の無機酸との結晶性塩。
第２０項 サルカルディンの塩がハロゲン化物である、第１９項に記載の結晶性塩。
第２１項 サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の塩。
第２２項 サルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩。
第２３項 約４．６°２Θのｘ線粉末回折ピークを含む、第２２項に記載のサルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩。
第２４項 約４．９°２Θ、約１０．４°２Θ、約１１．７°２Θ、約１２．３°２Θ、および約１５．９°２Θから選択される１つ以上のピークを含むｘ線粉末回折パターンを含む、第２２項または第２３項に記載のサルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩。
第２５項 約２４４℃の融解開始温度を有する、第２２項から第２４項のいずれか１つに記載のサルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩。
第２６項 図１とほぼ同じｘ線粉末回折パターンを有する、第２２項に記載のサルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩。
第２７項 約２４４℃の融解開始温度を有する、第２６項に記載のサルカルディンとナフタレン－１，５－ジスルホン酸の結晶性塩。
第２８項 サルカルディンと塩酸の結晶性塩の形態ＩＩ。
第２９項 サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の塩。
第３０項 サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩。
第３１項 サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態Ｉ。
第３２項 約３．４°２Θ、約６．７°２Θ、約６．９°２Θ、および約１５．４°２Θから選択される１つ以上のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第３１項に記載のサルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩。
第３３項 約３．４°２Θ、約６．７°２Θ、および約６．９°２Θから選択される１つ以上のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第３１項に記載のサルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩。
第３４項 約３．４°２Θから選択されるピーク、および約６．５°２Θと約７．１°２Θとの間の２つのピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第３１項に記載のサルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩。
第３５項 約１６１℃の融解開始温度を有する、第３１項から第３４項のいずれか１つに記載のサルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩。
第３６項 図６とほぼ同じｘ線粉末回折パターンを有する、第２９項、第３０項、または第３１項に記載のサルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩。
第３７項 サルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩の形態ＩＩ。
第３８項 図１７Ａとほぼ同じＸＲＰＤパターンを有する、第２８項に記載の結晶性塩。
第３９項 約５．８°２Θおよび約８．８°２Θから選択される１つ以上のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第３７項に記載のサルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩。
第４０項 サルカルディンと塩酸の結晶性塩の形態Ｉ。
第４１項 約１０．１°２Θ、約１１．８°２Θ、約１３．５°２Θ、および約１６．４°２Θから選択される１つ以上のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第２８項に記載の結晶性塩。
第４２項 約９．５°２Θより下でピークが存在せず、かつ約１０．１°２Θと約１１．８°２Θの間でピークが存在しない、ｘ線粉末回折パターンを有する、第２８項に記載の結晶性塩。
第４３項 約１６８℃の融解開始温度を有する、第３７項に記載のサルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩。
第４４項 図９とほぼ同じｘ線粉末回折パターンを有する、第３７項または第４３項に記載のサルカルディンと１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸の結晶性塩。
第４５項 サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の塩。
第４６項 サルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩。
第４７項 約９．４°２Θ、約１０．６°２Θ、約１３．３°２Θ、約１３．５°２Θ、約１６．６°２Θ、約１６．９°２Θ、および約１７．２°２Θから選択される１つ以上のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第４６項に記載のサルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩。
第４８項 約９．４°２Θ、約１０．６°２Θ、約１３．３°２Θ、および約１３．５°２Θから選択される１つ以上のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第４６項に記載のサルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩。
第４９項 約９．４°２Θ、約１０．６°２Θ、および約１３．５°２Θから選択されるピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第４６項に記載のサルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩。
第５０項 約１３．１°２Θと約１３．７°２Θとの間の２つのピーク、および約１６．４°２Θと約１７．４°２Θとの間の３つのピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第４６項に記載のサルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩。
第５１項 約８８℃の融解開始温度を有する、第４６項から第５０項のいずれか１つに記載のサルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩。
第５２項 図１３とほぼ同じｘ線粉末回折パターンを有する、第４６項または第５１項に記載のサルカルディンとナフタレン－２－スルホン酸の結晶性塩。
第５３項 サルカルディンと塩酸塩の塩。
第５４項 サルカルディンと塩酸塩の結晶性塩。
第５５項 約１２．３°２Θおよび約１３．０°２Θから選択される１つ以上のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第４０項に記載のサルカルディン塩酸塩の結晶性塩。
第５６項 図１７とほぼ同じｘ線粉末回折パターンを有する、第５４項または第５５項に記載のサルカルディン塩酸塩の結晶性塩。
第５７項 サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の塩。
第５８項 サルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩。
第５９項 約５．６°２Θ、約１１．０°２Θ、約１３．０°２Θ、約１４．１°２Θ、および約１４．９°２Θから選択される１つ以上のピークを含むｘ線粉末回折パターンを含む、第５８項に記載のサルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩。
第６０項 図１９とほぼ同じｘ線粉末回折パターンを有する、第５８項に記載のサルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩。
第６１項 約２１１℃の融解開始温度を有する、第５８項から第６０項のいずれか１つに記載のサルカルディンとエタン－１，２－ジスルホン酸の結晶性塩。
第６２項 サルカルディンと臭化水素酸の塩。
第６３項 サルカルディンと臭化水素酸の結晶性塩。
第６４項 約５．７°２Θ、約１３．０°２Θ、約１４．１°２Θ、約１４．９°２Θ、および約１６．２°２Θから選択される１つ以上のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第６３項に記載のサルカルディンと臭化水素酸の結晶性塩。
第６５項 図２３とほぼ同じｘ線粉末回折パターンを有する、第６３項に記載のサルカルディンと臭化水素酸の結晶性塩。
第６６項 サルカルディンと、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタレン－２－スルホン酸、塩酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、または臭化水素酸から選択される塩形成剤との塩。
第６７項 サルカルディンと、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタレン－２－スルホン酸、塩酸、または臭化水素酸から選択される塩形成剤との結晶性塩。
第６８項 第１項～第６７項または第７２項～第８８項のいずれか１つに記載のサルカルディン塩組成物と１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
第６９項 第６８項に記載の医薬組成物を薬学的に有効な量で用いて不整脈を処置する方法であって、前記組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
第７０項 第１項から第６７項または第７２項から第８８項のいずれか１つに記載のサルカルディン塩を薬学的に有効な量で用いて不整脈を処置する方法であって、前記塩を患者に投与する工程を含む、方法。
第７１項 前記不整脈は、心房細動、上室性頻脈性不整脈、心室性期外収縮、心室頻拍、または心室細動である、第６９項または第７０項に記載の方法。
第７２項 前記塩が水和物である、第４５項から第５２項のいずれか１つに記載の塩。
第７３項 約９．５°２Θより下ではピークが存在しない、第５４項に記載の結晶性塩の形態Ｉ。
第７４項 前記塩が水和物である、第５３項から第５６項のいずれか１つに記載の塩。
第７５項 約３．４°２Θのピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第３１項に記載の結晶性塩。
第７６項 サルカルディンのモノエジシル酸塩。
第７７項 第７６項に記載の結晶性サルカルディン塩。
第７８項 サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉ。
第７９項 サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の一水和物。
第８０項 約１４．２°２Θのピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第７６項から第７９項のいずれか１つに記載のサルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩。
第８１項 約９．２°２Θ、約９．６°２Θ、約１０．４°２Θ、約１３．８°２Θ、約１４．２°２Θ、および約１４．９°２Θから選択される１つ以上のピークを含む、第７６項から第７９項のいずれか１つに記載の結晶性モノエジシル酸塩。
第８２項 サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態ＩＩ。
第８３項 サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の水和物。
第８４項 サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の二水和物。
第８５項 約５．２°２Θのピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、第８２項から第８４項のいずれか１つに記載のサルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩。
第８６項 約９．１°２Θ、約１０．２°２Θ、約１０．８°２Θ、約１１．３°２Θ、および約１３．６°２Θから選択される１つ以上のピークを含む、第８２項から第８４項のいずれか１つに記載のサルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩。
第８７項 第７６項に記載の水和物。
第８８項 モル水和が１より大きい、第８７項に記載の水和物。
解析方法
Ｐｉｘｃｅｌ検出器（１２８チャネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏの上でＸＲＰＤ解析を実施し、試料を３～３５°２Θで走査した。Ｍｙｌａｒのポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレート上に材料を載せ、試料を支持した。その後、マルチウェルプレートを回折計に入れ、Ｃｕ Ｋ放射（α１λ＝１．５４０６０Å、α２＝１．５４４４３Å、β＝１．３９２２５Å、α１：α２比＝０．５）を用いて解析し、４０ｋＶ／４０ｍＡの発電機設定を使用して伝達モード（ステップサイズ０．０１３０°２°Θ、ステップ時間１８．８７ｓ）で作動させた。ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ４．７のデスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，２０１７）を使用してデータを可視化し、画像を生成した。
材料約５ｍｇをオープン・アルミニウム・パンに入れて秤量し、同時熱重量測定／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）に載せ、室温で保持した。次いで、試料を１０℃／分の速度で２０℃から４００℃まで加熱し、その間、試料重量の変化をあらゆる示差熱事象（ＤＴＡ）とともに記録した。３００ｃｍ３／分の流速で窒素をパージガスとして使用した。
陽子では５００．１２ＭＨｚで作動するＤＣＨクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光計上で、１Ｈ ＮＭＲ実験を行った。実験は重水素化ＤＭＳＯ中で行い、各試料を約１０ｍＭの濃度に調製した。ｐＨ－２と１６の間で作動するマイクロ電極を備えたＨａｎｎａ Ｈ１２２１０ ｐＨメーターを用いて、溶液のｐＨを測定した。
以下のパラメータでＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００装置上でＨＰＬＣ解析を行った。
Figure 2022518906000021
遊離塩基の調製とスクリーニング
サルカルディン硫酸塩三水和物を酢酸エチル（１６ｖｏｌ．）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１６ｖｏｌ．）に溶かした。この二相性溶液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶剤を回転蒸発により取り除き、結果生じた油を周囲温度で約３時間、真空下で乾燥させた。図４は、結果として生じた非晶質サルカルディン遊離塩基のＸＲＰＤパターンである。全例に対し、以下に詳述する最初のスクリーニング作業をサルカルディン遊離塩基１０ｍｇ上で行った。全ＸＲＰＤディフラクトグラムをサルカルディン硫酸塩三水和物、サルカルディン遊離塩基、および関連するカウンターイオンと比較すると、明確に異なることが分かった。
溶解度
緩衝液２０ｍＭをｐＨ１．２（ＨＣｌ／ＫＣｌ）、ｐＨ３．０（ＨＣｌ／グリシン）、ｐＨ４．０（クエン酸／クエン酸ナトリウム）、およびｐＨ７．４（一塩基性リン酸カリウム／ＮａＯＨ）に調製した。各緩衝液０．５ｍＬに適切な塩を加え、スラリーを形成した。スラリーのｐＨを測定し、必要に応じて０．２Ｍ緩衝液成分（例えば０．２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ））を用いて所望のｐＨ（緩衝液の初期ｐＨ）に戻した。試料を周囲温度で約７２時間かけてスラリー状にした。
この後、固体が残っている場合、必要に応じて０．２Ｍ緩衝液成分を用いてｐＨを再び所望のｐＨに戻した。固体が残っていない場合、追加の固体を加えてスラリーを再形成してから、必要に応じて０．２Ｍ緩衝成分を用いてｐＨを再び所望のｐＨに戻した。次いで、全試料をさらに２時間かけてスラリー状にしてから、ＨＰＬＣにより濃度を解析した。
ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩
サルカルディン遊離塩基にナフタレン－１，５－ジスルホン酸（１．０５ｅｑ．）とアセトン（２０ｖｏｌ．）を加えた。４時間周期で約７２時間かけて試料を周囲温度と４０℃との間の温度サイクルにかけると、白色と橙色の固体が残った。
この材料はＸＲＰＤにより結晶性であった。分解が生じるまでＴＧに２．９％の質量損失を認め、２４３℃の温度開始でＤＴＡに融解事象を認めた。ナフタレン－１，５－ジスルホン酸（１．０ｅｑ．）を１Ｈ－ＮＭＲで認めたが、顕著な溶剤を認めなかった。溶解度は、ｐＨ１．２の緩衝液では１．６ｍｇ・ｍＬ－１、ｐＨ３．０の緩衝液では０．７ｍｇ・ｍＬ－１ 、ｐＨ４．０の緩衝液では１．０ｍｇ・ｍＬ－１、およびｐＨ７．４の緩衝液では６．９ｍｇ・ｍＬ－１であった（表３）。
ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩のスケールアップ
サルカルディン遊離塩基（２００ｍｇ）にアセトン２ｍＬとナフタレン－１，５－ジスルホン酸１６９．８ｍｇ（１．０５ｅｑ．）を加えた。この試料を実施例１６に従い温度サイクルにかけた。結果として得た固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗により濾過し、フィルタを約１５分間乾燥させた。図１は本実施例のＸＲＰＤパターンを示す。図１はこの塩のＸＲＰＤパターンであり、塩が結晶性であることを示している。ピークの表は表２に示す。分解が生じるまでＴＧに重量損失はなく、２４４℃の開始温度でＤＴＡに融解事象を認めた（図２）。ナフタレン－１，５－ジスルホン酸を１Ｈ－ＮＭＲに１：１で認めたが、顕著な溶剤を認めなかった（図３）。溶解度を測定すると、ｐＨ１．２の緩衝液では１．６ｍｇ・ｍＬ－１、ｐＨ３．０の緩衝液では０．７ｍｇ・ｍＬ－１、ｐＨ４．０の緩衝液では１．０ｍｇ・ｍＬ－１、およびｐＨ７．４の緩衝液では６．９ｍｇ・ｍＬ－１であった（表３）。
１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態Ｉ
１Ｍの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸貯蔵液をＴＨＦ（１．０５ｅｑ．）と酢酸エチル（２０ｖｏｌ．）に溶かしたものをサルカルディン遊離塩基に加えた。４時間周期で約７２時間かけて試料を周囲温度と４０℃との間の温度サイクルにかけ、次いで冷蔵庫に約２４時間置くと、茶色の固体が残った。
この材料はＸＲＰＤにより結晶性であり（図６）、表４に詳述する位置にピークを有していた。分解が生じるまでＴＧに３．５％の質量損失（１．３ｅｑ．の水）を認め、１６１℃の開始温度でＤＴＡに１つの融解事象を認めた。１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（１．０ｅｑ．）を１Ｈ－ＮＭＲで認めたが、顕著な溶剤を認めなかった（図８）。
１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩ
１Ｍの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸貯蔵液をＴＨＦ（１．０５ｅｑ．）とトルエン（２０ｖｏｌ．）に溶かしたものをサルカルディン遊離塩基に加えた。４時間周期で約７２時間かけて試料を周囲温度と４０℃との間の温度サイクルにかけ、次いで冷蔵庫に約２４時間置いた。試料を包含するバイアルを開封し、溶剤を蒸発させると、白色と茶色の固体が残った。
この材料はＸＲＰＤにより結晶性であった。分解が生じるまでＴＧに１．１％の質量損失を認め、１６６℃の開始温度でＤＴＡに１つの融解事象を認めた。１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（１．０ｅｑ．）を１Ｈ－ＮＭＲで認めたが、顕著な溶剤を認めなかった。
１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩのスケールアップ
トルエン２ｍＬと１Ｍの１－ヒドロキシ－２－ナフト酸溶液４５７μＬをＴＨＦに溶かしたものを、サルカルディン遊離塩基２００ｍｇに加えた。この試料を実施例１６に従い温度サイクルにかけた。固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗により濾過し、フィルタを約１５分間乾燥させた。
この材料はＸＲＰＤにより結晶性であり（図９）、表５に詳述する位置にピークを有していた。分解が生じるまでＴＧに質量損失はなく、１６８℃の開始温度でＤＴＡに１つの融解事象を認めた（図１０）。１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（１．０ｅｑ．）を１Ｈ－ＮＭＲで認めたが、顕著な溶剤を認めなかった（図１１）。溶解度を測定すると、ｐＨ１．２の緩衝液では１６．８ｍｇ・ｍＬ－１、ｐＨ３．０の緩衝液では４．２ｍｇ・ｍＬ－１、ｐＨ４．０の緩衝液では６．１ｍｇ・ｍＬ－１、およびｐＨ７．４の緩衝液では０．２ｍｇ・ｍＬ－１ であった（表６）。
ナフタレン－２－スルホン酸塩
１Ｍのナフタレン－２－スルホン酸貯蔵液をＴＨＦ（１．０５ｅｑ．）と酢酸エチル（２０ｖｏｌ．）に溶かしたものをサルカルディン遊離塩基に加えた。４時間周期で約７２時間かけて試料を周囲温度と４０℃との間の温度サイクルにかけた。ヘプタン（１０ｖｏｌ．）を加え、試料を冷凍庫に約２４時間置いた。試料を包含するバイアルを開封し、溶剤を蒸発させると、白色と橙色の固体が残った。
この材料はＸＲＰＤにより結晶性であった。分解が生じるまでＴＧに２．６％の質量損失（１．０ｅｑ．の水）を認め、９５℃の開始温度でＤＴＡに１つの融解事象を認めた。ナフタレン－２－スルホン酸（１．０ｅｑ．）を１Ｈ－ＮＭＲで認めたが、顕著な溶剤を認めなかった。
ナフタレン－２－スルホン酸塩のスケールアップ
トルエン２ｍＬと１Ｍのナフタレン－２－スルホン酸溶液４５７μＬをＴＨＦに溶かしたものを、サルカルディン遊離塩基２００ｍｇに加えた。この試料を実施例１６に従い温度サイクルにかけた。固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗により濾過し、フィルタを乾燥して白色固体を得た。
この材料はＸＲＰＤにより結晶性であり（図１３）、表７に詳述する位置にピークを有していた。分解が生じるまでＴＧに２．４％の質量損失（１．０ｅｑ．の水）を認め、８８℃の開始温度でＤＴＡに１つの融解事象を認めた（図１４）。ナフタレン－２－スルホン酸（１．０ｅｑ．）を１Ｈ－ＮＭＲで認めたが、顕著な溶剤を認めなかった（図１５）。溶解度を測定すると、ｐＨ１．２の緩衝液では２３．６ｍｇ・ｍＬ－１、ｐＨ３．０の緩衝液では１．２ｍｇ・ｍＬ－１、ｐＨ４．０の緩衝液では１８．９ｍｇ・ｍＬ－１、およびｐＨ７．４の緩衝液では５．９ｍｇ・ｍＬ－１であった（表８）。
塩酸塩（形態ＩＩ）
１ＭのＨＣｌ貯蔵液をＴＨＦ（１．０５ｅｑ．）、２－プロパノール（２０ｖｏｌ．）、およびヘプタン（１０ｖｏｌ．）に溶かしたものを、サルカルディン遊離塩基に加えた。４時間周期で約７２時間かけて試料を周囲温度と４０℃との間の温度サイクルにかけた。追加のヘプタン（２０ｖｏｌ．）を加え、試料を冷凍庫に約２４時間置くと、白色固体が残った。この材料はＸＲＰＤにより結晶性であった（図１７Ａ）。
塩酸塩のスケールアップ（形態Ｉ）
２ｍＬのＴＨＦと１Ｍの塩酸溶液４５７μＬをＴＨＦに溶かしたものを、サルカルディン遊離塩基２００ｍｇに加えた。この試料を実施例１６に従い温度サイクルにかけた。固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗により濾過し、フィルタを乾燥して白色固体を得た。
この材料はＸＲＰＤにより結晶性であり（図１７）、表９に詳述する位置にピークを有していた。ＴＧには３．１％の質量損失があり、これは約０．８８当量の水に等しい（図１８）。溶剤ピークを１Ｈ－ＮＭＲでは認めなかった（図１８Ａ）。
エタン－１，２－ジスルホン酸塩
１Ｍのエタン－１，２－ジスルホン酸貯蔵液をＴＨＦ（１．０５ｅｑ．）、トルエン（２０ｖｏｌ．）、およびヘプタン（１０ｖｏｌ．）に溶かしたものを、サルカルディン遊離塩基に加えた。４時間周期で約７２時間かけて試料を周囲温度と４０℃との間の温度サイクルにかけた。追加のヘプタン（２０ｖｏｌ．）を加え、試料を冷凍庫に約２４時間置くと、白色固体が残った。
この材料はＸＲＰＤにより結晶性であった。分解が生じるまでＴＧに１．４％の質量損失を認め、２０１℃の開始温度でＤＴＡに１つの融解事象を認めた。エタン－１，２－ジスルホン酸（０．６ｅｑ．）を１Ｈ－ＮＭＲで認めたが、顕著な溶剤を認めなかった。
エタン－１，２－ジスルホン酸塩のスケールアップ
トルエン２ｍＬおよび１Ｍのエタン－１，２－ジスルホン酸溶液２１８μｌをＴＨＦ（０．５５ｅｑ．）に溶かしたものを、サルカルディン遊離塩基２００ｍｇに加えた。この試料を実施例１６に従い温度サイクルにかけた。固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗により濾過して乾燥して、白色固体を得た。
この材料はＸＲＰＤにより結晶性であり（図１９）、表１０に詳述する位置にピークを有していた。分解が生じるまでＴＧに質量損失はなく、および２１１℃の開始温度でＤＴＡに１つの融解事象を認めた（図２０）。エタン－１，２－スルホン酸（０．５ｅｑ．）を１Ｈ－ＮＭＲで認めたが、顕著な溶剤を認めなかった（図２１）。溶解度を測定すると、ｐＨ１．２の緩衝液では４１．１ｍｇ・ｍＬ－１、ｐＨ３．０の緩衝液では４６．３ｍｇ・ｍＬ－１、ｐＨ４．０の緩衝液では３６．１ｍｇ・ｍＬ－１、およびｐＨ７．４の緩衝液では１８．９ｍｇ・ｍＬ－１であった（表１１）。
臭化水素酸塩
１ＭのＨＢｒ貯蔵液をＴＨＦ（１．０５ｅｑ．）、２－プロパノール（２０ｖｏｌ．）、およびヘプタン（１０ｖｏｌ．）に溶かしたものを、サルカルディン遊離塩基に加えた。４時間周期で約７２時間かけて試料を周囲温度と４０℃との間の温度サイクルにかけた。さらにヘプタン（２０ｖｏｌ．）を加え、試料を冷凍庫に約２４時間置いた。試料を包含するバイアルを開封し、溶剤を蒸発させると、橙色の固体が残った。
この材料はＸＲＰＤにより結晶性であり（図２３）、表１２に詳述する位置にピークを有していた。分解が生じるまでＴＧには４．３％の質量損失を認めたが、ＤＴＡに融解事象は認められなかった（図２４）。顕著な溶媒の存在を１Ｈ－ＮＭＲで認めなかった（図２５）。
実施例５、８、１０、１２、および１４の温度サイクル
以下の方法を用いて撹拌しながら温度サイクルを行った。
１． ２５℃で１時間保持
２． ０．１℃／分で５℃に冷却
３． ５℃で１時間保持
４． ０．１℃／分で２５℃に加熱
５． 上記を計７２時間繰り返し、５℃でサンプルを取り除く
サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉの調製
サルカルディン遊離塩基約３ｇを包含する溶液にトルエン４５ｍＬを加え、溶液を形成した。この溶液に、１Ｍのエタン－１，２－ジスルホン酸貯蔵液（エタン－１，２－ジスルホン酸二水和物をＴＨＦに使用したもの）約６．８５ｍＬ（１．０５ｅｑ．）を加え、ガム状の固体を形成した。４時間周期で約２４時間、この溶液を周囲温度と４０℃との間の温度サイクルにかけた。２４時間後、フラスコ内に少量の白色の自由流動固体を認め、フラスコ内にガム状の白色材料からなる大きな塊を認めた。両材料は、ＸＲＰＤ（図３２における回折パターンＬＮＢ１５３１８－５３－１－ＳｌｕｒｒｙおよびＬＮＢ１５３１８－５３－１－Ｂｕｌｋ）により主に非晶質で現れた。次いで、この材料をさらに２４時間温度サイクルにかけた。４８時間後、自由流動オフホワイト粉末とオフホワイト固体凝集物との混合物をフラスコ内に認めた。自由流動材料のアリコートを集めてＸＲＰＤ解析を行い、このパターンを図３３に認めることができる（回折パターンＬＮＢ１５３１８－５３－１－４８ｈ）。材料をＢｕｃｈｎｅｒ濾過により濾過し、周囲温度で約２４時間、真空下で乾燥させた。乾燥材料を集めて秤量し、ＸＲＰＤ（図２６と３３の回折パターンＬＮＢ１５３１８－５３－１－Ｄｒｙ）により解析した。この回折パターンＬＮＢ１５３１８－５３－１－Ｄｒｙを使用して形態Ｉのピークリストを作成した。
サルカルディンの非晶質モノエジシル酸塩：モノエジシル酸塩の多形スクリーニング中に、複数ロットの材料を凍結乾燥させてから実験を行った。凍結乾燥後、材料は固体ではなく無色透明のガムとして現れた。このガムに対し１Ｈ ＮＭＲ解析を行い、この材料は依然としてモノエジシル酸塩であることを確認した。
サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態ＩＩの調製
サルカルディン遊離塩基約４ｇを包含する溶液にトルエン６０ｍＬを加え、溶液を形成した。この溶液に、１Ｍのエタン－１，２－ジスルホン酸貯蔵液（エタン－１，２－ジスルホン酸二水和物をＴＨＦに使用したもの）９．３４ｍＬ（１．０５ｅｑ．）を加え、ガム状の固体を形成した。４時間周期で約９６時間撹拌しながら、この試料を周囲温度と４０℃との間の温度サイクルにかけた。自由流動性のオフホワイト粉末を認めた。湿った固体試料をＸＲＰＤにより解析した。この材料は、モノエジシル酸塩の形態Ｉと、ここで形態ＩＩと称するものとの混合物として生じた（図３４の回折パターンＬＮＢ１９１９－４４－１）。固体をＢｕｃｈｎｅｒ濾過により分離し、周囲温度で一晩、真空下で乾燥させた。乾燥した材料を集めて１００ｍＬ Ｄｕｒａｎフラスコに移した。ＥｔＯＨ／水（０．４ａｗ）４０ｍＬを加え、移動性のスラリーを形成した。次いで、このスラリーを周囲温度で約１２０時間、撹拌バーを用いて撹拌した。材料のアリコートを採取し、ＸＲＰＤにより解析した（図２８と図３５の回折パターンＬＮＢ１９１９－４４－３）。この材料をモノエジシル酸塩形態ＩＩと同定した。バルク材料をＢｕｃｈｎｅｒ濾過により分離し、周囲温度で約２４時間、真空下で乾燥させた。乾燥した材料をＸＲＰＤにより解析し（図３５の回折パターンＬＮＢ１９１９－４４－３－Ｄｒｙ）、この材料が形態ＩＩであることを認めた。この回折パターンＬＮＢ１９１９－４４－３－Ｄｒｙを使用して形態ＩＩのピークリストを作成した。
比較パターン調製－サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態Ｉ
サルカルディン遊離塩基約１００ｍｇをトルエン２ｍＬに溶かした。これに１Ｍのエタン－１，２－ジスルホン酸貯蔵液（エタン－１，２－ジスルホン酸二水和物をＴＨＦに使用したもの）２２９μｌを加えた。試料を４時間サイクルで、周囲温度と４０℃との間の温度サイクルにかけた。この材料のアリコートを約２４時間後に集め、さらに２４時間温度サイクルにかけた。材料のアリコートを採取し、ＸＲＰＤにより解析した。独特の結晶パターンを認めた。このパターンは図３２のＬＮＢ１５３１８－５１－１ ４８ｈｒであり、モノエジシル酸塩の形態Ｉと表記した。
比較パターン調製－サルカルディンの結晶性モノエジシル酸塩の形態ＩＩ
形態ＩのＧＶＳ特徴化中に初めて形態ＩＩを認めた。形態ＩのＧＶＳ解析後に集めた材料をＸＲＰＤにより解析した。より高値の水和物の形成を示す新たなパターン（形態ＩＩ）を認めた。ＸＲＰＤ対照は図３４の「ＬＮＢ１５３１８－５３－１－ＰｏｓｔＧＶＳ」である。
実施例２０のＧＶＳ（重量測定蒸気収着）
形態Ｉ約２６ｍｇをメッシュ蒸気吸着天秤皿に載せ、Ｈｉｄｅｎ ＡｎａｌｙｔｉｃａｌのＩＧＡＳｏｒｐ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｅｒ ｂａｌａｎｃｅに装填した。試料を４０～９０％相対湿度（ＲＨ）から増分１０％でランピングプロファイルにかけ、２５℃で安定重量を達成する（９８％工程完了、最短工程時間３０分、最長工程時間６０分）まで各工程で試料を維持した。収着サイクル完了後、同じ手順を用いて試料を０％ＲＨまで乾燥させ、最終的に４０％ＲＨの出発点に戻した。２つのサイクルを行った。収着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を求めた。ＧＶＳ解析後に集めた材料をＸＲＰＤにより解析した。
ＫＦ解析
ＫＦ解析のため材料約３０ｍｇを秤量し、予め秤量したガラスバイアルに入れた。次いで、この材料を、ヒドラナール溶液を包含するＫＦ電量計の滴定セルに加えた。空のバイアルを固体の添加後に逆秤量して、細胞に加えた材料の質量を求めた。次いで試料を滴定した。解析を二通り行い、結果の平均を算出した。
サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩの単結晶Ｘ線解析
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ単結晶ｘ線回折計を用いて密閉管により生成されるＭｏ Ｋα放射（λ＝０．７１０７３Å）を使用して、サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩの単結晶Ｘ線解析を１２０Ｋで行った。単斜空間群Ｐ２１／ｎ（ａ＝１０．２４４３（２）Å、ｂ＝２９．９１７１（６）Å、ｃ＝１０．８４０６（３）Å、β＝１０３．３７５（２）°、容量＝３２３２．３１（１３）Å３、Ｚ＝４、Ｚ’＝１）を対象に、全データを縮尺し、解決し、洗練させた。５．７９％のＲ１（Ｉ＞（２σＩ））値に戻る２Θ範囲５．６２２～６５．９７２°の１２３３９７（１１７９８固有）の反射を使用して、最終モデルを構築し、サルカルディンの予測構造を確認した。非対称単位（図３６）は、１つの関連する１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸カウンターイオン（１：１のサルカルディン：カウンターイオン比）とともに１つの完全なサルカルディン分子を包含することを認めた。塩の形態ＩＩと一致した１２０Ｋで集めたデータを使用し、特徴的な実験ＸＲＰＤ２Θディフラクトグラムを算出した。結晶データを表１３に示す。
Figure 2022518906000022
サルカルディンのモノエジシル酸塩の形態Ｉと形態ＩＩに対する赤外分光解析
赤外分光法をＢｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計上で行った。十分な材料を分光計のプレートの中心に置き、以下のパラメータを用いてスペクトルを得た。
解像度：４ｃｍ－１
バックグラウンドスキャン時間：１６スキャン
試料スキャン時間：１６スキャン
データ収集：４０００～４００ｃｍ－１
結果スペクトル：透過率
ソフトウェア：ＯＰＵＳバージョン６
ＦＴ－ＩＲスペクトルを図３７Ａ（形態Ｉ）、図３７Ｂ（形態ＩＩ）、図３７Ｃ（重なり）に示す。
選択された塩形態の熱力学的溶解度の評価
サルカルディン硫酸塩三水和物、ナフトエ酸塩形態ＩＩ（１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩の形態ＩＩ）、およびモノエジシル酸塩の形態ＩＩにおける熱力学的溶解度は、０．９％塩化ナトリウム溶液と水中５％デキストロースからなる培地において求めた。
手順：選択した培地１ｍＬに適切な塩を約１０ｍｇアリコートで加え、移動性スラリーを形成した。観察したスラリーを周囲温度で約１６時間撹拌した。試料を集めてｐＨを記録した。さらに固体を試料に加えると、透明な溶液を認めた。試料を周囲温度でさらに８時間撹拌した。試料のｐＨを２４時間後に記録した。試料を遠心分離により濾過し、観察した固体をＸＲＰＤにより解析した。母液を提出してＨＰＬＣ解析を行った。
熱力学的溶解度の結果を表１４に列記する。
Figure 2022518906000023
サルカルディン塩のＰＫ解析
材料と方法
本試験の薬物動態学的な目的は、薬物動態試験中に雄イヌにサルカルディン硫酸塩、サルカルディンナフトエ酸塩、またはサルカルディンモノエジシル酸塩（形態ＩＩ）を経口カプセル投与または静脈内（ＩＶ）注入した後のサルカルディンへの曝露を評価することであった。
未処置のビーグル犬を絶食させた。投与製剤（経口［ＰＯ］カプセルと静脈内［ＩＶ］注入）を投与前日に調製した。１０ｍＭグリシン（ｐＨを３．０±０．１に調整）、３％マンニトール適量（ｑｓ）を注射用滅菌水に入れてＩＶ製剤を作製し、ＵＳＰを０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルタに通して濾過し、少なくとも３０分間撹拌してから投与した。投与前日に、カプセル用量を医薬品有効成分粉末として適切な数のサイズ１２ゼラチンカプセルに封入した。
経口投与は経口カプセル投与により１日目に１回、ＩＶ投与は約４５分（±２分）にわたるＩＶ注入により１日目に１回行った。
経口投与された動物の血液試料を投与後０．５、１、２、３、５、８、１２、１８、２４、および３６時間で集めた。ＩＶ投与された動物の血液試料を注入開始後約０．３３、０．７５（注入終了）、１．５、３、６、９、１２、１８、および２４時間後に集めた。
血液試料を冷蔵（２℃～８℃）条件下３，２００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、結果生じた血漿を２つのアリコート（１５０μｌと残り）に分けた後凍結し、生物解析のために輸送した。Ｃｉｔｏｘｌａｂ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｌａｖａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａにより、血漿試料をサルカルディンの濃度について解析した。
サルカルディン硫酸塩、サルカルディンモノエジシル酸塩、またはサルカルディンナフトエ酸塩で処置した動物の個々のサルカルディン血漿中濃度時間プロファイルを、モデル非依存的方法を用いて解析した（Ｇｉｂａｌｄｉ Ｍ，Ｐｅｒｒｉｅｒ Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．２ｎｄ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８２：４０９－１７）。１日目に各動物から薬物動態パラメータを取得／算出した。
結果－血漿中濃度
サルカルディンの単回経口投与後のＣｍａｘ値は、硫酸塩製剤群では２８２０ｎｇ／ｍＬ（図３８Ａ）、モノエジシル酸塩製剤群では４５７０ｎｇ／ｍＬ（図３８Ｂ）であった。各群すべての動物のデータを使用し、平均薬物動態パラメータを算出した。経口モノエジシル酸基の値は動物２００１を含んでおり（図３８Ｂ）、これは異常値であると考えられ、投薬の誤りを反映する場合がある。動物２００１のデータがなければ、モノエジシル酸塩製剤群のＣｍａｘ値はおそらく４５７０ｎｇ／ｍｌより高い。サルカルディンの中央ピーク血漿中濃度を、サルカルディン硫酸塩製剤群では投与後２時間（Ｔｍａｘ ２ｈｒ）で、モノエジシル酸塩製剤群では投与後０．５時間（Ｔｍａｘ ０．５ｈｒ）で認めた。
モノエジシル酸塩と硫酸塩を比較した場合、モノエジシル酸塩の経口投与で認められるこのようなより速いＴｍａｘとより高いＣｍａｘのプロファイル（おそらくエジシル酸塩形態の溶解度増加に起因する）は、即時放出製剤という利点をもたらす場合があり、これにより急性心房細動をさらに迅速に処置することができる。
Ｍａｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １４０：Ａ１１４９５（２０１９）で報告されるとともに米国特許出願第１６／７１２，６７７号に記載されるように（この２つの全体は参照により本明細書で引用される）、サルカルディンの血漿中濃度と、そのイオンチャネル遮断機構に関連する特定のＥＣＧパラメータ変化（例えば、ＩＮａ－Ｐｅａｋの遮断に一致するＱＲＳの増加、およびＩＮａ－ＰｅａｋとＩＣａ，Ｌ両方の阻害に一致するＰＲ間隔の増加）の数との線形濃度効果関係を実証するほか、動物モデルのデータを裏付ける、ヒト臨床試験データに基づき、モノエジシル酸塩は経口投与後Ｔ＝０．５ｈｒで硫酸塩よりも著しく高い薬力学的効果（ＥＣＧ変化）を誘発すると予測される。これはさらに、硫酸塩形態に比べてモノエジシル酸塩形態でより速い効力へと移行すると予測される。
上記の詳細な説明は、当業者が本発明を実施するのを補助するために提供するものである。しかし、本明細書に記載かつ主張される本発明は、本明細書に開示される特定の実施形態によりその範囲を制限されるものではない。これらの実施形態は本発明の様々な態様を例示するものとして意図されるからである。あらゆる同等の実施形態が、本発明の範囲内にあることが意図される。実際に、本発明の様々な改変が、本明細書で示し説明するものに加えて、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱しない前述の記載から当業者に明白となる。このような改変はさらに、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
本出願で引用する刊行物、特許、特許出願、およびその他引用文献はすべて、あたかも個々の刊行物、特許、特許出願、またはその他引用文献が具体的かつ個別に、あらゆる目的のために全体を参照することで引用されると示される場合と同じ程度に、あらゆる目的のために全体を参照することで本明細書で引用される。本明細書中での引用文献の引用は、これらが本発明の先行技術であることを認めるものとして解釈されるものではない。

Claims (64)

  1. サルカルディンの酸塩を含む固体形態であって、酸はエタン－１，２－ジスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ナフタレン－２－スルホン酸、塩酸、または臭化水素酸である、固体形態。
  2. 前記固体形態が結晶性である、請求項１に記載の固体形態。
  3. サルカルディンのエタン－１，２－ジスルホン酸塩を含む、請求項１に記載の固体形態。
  4. 約１８．８、２０．２、および２１．２°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。
  5. 前記ＸＲＰＤパターンは約９．２、１０．４、および１３．８°２Θのピークをさらに含む、請求項４に記載の固体形態。
  6. 前記ＸＲＰＤパターンは約９．６、１４．２、および１４．９°２Θのピークをさらに含む、請求項５に記載の固体形態。
  7. 図２６に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４に記載の固体形態。
  8. 約１４．２°２ΘのＸＲＰＤピーク、および約３５００ｃｍ－１超のピークを含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。
  9. 約５．２°２Θのピークが存在しない場合の約１４．２°２ΘのＸＲＰＤピーク、および約３５００ｃｍ－１超のピークを含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とし、かつ、場合により約１２０６ｃｍ－１と約８１４ｃｍ－１の１つ以上のＦＴ－ＩＲピークをさらに含む、請求項８に記載の固体形態。
  10. ２つのピークが約９．０°２Θと約９．８°２Θとの間にあるＸＲＰＤパターンであって、場合により２つのピーク間の差が約０．４°２ΘであるＸＲＰＤパターン、および約３５００ｃｍ－１超のピークを含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とし、かつ、場合により約１２０６ｃｍ－１と約８１４ｃｍ－１の１つ以上のＦＴ－ＩＲピークをさらに含む、請求項３に記載の固体形態。
  11. 約９．２°２Θ、約９．６°２Θ、約１０．４°２Θ、約１３．８°２Θ、約１４．２°２Θ、および約１４．９°２Θの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに約３５００ｃｍ－１超のピークを含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とし、かつ、場合により約１２０６ｃｍ－１と約８１４ｃｍ－１の１つ以上のＦＴ－ＩＲピークをさらに含む、請求項３に記載の固体形態。
  12. 約３５００ｃｍ－１超のピークが約３５５６ｃｍ－１である、請求項８から１１のいずれか１つに記載の固体形態。
  13. サルカルディンのモノエタン－１，２－ジスルホン酸塩である、請求項４から１２のいずれか１つに記載の固体形態。
  14. サルカルディンのモノエタン－１，２－ジスルホン酸塩の一水和物である、請求項１３に記載の固体形態。
  15. 約１５．７、１６．９、および２３．６°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。
  16. 前記ＸＲＰＤパターンは約５．２、９．１、および１１．３°２Θのピークをさらに含む、請求項１５に記載の固体形態。
  17. 前記ＸＲＰＤパターンは約１７．６および１９．２°２Θのピークをさらに含む、請求項１６に記載の固体形態。
  18. 図２８に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１５に記載の固体形態。
  19. ピークが約５．２°２ΘであるＸＲＰＤパターン、および約３５００ｃｍ－１より上でピークを含まないＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とし、かつ、場合により約３３７４ｃｍ－１と約８２６ｃｍ－１の１つ以上のピークをさらに含む、請求項３に記載の固体形態。
  20. 約５．２°２Θ、約９．１°２Θ、約１０．２°２Θ、約１０．８°２Θ、約１１．３°２Θ、約１３．６°２Θ、および約１５．７°２Θの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに約３５００ｃｍ－１より上でピークを含まないＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とし、かつ、場合により約３３７４ｃｍ－１と約８２６ｃｍ－１の１つ以上のピークをさらに含む、請求項３に記載の固体形態。
  21. サルカルディンのモノエタン－１，２－ジスルホン酸塩である、請求項１５から２０のいずれか１つに記載の固体形態。
  22. サルカルディンのモノエタン－１，２－ジスルホン酸塩の二水和物である、請求項２１に記載の固体形態。
  23. 約１４．１、１７．８、および２３．７°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。
  24. 前記ＸＲＰＤパターンは約５．６および１４．９°２Θのピークをさらに含む、請求項２３に記載の固体形態。
  25. 前記ＸＲＰＤパターンは約１１．０および１３．０°２Θのピークをさらに含む、請求項２４に記載の固体形態。
  26. 図１９に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２３に記載の固体形態。
  27. サルカルディンのヘミ－エタン－１，２－ジスルホン酸塩である、請求項２３から２６のいずれか１つに記載の固体形態。
  28. サルカルディンのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む、請求項１に記載の固体形態。
  29. 約１４．９、１５．９、および２３．６°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２８に記載の固体形態。
  30. 前記ＸＲＰＤパターンは約４．９および１０．４°２Θのピークをさらに含む、請求項２９に記載の固体形態。
  31. 前記ＸＲＰＤパターンは約１１．３、１２．３、および１９．０°２Θのピークをさらに含む、請求項３０に記載の固体形態。
  32. 図１に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２９に記載の固体形態。
  33. サルカルディンの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩を含む、請求項１に記載の固体形態。
  34. 約１６．８、１８．６、および１８．９°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３３に記載の固体形態。
  35. 前記ＸＲＰＤパターンは約６．７および６．９°２Θのピークをさらに含む、請求項３４に記載の固体形態。
  36. 前記ＸＲＰＤパターンは約１３．８、２０．３、および２０．８°２Θのピークをさらに含む、請求項３５に記載の固体形態。
  37. 図６に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３４に記載の固体形態。
  38. 約５．８、１８．６、および１９．９°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３３に記載の固体形態。
  39. 前記ＸＲＰＤパターンは約１０．６、１７．８、および２１．４°２Θのピークをさらに含む、請求項３８に記載の固体形態。
  40. 前記ＸＲＰＤパターンは約２０．６および２５．３°２Θのピークをさらに含む、請求項３９に記載の固体形態。
  41. 図９に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３８に記載の固体形態。
  42. およそａ＝１０．２Å、ｂ＝２９．９Å、ｃ＝１０．８Å、α＝９０°、β＝１０３．４°、γ＝９０°の単位セル寸法を有する、請求項３８から４１のいずれか１つに記載の固体形態。
  43. サルカルディンのナフタレン－２－スルホン酸塩を含む、請求項１に記載の固体形態。
  44. 約１７．２、１７．８、および２１．３°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４３に記載の固体形態。
  45. 前記ＸＲＰＤパターンは約１３．３、１３．５、１６．６、および１６．９°２Θのピークをさらに含む、請求項４４に記載の固体形態。
  46. 前記ＸＲＰＤパターンは約９．４および１０．６°２Θのピークをさらに含む、請求項４５に記載の固体形態。
  47. 図１３に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４４に記載の固体形態。
  48. サルカルディン塩酸塩を含む、請求項１に記載の固体形態。
  49. 約１２．３、１３．０、および１７．８°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４８に記載の固体形態。
  50. 前記ＸＲＰＤパターンは約１３．９、１７．４、および２３．９°２Θのピークをさらに含む、請求項４９に記載の固体形態。
  51. 前記ＸＲＰＤパターンは約２０．３および２１．９°２Θのピークをさらに含む、請求項５０に記載の固体形態。
  52. 図１７に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４９に記載の固体形態。
  53. 約１３．５、１９．６、および２０．６°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４８に記載の固体形態。
  54. 前記ＸＲＰＤパターンは約１０．１、１１．８、および１６．４°２Θのピークをさらに含む、請求項５３に記載の固体形態。
  55. 前記ＸＲＰＤパターンは約１７．８、１９．４、および２５．５°２Θのピークをさらに含む、請求項５４に記載の固体形態。
  56. 図１７Ａに提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５３に記載の固体形態。
  57. サルカルディン臭化水素酸塩を含む、請求項１に記載の固体形態。
  58. 約１７．９、１９．７、および２４．０°２Θのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５７に記載の固体形態。
  59. 前記ＸＲＰＤパターンは約１４．１および１４．９°２Θのピークをさらに含む、請求項５８に記載の固体形態。
  60. 前記ＸＲＰＤパターンは約５．７、１３．０、および１６．２°２Θのピークをさらに含む、請求項５９に記載の固体形態。
  61. 図２３に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５８に記載の固体形態。
  62. 請求項１から６１のいずれか１つに記載の固体形態と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  63. 不整脈を処置する方法であって、請求項１から６１のいずれか１つに記載の固体形態または請求項６２に記載の医薬組成物を治療上有効な量で対象に投与する工程を含む、方法。
  64. 前記不整脈は、心房細動、上室性頻脈性不整脈、心室性期外収縮、心室頻拍、または心室細動である、請求項６３に記載の方法。
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